Allegato 1
Ufficio Attivita' Ispettive GCP
Requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, di cui
all'art. 11 del Decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre
2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di fase I
Il presente documento e relative appendici sono stati redatti
tenendo conto delle linee guida internazionali in materia, con
particolare riferimento a quelle dell'EMA (17, 18, 19, 20, 21),
dell'WHO (22), dell'ABPI (23), tenendo conto dei risultati delle
verifiche dell'Ufficio Attivita' Ispettive GCP dell'AIFA
ELENCO DEI CONTENUTI
Aspetti generali
Appendice 1: Requisiti delle Unita' cliniche per le sperimentazioni
di fase I
Appendice 2: Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di fase
I
Appendice 3: Lista delle procedure operative standard
Normativa e linee guida
ASPETTI GENERALI
1. Scopo
Lo scopo del presente documento e' definire i requisiti minimi
per le Unita' (sia strutture private, sia strutture pubbliche o ad
esse equiparate) che conducono sperimentazioni con farmaci di nuova
istituzione (compresi quindi i cosiddetti studi recentemente definiti
di fase 0) o comunque studi di fase I come definiti dagli articoli 2
e 3 del D.P.R. 439/2001 (4), d'ora in poi definiti in maniera
omnicomprensiva come studi di fase I, siano esse a fini industriali
che a fini non industriali.
I requisiti si applicano alle attivita' e responsabilita' delle
Unita' di fase I, mentre i promotori delle sperimentazioni hanno
responsabilita' diverse relative al disegno dello studio, alla
raccolta e analisi dei dati preclinici e a quanto previsto dalle
Norme di Buona Pratica Clinica (2) e dalla normativa vigente in
materia (15); in particolare, il promotore deve garantire ed
assicurare la qualita' delle sperimentazioni cliniche.
2. Modalita' di accreditamento/autocertificazione e di verifica GCP
Come dettagliato nella "Determinazione" di cui il presente
documento costituisce allegato, le Unita' devono autocertificare il
possesso dei requisiti riportati di seguito e dettagliati nelle
appendici.
L'autocertificazione dovra' essere redatta secondo una
modulistica che verra' stabilita con successiva "Determinazione" del
Direttore Generale dell'AIFA, da trasmettere all'Osservatorio
nazionale della sperimentazione clinica (OsSC)
La lista delle Unita' di fase I accreditate sulla base
dell'autocertificazione, e della relativa valutazione congiunta da
parte dell'Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica e dell'Ufficio
Attivita' Ispettive GCP dell'AIFA, sara' pubblicata sull'Osservatorio
Nazionale delle sperimentazioni cliniche.
L'Ufficio Attivita' Ispettive GCP dell'AIFA puo' eseguire
ispezioni sulle Unita' di fase I ai fini della verifica del possesso
dei requisiti autocertificati.
Se la verifica ispettiva dovesse individuare carenze critiche
rispetto ai requisiti di cui al presente documento, mancata
ottemperanza alle normative vigenti, o deviazioni critiche dalle GCP
e/o dal protocollo di studio, tali da incidere sulla sicurezza, sui
diritti dei soggetti o sulla qualita' della sperimentazione (ad
esempio: mancanza dei documenti originali attestanti il corretto
ottenimento dei dati clinici e di laboratorio), l'Unita' sara'
sospesa dalla lista delle Unita' accreditate per le sperimentazioni
di fase I fino a che non saranno risolte tali criticita'.
3. Strutture legittimate a condurre sperimentazioni di fase I
Gli studi clinici di fase I sui pazienti possono essere condotti
esclusivamente presso le Unita' di fase I delle strutture ospedaliere
pubbliche o ad esse equiparate con esplicita menzione normativa,
degli IRCCS nonche' delle istituzioni sanitarie private,
limitatamente a quelle previste dall'art. 2 del decreto 19 marzo 1998
(3) in possesso dei requisiti di cui al presente documento.
Gli studi clinici di fase I sui volontari sani possono essere
condotti esclusivamente presso le Unita' di fase I delle strutture
ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate con esplicita menzione
normativa, degli IRCCS nonche' delle strutture private di cui
all'art. 1 del decreto 19 marzo 1998 in possesso dei requisiti di cui
al presente documento.
In tali strutture le sperimentazioni di fase I possono essere
condotte in singole Unita' dedicate alle sperimentazioni di fase I e
in possesso dei requisiti di cui al presente documento o in
alternativa nei reparti specialistici che per il periodo della
sperimentazione utilizzano strutture, procedure e personale
dell'Ospedale/IRCCS/Istituzione sanitaria privata di cui al
richiamato D.M. 19/03/1998 in possesso dei requisiti di cui al
presente documento.
Nei casi di conduzione di sperimentazioni di fase I a fini non
industriali meglio definite nel D.M. 17 dicembre 2004 (6), e'
necessario che la struttura oltre a requisiti suddetti, si doti anche
di un team per la qualita' delle sperimentazioni non profit (Clinical
Trial Quality Team/CTQT) che abbia i requisiti e svolga i compiti di
cui al documento AIFA CTQT, aprile 2008, "Requisiti minimi per la
partecipazione al progetto AIFA per la qualita' nelle sperimentazioni
a fini non industriali", pubblicato nel sito web AIFA, "Ispezioni GCP
e di Farmacovigilanza/La qualita' nelle sperimentazioni non-profit:
progetto AIFA"
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/la-qualit%C3%A0-nelle-sp
erimentazioni-non-profit-progetto-aifa), e successivi aggiornamenti.
Questo Team per la qualita' puo' essere dedicato alla Unita' di fase
I della struttura o potra' operare per tutte le sperimentazioni non
profit della struttura ospedaliera, comprese quelle di fase I,
condotte nei diversi reparti ospedalieri.
Le sperimentazioni di fase I a fini non industriali, come tutte
le sperimentazioni a fini industriali, sono tenute a seguire in toto
le GCP di cui all'allegato 1 al D.M. 15 luglio 1997 (2) e non solo i
principi.
In ogni caso il direttore medico dell'Unita' e/o del laboratorio,
deve notificare per scritto all'Ufficio Attivita' Ispettive GCP
dell'AIFA ogni deviazione riscontrata durante la conduzione dello
studio presso l'Unita' stessa, che riguardi:
- deviazioni critiche dalle GCP;
- deviazioni dal protocollo di studio e successivi emendamenti;
- il venir meno dei requisiti minimi precedentemente
autocertificati
entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza
includendo le azioni correttive programmate e/o attuate per la
soluzione dei problemi suddetti.
Tali comunicazioni devono essere inoltrate anche al promotore
della sperimentazione ed alla CRO eventualmente coinvolta.
4. Requisiti delle Unita' di fase I
Le Unita' che conducono studi di fase I devono possedere i
seguenti requisiti specificati nelle relative appendici:
a) requisiti generali per la parte clinica, inclusi quelli
relativi a garantire interventi di emergenza avanzati e relativi
requisiti di qualita' (appendice 1);
b) requisiti generali dei laboratori (ove utilizzati) e
relativi requisiti di qualita' (appendice 2);
c) requisiti procedurali specifici per la qualita' dettagliati
in procedure operative standard (appendice 3) secondo la specificita'
della struttura e della sperimentazione.
Appendice 1
REQUISITI DELLE UNITA' CLINICHE PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I
A) Requisiti di carattere generale
Le Unita' debbono essere conformi, nelle parti applicabili,
all'atto allegato al decreto del Presidente della Repubblica 14
Gennaio 1997 (1) e relative applicazioni normative regionali, con
particolare riferimento ai seguenti paragrafi:
a) Requisiti minimi generali;
b) Requisiti strutturali e tecnologici generali;
c) Requisiti minimi per l'assistenza specialistica
ambulatoriale;
d) Requisiti minimi per i servizi di medicina del laboratorio;
e) Requisiti minimi per l'attivita' diagnostica per immagini;
f) Requisiti minimi per l'attivita' di emergenza (Pronto
Soccorso ospedaliero, rianimazione e terapia intensiva);
g) Requisiti minimi per l'area di degenza;
h) Requisiti minimi per la medicina nucleare;
i) Requisiti minimi per l'attivita' in regime di day-hospital;
j) Requisiti minimi per la gestione farmaci e materiale
sanitario (per il Servizio di Farmacia se presente);
k) Requisiti minimi per il servizio di sterilizzazione;
l) Requisiti minimi per il servizio di disinfezione;
m) Centro di salute mentale (qualora la sperimentazione ne
preveda l'utilizzo);
n) Presidi per il trattamento dei tossicodipendenti; centro
ambulatoriale (qualora la sperimentazione ne preveda l'utilizzo);
o) Residenze sanitarie assistenziali (qualora la
sperimentazione ne preveda l'utilizzo).
Inoltre tutte le Unita' che eseguono sperimentazioni di fase I
devono possedere i requisiti sotto riportati, fatta salva la
necessita' che la struttura ove si svolge la sperimentazione di fase
I deve ottemperare a tutti i requisiti ed ottenere tutte le
autorizzazioni previste dalle norme vigenti per le strutture
sanitarie, siano esse nazionali, regionali o locali.
Taluni requisiti sono applicabili solo nei casi di arruolamento
di volontari sani e saranno indicati con le lettere (Vs).
1) Organizzazione della struttura
(N.B.: la struttura non deve essere necessariamente dedicata in
maniera esclusiva alle sperimentazioni)
a) L'edificio deve essere strutturato in maniera adeguata per il
tipo di studi che vengono eseguiti e nel rispetto delle norme di
igiene ospedaliera e di sicurezza vigenti.
b) L'entrata e l'uscita dall'Unita' deve essere controllata,
mediante registri o altri sistemi di verifica (visivi, informatici,
ecc.) che assicurino l'isolamento e la mancanza di contatti con
l'esterno da parte dei soggetti (Vs).
c) L'Unita' deve avere un'area per la registrazione, lo screening
e l'esame medico dei soggetti (Vs).
d) L'Unita' deve avere un'area per il ricovero dei soggetti che
possieda le seguenti caratteristiche:
• essere abbastanza spaziosa in modo da permettere il passaggio
delle attrezzature mediche;
• letti inclinabili e adattabili per il peso;
• testate dei letti fornite di presa elettrica e campanello per
chiamare gli infermieri; inoltre ogni testata deve essere munita di
Unita' terminali per la somministrazione di gas medicinali (O2, vuoto
e Aria Medicale).
e) L'Unita' deve avere un area ricreativa qualora i soggetti
rimangano la notte o comunque per periodi prolungati presso l'Unita'
stessa (Vs).
f) L'Unita' deve avere un'area per la preparazione dei pasti o
per la ricezione di essi dall'esterno (Vs). Nei casi in cui
l'assunzione di cibo possa influenzare i risultati della
sperimentazione, deve essere presente documentazione adeguata sulla
preparazione dei pasti per dimostrare la conformita' di essi con
quanto previsto dal protocollo di studio.
g) I servizi igienici devono essere in un numero sufficiente
rispetto ai soggetti ricoverati e devono essere forniti di serrature
che permettano l'apertura degli stessi anche dall'esterno in caso di
emergenza.
h) L'Unita' deve assicurare che siano messe in atto misure per
evitare che i soggetti durante la loro permanenza abbiano accesso
agli uffici, cucina, laboratori ed altre strutture non connesse alle
attivita' cliniche previste per la sperimentazione.
i) L'Unita' deve essere organizzata in modo che sia possibile
monitorare tutti i soggetti presenti, in particolare durante la
permanenza dei soggetti presso l'Unita' nelle ore notturne.
j) L'Unita' deve avere un locale dedicato ed adeguatamente
attrezzato per la ricezione, conservazione e gestione del farmaco
sperimentale (IMP) e, se del caso, del prodotto di confronto. Tale
locale deve essere accessibile solo al personale autorizzato. Qualora
l'Unita' di fase I sia un centro privato, non fornito di un Servizio
di Farmacia, tale struttura deve avere requisiti equivalenti a quelli
di una farmacia ospedaliera ai sensi del D.M. 21 dicembre 2007, art.
7 (9).
k) Qualora l'Unita' di fase I sia un centro privato, e la
struttura equivalente alla farmacia di cui al punto j) esegua
operazioni di produzione, che includono anche la sola etichettatura,
tali attivita' devono essere effettuate secondo la Buona Pratica di
Preparazione in Farmacia e autorizzate, secondo i casi, ai sensi
dell'art. 15 del dlgs 200/2007 (8), e dalle strutture competenti per
altre eventuali norme in materia;
l) L'Unita' deve avere una zona dedicata al trattamento e
conservazione dei campioni biologici.
m) L'Unita' deve avere un archivio, con misure antincendio,
antiallagamento e protezione contro insetti, parassiti e roditori,
nel quale conservare i documenti delle singole sperimentazioni, di
cui al capitolo 8 delle GCP (allegato 1 al DM 15 luglio 15 luglio
1997) (2), la documentazione della formazione del personale, le
procedure operative standard (SOP, Standard Operating Procedures) e
quant'altro previsto dalla normativa vigente in materia. Deve essere
nominato un responsabile dell'archivio.
n) L'Unita' deve possedere un gruppo elettrogeno in caso di
blackout; deve essere presente un sistema di allarme collegato alla
portineria della struttura (o ad altro servizio equivalente) che
assicuri la presenza/reperibilita' sulle 24h.
o) I contratti e gli accordi con i promotori delle
sperimentazioni devono dettagliare le responsabilita' e le procedure
per la comunicazione immediata allo sperimentatore di eventuali nuovi
dati di sicurezza/tossicologici dell'IMP utilizzato nella
sperimentazione di fase I.
2) Attrezzature mediche
L'Unita' deve essere dotata di:
a) apparecchiature per la rianimazione;
b) strumenti per la visita medica;
c) elettrocardiografo e defibrillatore con funzioni di
monitoraggio elettrocardiografico;
d) strumenti per il trattamento dei campioni;
e) sistema di monitoraggio centralizzato in continuo
(temperatura, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, ECG,
ossimetria, altri parametri di rilievo);
f) frigoriferi e congelatori allarmati, con registrazione in
continuo della temperatura, e collegati alla portineria della
struttura (o ad altro servizio equivalente) che assicuri la
presenza/reperibilita' sulle 24h.
In funzione delle specifiche esigenze di ogni studio, potrebbe
essere necessario che l'Unita' sia dotata o abbia accesso a
specifiche strumentazioni di carattere diagnostico e terapeutico
quali ad esempio:
a) servizi di radiologia, TAC, RMN;
b) PET e medicina nucleare;
c) ecografo;
d) altro.
3) Emergenze
a) L'Unita', qualora situata al di fuori di un ospedale, o in un
ospedale privo di strutture di emergenza e rianimazione, deve avere
un accordo privilegiato scritto per l'accessibilita' e fruibilita'
dei servizi di dette strutture con l'Ospedale piu' vicino che ne sia
fornito (Ospedale di riferimento) per la gestione delle emergenze che
possono verificarsi durante le sperimentazioni cliniche. Il personale
dei servizi di emergenza (Pronto Soccorso, Rianimazione e Terapie
intensive) dell'Ospedale di riferimento deve essere a conoscenza
della presenza di tale Unita' per le sperimentazioni di fase I, del
tipo di sperimentazioni che sono ivi condotte e del fatto che
soggetti arruolati presso tale Unita' potrebbero avere urgente
necessita' di adeguati trattamenti in caso di emergenza.
b) L'accordo privilegiato scritto con l'Ospedale di riferimento
deve prevedere l'applicazione di specifiche procedure finalizzate
alla verifica che le informazioni ricevute siano state trasmesse a
tutto il personale che opera nei servizi di emergenza.
c) L'Ospedale di riferimento deve essere raggiungibile in un
tempo non superiore ai 15 minuti; devono essere eseguite, a cadenze
prefissate, esercitazioni aventi lo scopo di verificare il rispetto
del tempo previsto sulla base delle diverse contingenze (ore di
traffico intenso, mal tempo, altro); le simulazioni devono essere
documentate.
d) L'Unita' di fase I deve essere realizzata in modo da garantire
l'accesso facilitato ad una ambulanza: porte, corridoi ed ascensori
devono permettere il trasporto di una barella senza difficolta'.
e) L'Unita' deve avere un sistema validato di gestione immediata
delle emergenze (rianimazione e stabilizzazione) e di trasferimento
successivo all'Ospedale di riferimento, quando necessario.
Periodicamente lo staff dell'Unita' deve partecipare a simulazioni
dei diversi tipi di emergenze che possono verificarsi presso l'Unita'
stessa. Tali simulazioni devono essere documentate.
f) Il personale dell'Unita' deve essere opportunamente formato,
secondo specifiche procedure, sulle pratiche iniziali di rianimazione
come la gestione delle vie aeree e la ventilazione, l'intubazione e
la somministrazione di liquidi, di adrenalina, la rianimazione
cardio-polmonare (RCP) e l'uso del defibrillatore (Corso Basic Life
Support - BLS/D). Come minimo il personale medico deve ricevere
formazione sul supporto immediato delle funzioni vitali, Immediate
Life Support, (ILS). La formazione e l'aggiornamento nel settore
delle emergenze devono essere eseguiti annualmente; deve essere
prevista la valutazione di tale formazione e competenza che deve
essere documentata. La documentazione di tale formazione deve essere
conservata presso l'Unita' stessa.
g) Deve essere utilizzabile un carrello per le emergenze in ogni
area principale, che puo' essere spostato rapidamente dove e'
necessario.
Il carrello deve contenere almeno il seguente materiale:
• per l'assistenza ventilatoria: bombola di ossigeno,
laringoscopio, tubi tracheali, aspiratore, pallone di Ambu, strumenti
per l'intubazione e la tracheotomia di emergenza, mascherine di varie
misure;
• per l'assistenza circolatoria: strumenti per
l'incannulamento, aghi cannula, deflussori, siringhe, liquidi per
infusione IV;
• farmaci per le emergenze;
• defibrillatore con funzione di monitoraggio
elettrocardiografico che deve funzionare sia a batteria sia a rete
normale;
• misuratore pressione del sangue
Il contenuto del carrello deve essere controllato, secondo
specifiche SOP, ogni settimana e i controlli documentati. Le date di
scadenza dei medicinali sul carrello devono essere controllate
regolarmente e cio' va documentato. Se il carrello o i farmaci sono
sigillati, tale chiusura deve essere controllata settimanalmente.
h) Devono essere presenti pulsanti di allarme nelle aree dove i
soggetti soggiornano durante la permanenza nell'Unita' (docce, bagni,
reparti, area ricreativa per Vs). Il personale dell'Unita' deve
essere in grado di aprire le porte dei servizi igienici dall'esterno
in caso di emergenza.
i) Ai soggetti devono essere forniti uno o piu' numeri di
contatto attivi 24 ore per le emergenze quando essi sono fuori
dall'Unita'. Nello stesso tempo l'Unita' deve conservare i numeri di
telefono dei soggetti per poterli contattare in caso di necessita'.
j) L'Unita' deve avere un piano per i casi imprevisti, che deve
includere la disponibilita' di specifici antidoti o trattamenti di
emergenza basati sulla farmacologia dell'IMP. Tale piano deve essere
regolato da una specifica procedura che ne abbracci tutti gli
aspetti; e' altresi' necessario individuare una persona di
riferimento e garantire la conoscenza del piano da parte degli
operatori.
4) Personale in servizio presso l'Unita'
a) I nominativi del personale e le relative funzioni devono
essere descritti in un organigramma.
b) L'Unita' deve avere personale qualificato e adeguato alle
attivita' da svolgere e formato appropriatamente sulle Norme di Buona
Pratica Clinica (GCP, Good Clinical Practice) e sulla gestione delle
emergenze mediche.
In particolare:
• un direttore medico, abilitato alla professione, responsabile
della supervisione clinica degli studi, laureato in medicina e
chirurgia da almeno 8 anni, con specializzazione in area medica e con
documentata esperienza internistica, con esperienza nel settore e con
buona conoscenza della metodologia generale della sperimentazione
clinica;
• un medico farmacologo o con documentata esperienza nel
settore;
• uno o piu' medici (laureati da almeno 5 anni) di cui almeno
uno con conoscenza delle procedure di rianimazione e almeno uno, nei
casi di sperimentazioni su volontari sani, con specializzazione in
discipline farmacologiche o documentata esperienza nel settore;
• almeno una persona con laurea in farmacia o CTF incaricata di
provvedere alla gestione dei farmaci (conservazione, dispensazione,
contabilita' del farmaco sperimentale, altre mansioni connesse con la
gestione dei medicinali sperimentali e dei farmaci per l'emergenza);
• almeno un infermiere, con titolo riconosciuto dalle norme
vigenti, con conoscenza e documentata formazione nelle procedure di
rianimazione e nelle GCP (Infermiere di Ricerca);
• almeno una persona con laurea idonea incaricata del
trattamento e della conservazione dei materiali biologici raccolti
durante lo studio e della loro trasmissione al laboratorio incaricato
delle analisi;
• lo sperimentatore principale deve avere esperienza clinica
rilevante e specializzazione attinente alla patologia trattata; detti
requisiti devono essere documentati;
• un responsabile QA, in possesso di requisiti di cui al D.M.
15 novembre 2011 (11);
• un monitor facente parte dell'organigramma dell'Unita' stessa
o fornito da ciascun promotore per ogni specifica sperimentazione;
tali monitor debbono essere in possesso di requisiti di cui al D.M.
15 novembre 2011;
• un auditor in possesso dei requisiti di cui al D.M. 15
novembre 2011 per una verifica (audit) almeno annuale sul sistema di
qualita' della struttura e almeno su una sperimentazione condotta
nell'anno;
• una figura di raccordo tra l'Unita' sperimentale di fase I e
il Promotore, la CRO (Contract Research Organization) interessata e
le competenti Autorita' regolatorie; tale funzione di coordinamento
deve interessare anche la gestione dei dati sperimentali fino alla
trasmissione al Promotore.
c) Le sperimentazioni di fase I in pediatria possono essere
condotte solo in reparti ospedalieri pediatrici e comunque solo se
nell'ambito del team sperimentale vi siano medici specializzati in
pediatria e specializzati in discipline attinenti al protocollo dello
studio.
d) Deve essere dimostrato che un numero sufficiente di personale
qualificato, in relazione ai soggetti arruolati, sia presente
nell'Unita' durante i giorni delle somministrazioni e le notti in cui
i soggetti pernottano presso l'Unita' stessa.
e) Qualora l'Unita' svolga attivita' di analisi statistica e/o
gestione dei dati si dovra' dotare del personale e dei requisiti
previsti dall'art. 6 del D.M. 15 novembre 2011.
f) Deve essere presente documentazione (job description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e pratica),
che dimostri che il personale in servizio presso l'Unita' possegga i
requisiti previsti dal presente documento, compresa la formazione e
l'aggiornamento in GCP.
L'Unita' puo' avvalersi, in funzione delle specifiche esigenze di
ogni studio, di singoli professionisti, come oncologi, infettivologi,
cardiologi, etc. con i quali stipula specifichi contratti.
5) Studi su volontari sani
a) Ai soggetti deve essere consegnato un tesserino con i dettagli
dello studio a cui stanno partecipando.
b) L'Unita' deve mettere in atto un sistema sicuro di
identificazione dei soggetti, utilizzando per esempio una
identificazione fotografica, in modo di essere sicuri dell'identita'
dei soggetti in ogni fase dello studio. In ogni caso deve essere
conservata copia del documento di identita' di ogni soggetto
arruolato.
c) L'Unita' deve registrare in un database i soggetti reclutati
negli studi.
d) Un volontario sano, nel caso in cui abbia gia' partecipato ad
uno studio clinico, puo' essere arruolato in una successiva
sperimentazione solo se sono passati 6 mesi dall'ultima visita del
precedente studio clinico. Il volontario dovra' accettare, nel
consenso informato, che il proprio nominativo faccia parte di una
banca dati comune tra i Centri certificati. I Centri dovranno
osservare le norme e requisiti di cui alle leggi sulla privacy (10).
e) I medici di famiglia dei volontari sani devono essere
avvertiti della partecipazione del proprio assistito alla
sperimentazione clinica, e debbono essere fornite loro le
informazioni sulle modalita' da seguire per garantire ogni utile
collaborazione con il responsabile dello studio. Qualora il
volontario sano non rilasci il proprio consenso a tale comunicazione
sara' escluso dallo studio.
f) Studi su donne in eta' feconda e su persone di eta' inferiore
ai 18 anni possono essere eseguiti solo per motivate esigenze. Per i
minori e' comunque necessario attenersi a quanto previsto dalle
specifiche norme e linee guida dell'Unione europea in vigore (16, 18)
e successivi aggiornamenti o integrazioni.
B) Requisiti specifici per garantire interventi di emergenza avanzati
E' possibile che siano programmate sperimentazioni di fase I con
farmaci ad alto rischio. Tali sperimentazioni in conformita' del
combinato disposto dell'art. 2, commi 1 e 2, del DPR 439/2001 (4) e
dell'art. 3, commi 1 e 2, del dlgs 200/2007 (8), possono essere
condotte esclusivamente nel paziente e solo nei casi in cui i
benefici previsti per la sua patologia ne giustifichino i rischi. In
tale tipologia di sperimentazioni con farmaci sperimentali ad alto
rischio, sono necessari i seguenti requisiti specifici:
a) L'Unita' sperimentale di fase I deve essere collocata
all'interno di un ospedale con reparto di rianimazione.
b) L'Unita' sperimentale deve poter contattare, se del caso, 24
ore al giorno il personale dell'ospedale che si occupa di gestire le
emergenze e che deve arrivare nell'Unita' sperimentale di fase I
entro pochi minuti dall'emergenza.
c) L'Unita' sperimentale di fase I deve dimostrare che
personale con esperienza e formato adeguatamente nel settore delle
emergenze, tramite superamento, almeno ogni 2 anni, di corso di Basic
Life Support (BLS/D), sia presente nei giorni di somministrazione
dell'IMP. I medici in servizio presso il Centro devono essere formati
oltre che sul Basic Life Support (BLS/D) anche sugli standard del
supporto avanzato delle funzioni vitali, Advanced Life Support (ALS)
e devono avere esperienza nella gestione delle emergenze mediche.
La formazione nelle emergenze mediche e il continuo aggiornamento
in questo settore da parte dei medici in servizio presso l'Unita' di
fase I, deve essere stabilita da apposita procedura operativa
standard. Tale procedura deve prevedere, tra l'altro, la valutazione
di tale formazione e competenza che deve essere documentata. La
documentazione di tale formazione deve essere conservata presso
l'Unita'.
C) Requisiti di qualita'
L'Unita' deve avere un appropriato sistema di assicurazione di
qualita' (QA) e designare un responsabile della gestione di tale
sistema; quanto sopra deve rispondere ai requisiti previsti dal D.M.
15 novembre 2011 (art. 3, comma 1, lettera b).
L'Unita' deve avere SOP scritte, per ogni aspetto legato allo
studio, di cui almeno quelle indicate in appendice 3, da integrare
con SOP specifiche secondo la specificita' della struttura e della
sperimentazione.
Verifiche indipendenti della struttura clinica (audit) devono
essere condotte per assicurare la conformita' della stessa alla
normativa vigente in materia e alle procedure operative standard.
Rapporti degli audit devono essere preparati e conservati.
Appendice 2
REQUISITI DEI LABORATORI PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I
A) Requisiti di carattere generale
Il laboratorio che effettua le analisi connesse con le
sperimentazioni di fasi I per svolgere la propria attivita' deve
essere conforme ai requisiti nazionali, regionali e locali in materia
(D.P.R. 14 gennaio 1997, etc.) e ottenere le relative autorizzazioni
dalle autorita' locali, secondo le normative vigenti in materia.
In ogni caso il laboratorio deve partecipare a programmi
accreditati di controllo di qualita', interni ed esterni ed avere
l'accreditamento regionale, ove previsto, o una certificazione di
qualita' specifica per i laboratori.
I laboratori sia pubblici che privati devono essere conformi alle
Good Laboratory Practice (GLP)(7) per le parti applicabili. Questo
significa che non devono essere necessariamente certificati GLP, ma
devono soddisfare i requisiti previsti dalle GLP limitatamente alle
attivita' effettuate dal laboratorio stesso. Il possesso di una
certificazione GLP non garantisce di per se' l'esecuzione in GCP di
sperimentazioni non legate a tale certificazione.
1) Organizzazione del laboratorio
a) Il laboratorio deve disporre di locali adeguati alle attivita'
da svolgere e deve essere progettato in modo da permettere adeguati
flussi di lavoro ed evitare possibili interferenze con gli strumenti;
b) il laboratorio deve disporre di aree separate per le diverse
attivita' svolte al fine di assicurare sempre l'integrita' dei
campioni dello studio;
c) il laboratorio deve essere dotato di aree di conservazione dei
campioni e dei materiali, separate per prevenire contaminazioni o
frammischiamento;
d) le condizioni ambientali riguardo temperatura, flusso e
pressione dell'aria (ove necessario), contaminazioni microbiche
devono essere controllate;
e) il laboratorio deve avere un archivio, con misure antincendio,
nel quale conservare i documenti delle analisi delle singole
sperimentazioni, la documentazione della formazione del personale, le
procedure operative standard e quant'altro previsto dalla normativa
vigente in materia. Deve essere nominato un responsabile
dell'archivio.
2) Personale
a) I nominativi del personale e le relative funzioni devono
essere descritti in un organigramma;
b) l'Unita' deve avere personale qualificato e adeguato alle
attivita' da svolgere ed in possesso dei requisiti previsti dalle
norme vigenti per il personale che opera nei laboratori secondo le
diverse specificita' dei laboratori stessi ed in relazione ai compiti
e responsabilita' attribuiti a ciascuno. Il personale deve essere
altresi' formato e aggiornato appropriatamente oltre che sulle
tecniche di laboratorio, come previsto dalle norme vigenti per i
laboratori, anche sulle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) e sulla
normativa vigente in materia di sperimentazioni cliniche;
c) il personale che utilizza specifici strumenti deve essere
adeguatamente addestrato sul loro uso;
d) il laboratorio deve disporre di un numero sufficiente di
personale qualificato per svolgere le attivita' previste;
e) deve essere presente documentazione (job description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e pratica),
che dimostri le funzioni, la qualifica e la formazione del personale
in servizio presso il laboratorio.
3) Strumentazione ed apparecchiature
a) La strumentazione e le apparecchiature devono essere adeguate
alle attivita' da svolgere e devono essere qualificate, calibrate,
controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria) e
di tali attivita' deve essere conservata la relativa documentazione;
b) deve essere presente una lista che riporti tutti gli strumenti
e le apparecchiature utilizzate nel laboratorio e la programmazione
delle relative attivita' di manutenzione e calibrazione;
c) la strumentazione e le apparecchiature devono essere
identificate univocamente e corredate di adeguati log-book.
4) Materiali e reagenti
a) Le sostanze chimiche, reagenti, solventi e soluzioni devono
essere etichettati per indicarne l'identita', la purezza, la
concentrazione, la data di preparazione, il materiale di partenza, la
data di validita' e le condizioni di conservazione;
b) deve essere messo in atto un sistema di controllo delle
scadenze dei materiali utilizzati;
c) le sostanze standard utilizzate devono essere di qualita'
adeguata.
5) Gestione dei campioni
a) Il personale del laboratorio deve assicurarsi che i campioni
ricevuti siano integri e in conformita' ai documenti di consegna;
b) ogni discrepanza dei campioni ricevuti deve essere notificata
allo sperimentatore principale;
c) ogni campione deve essere etichettato in modo univoco;
d) deve essere attuato un sistema di tracciabilita' di ciascun
campione dall'arrivo all'analisi;
e) le condizioni di conservazione dei campioni devono essere
definite in istruzioni di lavoro o nel protocollo analitico, ove
applicabile; il rispetto di tali condizioni deve essere controllato e
documentato.
6) Analisi dei campioni
a) Il protocollo clinico dello studio, ed eventuali emendamenti,
devono essere forniti al laboratorio;
b) devono essere preparate istruzioni di lavoro, concordate con
il promotore della sperimentazione e/o lo sperimentatore principale,
che dettaglino i metodi e le procedure per l'effettuazione delle
analisi, qualora tali istruzioni non siano comprese nel protocollo
clinico;
c) il laboratorio deve assicurare che deviazioni serie dalle
istruzioni di lavoro siano prontamente comunicate al promotore della
sperimentazione o ad un suo rappresentante; l'impatto di tali
deviazioni deve essere valutato e documentato;
d) deve essere conservata documentazione attestante che le
analisi sono state condotte secondo standard di qualita';
e) tutte le analisi devono essere eseguite secondo metodi
convalidati con definiti i criteri di accettabilita', ove
applicabile;
f) deve essere conservata documentazione attestante la convalida
dei metodi;
g) devono essere messi in atto test di routine per verificare
l'affidabilita' del sistema (system suitability);
h) devono essere stabilite le condizioni per le eventuali
ripetizioni delle analisi;
i) devono essere valutati tutti i fattori che possono influenzare
i risultati delle analisi;
j) tutti i dati devono essere registrati direttamente,
accuratamente e in maniera leggibile; e' necessario riportare la data
di effettuazione di ogni operazione e l'identita' della persona che
l'ha eseguita;
k) i risultati delle analisi possono essere forniti con copia
elettronica o cartacea; in tutti i casi e' necessario garantire
l'accuratezza e la completezza dei dati riportati.
7) Sistemi computerizzati
a) Tutti i sistemi computerizzati usati per la registrazione, il
processamento e la conservazione dei dati devono essere sviluppati,
convalidati e mantenuti in modo da assicurare la validita',
integrita' e sicurezza dei dati;
b) ogni modifica del dato deve essere tracciabile (audit trail);
c) l'accesso ai sistemi computerizzati deve essere controllato.
8) Tutela dei soggetti in sperimentazione
a) I risultati delle analisi devono essere revisionati, in tempi
adeguati, da personale qualificato per identificare valori anomali o
fuori specifica;
b) deve essere messo in atto un sistema che assicuri che, qualora
i risultati delle analisi possano avere rilevanza per la sicurezza
dei soggetti in sperimentazione, ne sia data tempestiva comunicazione
al promotore della sperimentazione e allo sperimentatore principale.
B) Requisiti di qualita'
Il laboratorio deve avere un appropriato sistema di assicurazione
di qualita' (QA) e designare un responsabile della gestione di tale
sistema, laureato in discipline sanitarie/scientifiche; quanto sopra
deve rispondere ai requisiti previsti dal D.M. 15 novembre 2011 (art.
3, comma 1, lettera b).
Il laboratorio deve avere SOP, scritte, per ogni aspetto legato
alle attivita' di laboratorio, di cui almeno quelle indicate in
appendice 3 da integrare con SOP dedicate secondo la specificita' del
laboratorio e della sperimentazione.
Verifiche indipendenti del laboratorio (audit) devono essere
condotte per assicurare la conformita' dello stesso alla normativa
vigente in materia e alle procedure operative standard. Rapporti
degli audit devono essere preparati e conservati.
Appendice 3
LISTA DELLE PROCEDURE OPERATIVE STANDARD
(l'Unita' deve dotarsi delle procedure, fra quelle di seguito
elencate, relative alle attivita' che effettivamente compie; le
procedure devono essere comprensive di moduli/modelli finalizzati
alla dimostrazione della avvenuta attivita')
a) Parte generale, sia per la parte clinica sia per i laboratori
► Preparazione, approvazione, revisione, distribuzione e
archiviazione delle SOP
► Organigramma del centro e job description (responsabilita' del
personale del centro)
► Gestione della formazione del personale
► Organizzazione dei turni del personale
► Gestione delle verifiche interne ed esterne (audit)
► Progettazione e programmazione di uno studio, Conduzione e
gestione degli studi (anche a fini non industriali)
► Archiviazione documentazione
► Contratti con i promotori
► Modalita' di verifica, individuazione e comunicazione
all'Ufficio Attivita' Ispettive GCP e di Farmacovigilanza dell'AIFA
di deviazioni critiche alla GCP, deviazioni critiche al protocollo di
studio e successivi emendamenti, e dell'avvenuta carenza dei
requisiti minimi precedentemente autocertificati, nonche' di
comunicazione delle relative azioni correttive
► Comunicazioni delle SUSAR via Eudravigilance Clinical Trial
Module (CTM) nei casi di sperimentazioni cliniche a fini non
industriali
► Conflitti di interesse del personale dell' Unita'
► Indicatori di monitoraggio delle attivita' dell' Unita'
► Gestione delle azioni correttive e preventive
► Gestione della comunicazione
► Gestione prodotti non conformi
b) Parte clinica
► Valutazione della fattibilita' della sperimentazione
► Valutazione e gestione del rischio dell'IMP
► Gestione del rischio delle sperimentazioni
► Procedura per l'incremento delle dosi
► Contatti con altri reparti coinvolti nella sperimentazione
(laboratori, Diagnostica di Immagine ecc.)
► Stesura e revisione del protocollo di studio (anche ai fini non
industriali)
► Emendamenti al protocollo
► Consenso informato e foglio informazioni
► Ottenimento del consenso informato
► Stesura, revisione e compilazione delle CRF (Case Report Form)
► CRF elettroniche
► Cartella clinica e ambulatoriale
► Investigator's Brochure
► Investigator's file
► Documentazione da inviare all'Autorita' Competente (AC) per le
Fasi I
► Documentazione da inviare al CE e all'AC per l'approvazione del
protocollo e/o emendamenti
► Piano di Monitoraggio, esecuzione del monitoraggio (inclusa la
verifica dei dati originali)
► Gestione del farmaco sperimentale in accordo alla GCP: locali
per la conservazione, modalita' di preparazione, modalita' per la
contabilita' del farmaco, modalita' di registrazione (cartacea e/o
informatica), modalita' di consegna alla Farmacia e da questa
all'Unita' di sperimentazione
► Preparazione lista di randomizzazione, procedure di apertura
del cieco
► Raccolta e gestione dati clinici di sicurezza
► Stesura revisione e approvazione del report dello studio
clinico
► Gestione emergenze:
a) trasferimento dei soggetti all'ospedale piu' vicino, nei
casi di emergenza; tale SOP deve includere la previsione di come
tutte le informazioni mediche importanti sul soggetto e sullo studio
siano trasferite all'ospedale;
b) procedure di trattamento dei casi di emergenza in acuto;
c) formazione e mantenimento della formazione nelle procedure
di rianimazione;
d) procedure di emergenza medica comune come arresto cardiaco,
anafilassi, ipotensione, sincope;
e) procedure di evacuazioni dei soggetti a causa di un
incendio, che tengano conto del fatto che uno studio puo' essere in
corso (es. trasferimento di un paziente che e' sottoposto da una
flebo);
f) adeguata presenza dei medici durante il periodo di studio;
g) disponibilita' di assistenza medica al di fuori delle ore
lavorative e contatti con i promotori delle sperimentazioni;
h) conservazione dei codici di randomizzazione e procedure di
apertura del cieco in emergenza;
i) procedura che assicuri che i Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction (SUSAR) e i Serious Adverse Events (SAE) - siano
comunicati senza ritardi, cosi' che gli studi in corso, qualora
necessario, possano essere emendati o interrotti;
j) procedure per l'incremento delle dosi, in condizioni di
massima sicurezza
► Gestione generale e manutenzione ordinaria e straordinaria
delle apparecchiature mediche, frigoriferi e congelatori (log books)
► Gestione dei sistemi computerizzati utilizzati nell'Unita' di
fase I (convalide, audit trail, accesso controllato)
► Data base dei soggetti
► Screening e arruolamento dei soggetti
► Modalita' di identificazione dei soggetti
► Coinvolgimento del medico curante dei soggetti
► Pagamento dei rimborsi spese ai soggetti
► Procedure per l'entrata e uscita dall'Unita' (Vs)
► Gestione del check-in e check-out dei soggetti
► Monitoraggio clinico dei soggetti all'interno dell'Unita'
► Programmazione, preparazione e fornitura dei pasti per i
soggetti
► Raccolta campioni di sangue dai soggetti
► Procedure relative ai risultati di laboratorio (modalita' di
revisione, tempestiva comunicazione nel caso di risultati che
potrebbero influire sulla sicurezza dei soggetti in sperimentazione)
► Centrifugazione, divisione in aliquote, conservazione e
trasferimento al laboratorio dei campioni di sangue dei soggetti.
c) Parte di laboratorio
► Pulizia della vetreria
► Gestione carico e scarico materiale di consumo
► Gestione sostanze chimiche, manipolazione, stoccaggio e
smaltimento
► Preparazione soluzioni standard e soluzioni tampone
► Gestione campioni biologici (ricevimento, accettazione,
controllo dei campioni e della documentazione di accompagnamento,
procedure per la conservazione dei campioni, smaltimento)
► Analisi campioni biologici
► Gestione dei valori fuori specifica
► Spedizione campioni biologici presso altri laboratori analitici
(se applicabile)
► Validazione di un metodo bioanalitico
► Criteri di accettazione batch analitici
► Integrazione dei cromatogrammi
► Elaborazioni dati di farmacocinetica
► Rianalisi dei campioni
► Identificazione delle apparecchiature del laboratorio e
programmazione manutenzione e calibrazione
► Utilizzo, pulizia, calibrazione, manutenzione ordinaria e
straordinaria strumenti e apparecchiature
N.B. eventuali altre attivita' non comprese nell'elenco suddetto
devono essere oggetto di SOP
Normativa e linee guida
1. D.P.R. 14 gennaio 1997, "Approvazione dell'atto di indirizzo e
coordinamento alle regioni e alle province autonome di Trento e di
Bolzano, in materia di requisiti strutturali, tecnologici ed
organizzativi minimi per l'esercizio delle attivita' sanitarie da
parte delle strutture pubbliche e private" (S.O. alla G.U. n. 42 del
20 febbraio 1997).
2. D.M. 15 luglio 1997, "Linee guida dell'Unione europea di Buona
Pratica Clinica per l'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali" (CPMP/ICH 135/95) (S.O alla G.U. n. 191 del 18 agosto
1997).
3. D.M. 19 marzo 1998, "Riconoscimento della idoneita' dei centri
per la sperimentazione clinica dei medicinali" e s.m.i. (G.U. n. 122
del 28 maggio 1998)
4. D.P.R. n. 439 del 21 settembre 2001, "Regolamento di
semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di
nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali" (G.U. n. 294 del
19 dicembre 2001).
5. D.Lvo n. 211 del 24 giugno 2003, "Attuazione della direttiva
2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica critica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso
umano" (G.U. n. 184 del 09 agosto 2003).
6. D.M. 17 dicembre 2004 "Prescrizioni e condizioni di carattere
generale, relative all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del
miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante
dell'assistenza sanitaria" (G.U. n. 43 del 22 febbraio 2005).
7. D. Lvo n. 50 del 2 marzo 2007, "Attuazione delle direttive
2004/9/CE e 2004/10/CE, concernenti l'ispezione e la verifica della
buona pratica di laboratorio (BPL) e il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
all'applicazione dei principi di buona pratica di laboratorio e al
controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche (G.U. n. 86 del 13 aprile 2007).
8. D.Lvo n. 200 del 6 novembre 2007 "Attuazione della direttiva
2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la Buona
Pratica Clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a
uso umano, nonche' requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione
o importazione di tali medicinali" (G.U. n. 261 del 9 novembre 2007).
9. D.M. n. 51 del 21 dicembre 2007, "Modalita' di inoltro della
richiesta di autorizzazione all'autorita' competente, per la
comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di
conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di
parere al comitato etico" (G.U. n. 53 del 03 marzo 2008).
10. "Linee guida per i trattamenti di dati personali nell'ambito
delle sperimentazioni cliniche di medicinali del 24 luglio 2008"
(G.U. n. 190 del 14 agosto 2008)
11. D.M. 15 novembre 2011, "Definizione dei requisiti minimi per
le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle
sperimentazioni cliniche dei medicinali" (G.U. n. 11 del 14 gennaio
2012 ).
12. Legge 8 novembre 2012, n. 189, "Disposizioni urgenti per
promuovere lo sviluppo del Paese mediante un piu' alto livello di
tutela della salute" (S.O. n. 201/L alla G.U. n. 263 del 10 novembre
2012).
13. Determina n. 1 AIFA del 7 gennaio 2013, "Modalita' di
gestione delle sperimentazioni cliniche di medicinali a seguito del
trasferimento della funzione dell'Autorita' competente all'Agenzia
italiana del farmaco" (G.U. n. 10 del 12 gennaio 2013).
14. "Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di
medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE" (G.U.
della Unione Europea L 158 del 27 maggio 2014).
15. Normativa sulla sperimentazione clinica dei medicinali
reperibile sul sito AIFA:
https://www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/node/3.
16. "Regolamento (UE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 relativo ai medicinali per uso
pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la
direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE)
n. 726/2004", e successive modifiche e aggiornamenti.
17. EMEA - Guideline on strategies to identify and mitigate risks
for first-in-human clinical trials with investigational medicinal
products (CHMP/SWP/28367/07).
18. EMEA - "Ethical considerations for clinical trials on
medicinal products conducted with the paediatric population" -
Recommendations of the ad hoc group for the development of
implementing guidelines for Directive 2001/20/EC relating to good
clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal
products for human use (final 2008).
19. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: clinical laboratories (annex II), 5 settembre 2007.
20. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: bioanalytical part, pharmacokinetic and statistical analyses of
BE trials (annex VII), 12 marzo 2008
21. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: phase I units (annex V), 23 luglio 2008
22. WHO - Good Clinical Laboratory Practice (GCLP), 2009
23. ABPI (The Association of the British Pharmaceutical Industry)
Guidelines for Phase I Clinical Trial, 2012.