(Allegato 1)
                                                           Allegato 1 
 
                   Ufficio Attivita' Ispettive GCP 
 
Requisiti  minimi  necessari  per  le  strutture  sanitarie,  di  cui
all'art. 11 del Decreto del Presidente della Repubblica 21  settembre
        2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di fase I 
 
    Il presente documento e relative  appendici  sono  stati  redatti
tenendo conto  delle  linee  guida  internazionali  in  materia,  con
particolare riferimento a quelle  dell'EMA  (17,  18,  19,  20,  21),
dell'WHO (22), dell'ABPI (23),  tenendo  conto  dei  risultati  delle
verifiche dell'Ufficio Attivita' Ispettive GCP dell'AIFA 
ELENCO DEI CONTENUTI 
Aspetti generali 
Appendice 1: Requisiti delle Unita' cliniche per  le  sperimentazioni
di fase I 
Appendice 2: Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di  fase
I 
Appendice 3: Lista delle procedure operative standard 
Normativa e linee guida 
ASPETTI GENERALI 
1. Scopo 
    Lo scopo del presente documento e' definire  i  requisiti  minimi
per le Unita' (sia strutture private, sia strutture  pubbliche  o  ad
esse equiparate) che conducono sperimentazioni con farmaci  di  nuova
istituzione (compresi quindi i cosiddetti studi recentemente definiti
di fase 0) o comunque studi di fase I come definiti dagli articoli  2
e 3 del D.P.R.  439/2001  (4),  d'ora  in  poi  definiti  in  maniera
omnicomprensiva come studi di fase I, siano esse a  fini  industriali
che a fini non industriali. 
    I requisiti si applicano alle attivita' e  responsabilita'  delle
Unita' di fase I, mentre  i  promotori  delle  sperimentazioni  hanno
responsabilita'  diverse  relative  al  disegno  dello  studio,  alla
raccolta e analisi dei dati preclinici  e  a  quanto  previsto  dalle
Norme di Buona Pratica Clinica  (2)  e  dalla  normativa  vigente  in
materia  (15);  in  particolare,  il  promotore  deve  garantire   ed
assicurare la qualita' delle sperimentazioni cliniche. 
2. Modalita' di accreditamento/autocertificazione e di verifica GCP 
    Come  dettagliato  nella  "Determinazione"  di  cui  il  presente
documento costituisce allegato, le Unita' devono  autocertificare  il
possesso dei requisiti  riportati  di  seguito  e  dettagliati  nelle
appendici. 
    L'autocertificazione   dovra'   essere   redatta   secondo    una
modulistica che verra' stabilita con successiva "Determinazione"  del
Direttore  Generale  dell'AIFA,   da   trasmettere   all'Osservatorio
nazionale della sperimentazione clinica (OsSC) 
    La  lista  delle  Unita'  di  fase  I  accreditate   sulla   base
dell'autocertificazione, e della relativa  valutazione  congiunta  da
parte dell'Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica  e  dell'Ufficio
Attivita' Ispettive GCP dell'AIFA, sara' pubblicata sull'Osservatorio
Nazionale delle sperimentazioni cliniche. 
    L'Ufficio  Attivita'  Ispettive  GCP  dell'AIFA   puo'   eseguire
ispezioni sulle Unita' di fase I ai fini della verifica del  possesso
dei requisiti autocertificati. 
    Se la verifica ispettiva  dovesse  individuare  carenze  critiche
rispetto  ai  requisiti  di  cui  al  presente   documento,   mancata
ottemperanza alle normative vigenti, o deviazioni critiche dalle  GCP
e/o dal protocollo di studio, tali da incidere sulla  sicurezza,  sui
diritti dei soggetti  o  sulla  qualita'  della  sperimentazione  (ad
esempio: mancanza dei  documenti  originali  attestanti  il  corretto
ottenimento dei  dati  clinici  e  di  laboratorio),  l'Unita'  sara'
sospesa dalla lista delle Unita' accreditate per  le  sperimentazioni
di fase I fino a che non saranno risolte tali criticita'. 
3. Strutture legittimate a condurre sperimentazioni di fase I 
    Gli studi clinici di fase I sui pazienti possono essere  condotti
esclusivamente presso le Unita' di fase I delle strutture ospedaliere
pubbliche o ad esse  equiparate  con  esplicita  menzione  normativa,
degli   IRCCS   nonche'   delle   istituzioni   sanitarie    private,
limitatamente a quelle previste dall'art. 2 del decreto 19 marzo 1998
(3) in possesso dei requisiti di cui al presente documento. 
    Gli studi clinici di fase I sui  volontari  sani  possono  essere
condotti esclusivamente presso le Unita' di fase  I  delle  strutture
ospedaliere pubbliche o ad esse  equiparate  con  esplicita  menzione
normativa,  degli  IRCCS  nonche'  delle  strutture  private  di  cui
all'art. 1 del decreto 19 marzo 1998 in possesso dei requisiti di cui
al presente documento. 
    In tali strutture le sperimentazioni di  fase  I  possono  essere
condotte in singole Unita' dedicate alle sperimentazioni di fase I  e
in  possesso  dei  requisiti  di  cui  al  presente  documento  o  in
alternativa nei  reparti  specialistici  che  per  il  periodo  della
sperimentazione   utilizzano   strutture,   procedure   e   personale
dell'Ospedale/IRCCS/Istituzione   sanitaria   privata   di   cui   al
richiamato D.M. 19/03/1998  in  possesso  dei  requisiti  di  cui  al
presente documento. 
    Nei casi di conduzione di sperimentazioni di fase I  a  fini  non
industriali meglio  definite  nel  D.M.  17  dicembre  2004  (6),  e'
necessario che la struttura oltre a requisiti suddetti, si doti anche
di un team per la qualita' delle sperimentazioni non profit (Clinical
Trial Quality Team/CTQT) che abbia i requisiti e svolga i compiti  di
cui al documento AIFA CTQT, aprile 2008,  "Requisiti  minimi  per  la
partecipazione al progetto AIFA per la qualita' nelle sperimentazioni
a fini non industriali", pubblicato nel sito web AIFA, "Ispezioni GCP
e di Farmacovigilanza/La qualita' nelle  sperimentazioni  non-profit:
progetto                                                        AIFA"
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/la-qualit%C3%A0-nelle-sp
erimentazioni-non-profit-progetto-aifa), e successivi  aggiornamenti.
Questo Team per la qualita' puo' essere dedicato alla Unita' di  fase
I della struttura o potra' operare per tutte le  sperimentazioni  non
profit della  struttura  ospedaliera,  comprese  quelle  di  fase  I,
condotte nei diversi reparti ospedalieri. 
    Le sperimentazioni di fase I a fini non industriali,  come  tutte
le sperimentazioni a fini industriali, sono tenute a seguire in  toto
le GCP di cui all'allegato 1 al D.M. 15 luglio 1997 (2) e non solo  i
principi. 
    In ogni caso il direttore medico dell'Unita' e/o del laboratorio,
deve notificare  per  scritto  all'Ufficio  Attivita'  Ispettive  GCP
dell'AIFA ogni deviazione riscontrata  durante  la  conduzione  dello
studio presso l'Unita' stessa, che riguardi: 
      - deviazioni critiche dalle GCP; 
      - deviazioni dal protocollo di studio e successivi emendamenti; 
      -  il  venir  meno   dei   requisiti   minimi   precedentemente
autocertificati 
    entro  7  giorni  dal  momento  in  cui  ne  viene  a  conoscenza
includendo le  azioni  correttive  programmate  e/o  attuate  per  la
soluzione dei problemi suddetti. 
    Tali comunicazioni devono essere  inoltrate  anche  al  promotore
della sperimentazione ed alla CRO eventualmente coinvolta. 
4. Requisiti delle Unita' di fase I 
    Le Unita' che conducono  studi  di  fase  I  devono  possedere  i
seguenti requisiti specificati nelle relative appendici: 
      a) requisiti generali per  la  parte  clinica,  inclusi  quelli
relativi a garantire interventi  di  emergenza  avanzati  e  relativi
requisiti di qualita' (appendice 1); 
      b)  requisiti  generali  dei  laboratori  (ove  utilizzati)   e
relativi requisiti di qualita' (appendice 2); 
      c) requisiti procedurali specifici per la qualita'  dettagliati
in procedure operative standard (appendice 3) secondo la specificita'
della struttura e della sperimentazione. 
Appendice 1 
 
  REQUISITI DELLE UNITA' CLINICHE PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I 
 
A) Requisiti di carattere generale 
    Le Unita'  debbono  essere  conformi,  nelle  parti  applicabili,
all'atto allegato al  decreto  del  Presidente  della  Repubblica  14
Gennaio 1997 (1) e relative  applicazioni  normative  regionali,  con
particolare riferimento ai seguenti paragrafi: 
      a) Requisiti minimi generali; 
      b) Requisiti strutturali e tecnologici generali; 
      c)   Requisiti   minimi    per    l'assistenza    specialistica
ambulatoriale; 
      d) Requisiti minimi per i servizi di medicina del laboratorio; 
      e) Requisiti minimi per l'attivita' diagnostica per immagini; 
      f)  Requisiti  minimi  per  l'attivita'  di  emergenza  (Pronto
Soccorso ospedaliero, rianimazione e terapia intensiva); 
      g) Requisiti minimi per l'area di degenza; 
      h) Requisiti minimi per la medicina nucleare; 
      i) Requisiti minimi per l'attivita' in regime di day-hospital; 
      j)  Requisiti  minimi  per  la  gestione  farmaci  e  materiale
sanitario (per il Servizio di Farmacia se presente); 
      k) Requisiti minimi per il servizio di sterilizzazione; 
      l) Requisiti minimi per il servizio di disinfezione; 
      m) Centro di salute  mentale  (qualora  la  sperimentazione  ne
preveda l'utilizzo); 
      n) Presidi per il  trattamento  dei  tossicodipendenti;  centro
ambulatoriale (qualora la sperimentazione ne preveda l'utilizzo); 
      o)    Residenze    sanitarie    assistenziali    (qualora    la
sperimentazione ne preveda l'utilizzo). 
    Inoltre tutte le Unita' che eseguono sperimentazioni  di  fase  I
devono  possedere  i  requisiti  sotto  riportati,  fatta  salva   la
necessita' che la struttura ove si svolge la sperimentazione di  fase
I  deve  ottemperare  a  tutti  i  requisiti  ed  ottenere  tutte  le
autorizzazioni  previste  dalle  norme  vigenti  per   le   strutture
sanitarie, siano esse nazionali, regionali o locali. 
    Taluni requisiti sono applicabili solo nei casi  di  arruolamento
di volontari sani e saranno indicati con le lettere (Vs). 
1) Organizzazione della struttura 
    (N.B.: la struttura non deve essere necessariamente  dedicata  in
maniera esclusiva alle sperimentazioni) 
    a) L'edificio deve essere strutturato in maniera adeguata per  il
tipo di studi che vengono eseguiti e  nel  rispetto  delle  norme  di
igiene ospedaliera e di sicurezza vigenti. 
    b) L'entrata e  l'uscita  dall'Unita'  deve  essere  controllata,
mediante registri o altri sistemi di verifica  (visivi,  informatici,
ecc.) che assicurino l'isolamento  e  la  mancanza  di  contatti  con
l'esterno da parte dei soggetti (Vs). 
    c) L'Unita' deve avere un'area per la registrazione, lo screening
e l'esame medico dei soggetti (Vs). 
    d) L'Unita' deve avere un'area per il ricovero dei  soggetti  che
possieda le seguenti caratteristiche: 
      • essere abbastanza spaziosa in modo da permettere il passaggio
delle attrezzature mediche; 
      • letti inclinabili e adattabili per il peso; 
      • testate dei letti fornite di presa elettrica e campanello per
chiamare gli infermieri; inoltre ogni testata deve essere  munita  di
Unita' terminali per la somministrazione di gas medicinali (O2, vuoto
e Aria Medicale). 
    e) L'Unita' deve avere un  area  ricreativa  qualora  i  soggetti
rimangano la notte o comunque per periodi prolungati presso  l'Unita'
stessa (Vs). 
    f) L'Unita' deve avere un'area per la preparazione  dei  pasti  o
per  la  ricezione  di  essi  dall'esterno  (Vs).  Nei  casi  in  cui
l'assunzione  di   cibo   possa   influenzare   i   risultati   della
sperimentazione, deve essere presente documentazione  adeguata  sulla
preparazione dei pasti per dimostrare  la  conformita'  di  essi  con
quanto previsto dal protocollo di studio. 
    g) I servizi igienici devono  essere  in  un  numero  sufficiente
rispetto ai soggetti ricoverati e devono essere forniti di  serrature
che permettano l'apertura degli stessi anche dall'esterno in caso  di
emergenza. 
    h) L'Unita' deve assicurare che siano messe in  atto  misure  per
evitare che i soggetti durante la  loro  permanenza  abbiano  accesso
agli uffici, cucina, laboratori ed altre strutture non connesse  alle
attivita' cliniche previste per la sperimentazione. 
    i) L'Unita' deve essere organizzata in  modo  che  sia  possibile
monitorare tutti i  soggetti  presenti,  in  particolare  durante  la
permanenza dei soggetti presso l'Unita' nelle ore notturne. 
    j) L'Unita'  deve  avere  un  locale  dedicato  ed  adeguatamente
attrezzato per la ricezione, conservazione  e  gestione  del  farmaco
sperimentale (IMP) e, se del caso, del prodotto  di  confronto.  Tale
locale deve essere accessibile solo al personale autorizzato. Qualora
l'Unita' di fase I sia un centro privato, non fornito di un  Servizio
di Farmacia, tale struttura deve avere requisiti equivalenti a quelli
di una farmacia ospedaliera ai sensi del D.M. 21 dicembre 2007,  art.
7 (9). 
    k) Qualora l'Unita' di  fase  I  sia  un  centro  privato,  e  la
struttura equivalente  alla  farmacia  di  cui  al  punto  j)  esegua
operazioni di produzione, che includono anche la sola  etichettatura,
tali attivita' devono essere effettuate secondo la Buona  Pratica  di
Preparazione in Farmacia e autorizzate,  secondo  i  casi,  ai  sensi
dell'art. 15 del dlgs 200/2007 (8), e dalle strutture competenti  per
altre eventuali norme in materia; 
    l) L'Unita'  deve  avere  una  zona  dedicata  al  trattamento  e
conservazione dei campioni biologici. 
    m) L'Unita' deve  avere  un  archivio,  con  misure  antincendio,
antiallagamento e protezione contro insetti,  parassiti  e  roditori,
nel quale conservare i documenti delle  singole  sperimentazioni,  di
cui al capitolo 8 delle GCP (allegato 1 al DM  15  luglio  15  luglio
1997) (2), la  documentazione  della  formazione  del  personale,  le
procedure operative standard (SOP, Standard Operating  Procedures)  e
quant'altro previsto dalla normativa vigente in materia. Deve  essere
nominato un responsabile dell'archivio. 
    n) L'Unita' deve possedere  un  gruppo  elettrogeno  in  caso  di
blackout; deve essere presente un sistema di allarme  collegato  alla
portineria della struttura (o  ad  altro  servizio  equivalente)  che
assicuri la presenza/reperibilita' sulle 24h. 
    o)  I  contratti  e   gli   accordi   con   i   promotori   delle
sperimentazioni devono dettagliare le responsabilita' e le  procedure
per la comunicazione immediata allo sperimentatore di eventuali nuovi
dati   di   sicurezza/tossicologici   dell'IMP    utilizzato    nella
sperimentazione di fase I. 
2) Attrezzature mediche 
    L'Unita' deve essere dotata di: 
      a) apparecchiature per la rianimazione; 
      b) strumenti per la visita medica; 
      c)  elettrocardiografo  e  defibrillatore   con   funzioni   di
monitoraggio elettrocardiografico; 
      d) strumenti per il trattamento dei campioni; 
      e)  sistema   di   monitoraggio   centralizzato   in   continuo
(temperatura,   frequenza   cardiaca,   pressione   arteriosa,   ECG,
ossimetria, altri parametri di rilievo); 
      f) frigoriferi e congelatori allarmati,  con  registrazione  in
continuo  della  temperatura,  e  collegati  alla  portineria   della
struttura  (o  ad  altro  servizio  equivalente)  che   assicuri   la
presenza/reperibilita' sulle 24h. 
    In funzione delle specifiche esigenze di  ogni  studio,  potrebbe
essere  necessario  che  l'Unita'  sia  dotata  o  abbia  accesso   a
specifiche strumentazioni  di  carattere  diagnostico  e  terapeutico
quali ad esempio: 
      a) servizi di radiologia, TAC, RMN; 
      b) PET e medicina nucleare; 
      c) ecografo; 
      d) altro. 
3) Emergenze 
    a) L'Unita', qualora situata al di fuori di un ospedale, o in  un
ospedale privo di strutture di emergenza e rianimazione,  deve  avere
un accordo privilegiato scritto per  l'accessibilita'  e  fruibilita'
dei servizi di dette strutture con l'Ospedale piu' vicino che ne  sia
fornito (Ospedale di riferimento) per la gestione delle emergenze che
possono verificarsi durante le sperimentazioni cliniche. Il personale
dei servizi di emergenza (Pronto  Soccorso,  Rianimazione  e  Terapie
intensive) dell'Ospedale di  riferimento  deve  essere  a  conoscenza
della presenza di tale Unita' per le sperimentazioni di fase  I,  del
tipo di sperimentazioni  che  sono  ivi  condotte  e  del  fatto  che
soggetti  arruolati  presso  tale  Unita'  potrebbero  avere  urgente
necessita' di adeguati trattamenti in caso di emergenza. 
    b) L'accordo privilegiato scritto con l'Ospedale  di  riferimento
deve prevedere l'applicazione  di  specifiche  procedure  finalizzate
alla verifica che le informazioni ricevute siano  state  trasmesse  a
tutto il personale che opera nei servizi di emergenza. 
    c) L'Ospedale di riferimento  deve  essere  raggiungibile  in  un
tempo non superiore ai 15 minuti; devono essere eseguite,  a  cadenze
prefissate, esercitazioni aventi lo scopo di verificare  il  rispetto
del tempo previsto sulla  base  delle  diverse  contingenze  (ore  di
traffico intenso, mal tempo, altro);  le  simulazioni  devono  essere
documentate. 
    d) L'Unita' di fase I deve essere realizzata in modo da garantire
l'accesso facilitato ad una ambulanza: porte, corridoi  ed  ascensori
devono permettere il trasporto di una barella senza difficolta'. 
    e) L'Unita' deve avere un sistema validato di gestione  immediata
delle emergenze (rianimazione e stabilizzazione) e  di  trasferimento
successivo   all'Ospedale   di   riferimento,   quando    necessario.
Periodicamente lo staff dell'Unita' deve  partecipare  a  simulazioni
dei diversi tipi di emergenze che possono verificarsi presso l'Unita'
stessa. Tali simulazioni devono essere documentate. 
    f) Il personale dell'Unita' deve essere  opportunamente  formato,
secondo specifiche procedure, sulle pratiche iniziali di rianimazione
come la gestione delle vie aeree e la ventilazione,  l'intubazione  e
la  somministrazione  di  liquidi,  di  adrenalina,  la  rianimazione
cardio-polmonare (RCP) e l'uso del defibrillatore (Corso  Basic  Life
Support - BLS/D). Come  minimo  il  personale  medico  deve  ricevere
formazione sul supporto immediato delle  funzioni  vitali,  Immediate
Life Support, (ILS). La  formazione  e  l'aggiornamento  nel  settore
delle emergenze  devono  essere  eseguiti  annualmente;  deve  essere
prevista la valutazione di tale  formazione  e  competenza  che  deve
essere documentata. La documentazione di tale formazione deve  essere
conservata presso l'Unita' stessa. 
    g) Deve essere utilizzabile un carrello per le emergenze in  ogni
area  principale,  che  puo'  essere  spostato  rapidamente  dove  e'
necessario. 
    Il carrello deve contenere almeno il seguente materiale: 
      •  per  l'assistenza   ventilatoria:   bombola   di   ossigeno,
laringoscopio, tubi tracheali, aspiratore, pallone di Ambu, strumenti
per l'intubazione e la tracheotomia di emergenza, mascherine di varie
misure; 
      •    per    l'assistenza    circolatoria:     strumenti     per
l'incannulamento, aghi cannula,  deflussori,  siringhe,  liquidi  per
infusione IV; 
      • farmaci per le emergenze; 
      •    defibrillatore    con     funzione     di     monitoraggio
elettrocardiografico che deve funzionare sia a batteria  sia  a  rete
normale; 
      • misuratore pressione del sangue 
    Il  contenuto  del  carrello  deve  essere  controllato,  secondo
specifiche SOP, ogni settimana e i controlli documentati. Le date  di
scadenza  dei  medicinali  sul  carrello  devono  essere  controllate
regolarmente e cio' va documentato. Se il carrello o i  farmaci  sono
sigillati, tale chiusura deve essere controllata settimanalmente. 
    h) Devono essere presenti pulsanti di allarme nelle aree  dove  i
soggetti soggiornano durante la permanenza nell'Unita' (docce, bagni,
reparti, area ricreativa  per  Vs).  Il  personale  dell'Unita'  deve
essere in grado di aprire le porte dei servizi igienici  dall'esterno
in caso di emergenza. 
    i) Ai soggetti  devono  essere  forniti  uno  o  piu'  numeri  di
contatto attivi 24 ore  per  le  emergenze  quando  essi  sono  fuori
dall'Unita'. Nello stesso tempo l'Unita' deve conservare i numeri  di
telefono dei soggetti per poterli contattare in caso di necessita'. 
    j) L'Unita' deve avere un piano per i casi imprevisti,  che  deve
includere la disponibilita' di specifici antidoti  o  trattamenti  di
emergenza basati sulla farmacologia dell'IMP. Tale piano deve  essere
regolato da  una  specifica  procedura  che  ne  abbracci  tutti  gli
aspetti;  e'  altresi'  necessario   individuare   una   persona   di
riferimento e garantire  la  conoscenza  del  piano  da  parte  degli
operatori. 
4) Personale in servizio presso l'Unita' 
    a) I nominativi del  personale  e  le  relative  funzioni  devono
essere descritti in un organigramma. 
    b) L'Unita' deve avere  personale  qualificato  e  adeguato  alle
attivita' da svolgere e formato appropriatamente sulle Norme di Buona
Pratica Clinica (GCP, Good Clinical Practice) e sulla gestione  delle
emergenze mediche. 
    In particolare: 
      • un direttore medico, abilitato alla professione, responsabile
della supervisione  clinica  degli  studi,  laureato  in  medicina  e
chirurgia da almeno 8 anni, con specializzazione in area medica e con
documentata esperienza internistica, con esperienza nel settore e con
buona conoscenza della  metodologia  generale  della  sperimentazione
clinica; 
      • un  medico  farmacologo  o  con  documentata  esperienza  nel
settore; 
      • uno o piu' medici (laureati da almeno 5 anni) di  cui  almeno
uno con conoscenza delle procedure di rianimazione e almeno uno,  nei
casi di sperimentazioni su volontari sani,  con  specializzazione  in
discipline farmacologiche o documentata esperienza nel settore; 
      • almeno una persona con laurea in farmacia o CTF incaricata di
provvedere alla gestione dei farmaci  (conservazione,  dispensazione,
contabilita' del farmaco sperimentale, altre mansioni connesse con la
gestione dei medicinali sperimentali e dei farmaci per l'emergenza); 
      • almeno un infermiere, con  titolo  riconosciuto  dalle  norme
vigenti, con conoscenza e documentata formazione nelle  procedure  di
rianimazione e nelle GCP (Infermiere di Ricerca); 
      •  almeno  una  persona  con  laurea  idonea   incaricata   del
trattamento e della conservazione dei  materiali  biologici  raccolti
durante lo studio e della loro trasmissione al laboratorio incaricato
delle analisi; 
      • lo sperimentatore principale deve  avere  esperienza  clinica
rilevante e specializzazione attinente alla patologia trattata; detti
requisiti devono essere documentati; 
      • un responsabile QA, in possesso di requisiti di cui  al  D.M.
15 novembre 2011 (11); 
      • un monitor facente parte dell'organigramma dell'Unita' stessa
o fornito da ciascun promotore per  ogni  specifica  sperimentazione;
tali monitor debbono essere in possesso di requisiti di cui  al  D.M.
15 novembre 2011; 
      • un auditor in possesso  dei  requisiti  di  cui  al  D.M.  15
novembre 2011 per una verifica (audit) almeno annuale sul sistema  di
qualita' della struttura e almeno  su  una  sperimentazione  condotta
nell'anno; 
      • una figura di raccordo tra l'Unita' sperimentale di fase I  e
il Promotore, la CRO (Contract Research Organization)  interessata  e
le competenti Autorita' regolatorie; tale funzione  di  coordinamento
deve interessare anche la gestione dei dati  sperimentali  fino  alla
trasmissione al Promotore. 
    c) Le sperimentazioni di  fase  I  in  pediatria  possono  essere
condotte solo in reparti ospedalieri pediatrici e  comunque  solo  se
nell'ambito del team sperimentale vi siano  medici  specializzati  in
pediatria e specializzati in discipline attinenti al protocollo dello
studio. 
    d) Deve essere dimostrato che un numero sufficiente di  personale
qualificato,  in  relazione  ai  soggetti  arruolati,  sia   presente
nell'Unita' durante i giorni delle somministrazioni e le notti in cui
i soggetti pernottano presso l'Unita' stessa. 
    e) Qualora l'Unita' svolga attivita' di  analisi  statistica  e/o
gestione dei dati si dovra' dotare  del  personale  e  dei  requisiti
previsti dall'art. 6 del D.M. 15 novembre 2011. 
    f)  Deve  essere  presente   documentazione   (job   description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e  pratica),
che dimostri che il personale in servizio presso l'Unita' possegga  i
requisiti previsti dal presente documento, compresa la  formazione  e
l'aggiornamento in GCP. 
    L'Unita' puo' avvalersi, in funzione delle specifiche esigenze di
ogni studio, di singoli professionisti, come oncologi, infettivologi,
cardiologi, etc. con i quali stipula specifichi contratti. 
5) Studi su volontari sani 
    a) Ai soggetti deve essere consegnato un tesserino con i dettagli
dello studio a cui stanno partecipando. 
    b)  L'Unita'  deve  mettere  in  atto  un   sistema   sicuro   di
identificazione   dei   soggetti,   utilizzando   per   esempio   una
identificazione fotografica, in modo di essere sicuri  dell'identita'
dei soggetti in ogni fase dello studio.  In  ogni  caso  deve  essere
conservata  copia  del  documento  di  identita'  di  ogni   soggetto
arruolato. 
    c) L'Unita' deve registrare in un database i  soggetti  reclutati
negli studi. 
    d) Un volontario sano, nel caso in cui abbia gia' partecipato  ad
uno  studio  clinico,  puo'  essere  arruolato  in   una   successiva
sperimentazione solo se sono passati 6 mesi  dall'ultima  visita  del
precedente  studio  clinico.  Il  volontario  dovra'  accettare,  nel
consenso informato, che il proprio nominativo  faccia  parte  di  una
banca dati  comune  tra  i  Centri  certificati.  I  Centri  dovranno
osservare le norme e requisiti di cui alle leggi sulla privacy (10). 
    e)  I  medici  di  famiglia  dei  volontari  sani  devono  essere
avvertiti   della   partecipazione   del   proprio   assistito   alla
sperimentazione  clinica,  e   debbono   essere   fornite   loro   le
informazioni sulle modalita' da  seguire  per  garantire  ogni  utile
collaborazione  con  il  responsabile  dello   studio.   Qualora   il
volontario sano non rilasci il proprio consenso a tale  comunicazione
sara' escluso dallo studio. 
    f) Studi su donne in eta' feconda e su persone di eta'  inferiore
ai 18 anni possono essere eseguiti solo per motivate esigenze. Per  i
minori e' comunque  necessario  attenersi  a  quanto  previsto  dalle
specifiche norme e linee guida dell'Unione europea in vigore (16, 18)
e successivi aggiornamenti o integrazioni. 
B) Requisiti specifici per garantire interventi di emergenza avanzati 
    E' possibile che siano programmate sperimentazioni di fase I  con
farmaci ad alto rischio.  Tali  sperimentazioni  in  conformita'  del
combinato disposto dell'art. 2, commi 1 e 2, del DPR 439/2001  (4)  e
dell'art. 3, commi 1 e 2,  del  dlgs  200/2007  (8),  possono  essere
condotte esclusivamente nel  paziente  e  solo  nei  casi  in  cui  i
benefici previsti per la sua patologia ne giustifichino i rischi.  In
tale tipologia di sperimentazioni con farmaci  sperimentali  ad  alto
rischio, sono necessari i seguenti requisiti specifici: 
      a) L'Unita'  sperimentale  di  fase  I  deve  essere  collocata
all'interno di un ospedale con reparto di rianimazione. 
      b) L'Unita' sperimentale deve poter contattare, se del caso, 24
ore al giorno il personale dell'ospedale che si occupa di gestire  le
emergenze e che deve arrivare  nell'Unita'  sperimentale  di  fase  I
entro pochi minuti dall'emergenza. 
      c)  L'Unita'  sperimentale  di  fase  I  deve  dimostrare   che
personale con esperienza e formato adeguatamente  nel  settore  delle
emergenze, tramite superamento, almeno ogni 2 anni, di corso di Basic
Life Support (BLS/D), sia presente  nei  giorni  di  somministrazione
dell'IMP. I medici in servizio presso il Centro devono essere formati
oltre che sul Basic Life Support (BLS/D)  anche  sugli  standard  del
supporto avanzato delle funzioni vitali, Advanced Life Support  (ALS)
e devono avere esperienza nella gestione delle emergenze mediche. 
    La formazione nelle emergenze mediche e il continuo aggiornamento
in questo settore da parte dei medici in servizio presso l'Unita'  di
fase  I,  deve  essere  stabilita  da  apposita  procedura  operativa
standard. Tale procedura deve prevedere, tra l'altro, la  valutazione
di tale formazione e  competenza  che  deve  essere  documentata.  La
documentazione di  tale  formazione  deve  essere  conservata  presso
l'Unita'. 
C) Requisiti di qualita' 
    L'Unita' deve avere un appropriato sistema  di  assicurazione  di
qualita' (QA) e designare un  responsabile  della  gestione  di  tale
sistema; quanto sopra deve rispondere ai requisiti previsti dal  D.M.
15 novembre 2011 (art. 3, comma 1, lettera b). 
    L'Unita' deve avere SOP scritte, per  ogni  aspetto  legato  allo
studio, di cui almeno quelle indicate in appendice  3,  da  integrare
con SOP specifiche secondo la specificita' della  struttura  e  della
sperimentazione. 
    Verifiche indipendenti della  struttura  clinica  (audit)  devono
essere condotte per  assicurare  la  conformita'  della  stessa  alla
normativa vigente in materia e  alle  procedure  operative  standard.
Rapporti degli audit devono essere preparati e conservati. 
Appendice 2 
 
      REQUISITI DEI LABORATORI PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I 
 
A) Requisiti di carattere generale 
    Il  laboratorio  che  effettua  le  analisi   connesse   con   le
sperimentazioni di fasi I per  svolgere  la  propria  attivita'  deve
essere conforme ai requisiti nazionali, regionali e locali in materia
(D.P.R. 14 gennaio 1997, etc.) e ottenere le relative  autorizzazioni
dalle autorita' locali, secondo le normative vigenti in materia. 
    In  ogni  caso  il  laboratorio  deve  partecipare  a   programmi
accreditati di controllo di qualita', interni  ed  esterni  ed  avere
l'accreditamento regionale, ove previsto,  o  una  certificazione  di
qualita' specifica per i laboratori. 
    I laboratori sia pubblici che privati devono essere conformi alle
Good Laboratory Practice (GLP)(7) per le  parti  applicabili.  Questo
significa che non devono essere necessariamente certificati  GLP,  ma
devono soddisfare i requisiti previsti dalle GLP  limitatamente  alle
attivita' effettuate dal  laboratorio  stesso.  Il  possesso  di  una
certificazione GLP non garantisce di per se' l'esecuzione in  GCP  di
sperimentazioni non legate a tale certificazione. 
1) Organizzazione del laboratorio 
    a) Il laboratorio deve disporre di locali adeguati alle attivita'
da svolgere e deve essere progettato in modo da  permettere  adeguati
flussi di lavoro ed evitare possibili interferenze con gli strumenti; 
    b) il laboratorio deve disporre di aree separate per  le  diverse
attivita' svolte  al  fine  di  assicurare  sempre  l'integrita'  dei
campioni dello studio; 
    c) il laboratorio deve essere dotato di aree di conservazione dei
campioni e dei materiali, separate  per  prevenire  contaminazioni  o
frammischiamento; 
    d)  le  condizioni  ambientali  riguardo  temperatura,  flusso  e
pressione  dell'aria  (ove  necessario),  contaminazioni   microbiche
devono essere controllate; 
    e) il laboratorio deve avere un archivio, con misure antincendio,
nel  quale  conservare  i  documenti  delle  analisi  delle   singole
sperimentazioni, la documentazione della formazione del personale, le
procedure operative standard e quant'altro previsto  dalla  normativa
vigente  in   materia.   Deve   essere   nominato   un   responsabile
dell'archivio. 
2) Personale 
    a) I nominativi del  personale  e  le  relative  funzioni  devono
essere descritti in un organigramma; 
    b) l'Unita' deve avere  personale  qualificato  e  adeguato  alle
attivita' da svolgere ed in possesso  dei  requisiti  previsti  dalle
norme vigenti per il personale che opera nei  laboratori  secondo  le
diverse specificita' dei laboratori stessi ed in relazione ai compiti
e responsabilita' attribuiti a ciascuno.  Il  personale  deve  essere
altresi'  formato  e  aggiornato  appropriatamente  oltre  che  sulle
tecniche di laboratorio, come previsto  dalle  norme  vigenti  per  i
laboratori, anche sulle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) e  sulla
normativa vigente in materia di sperimentazioni cliniche; 
    c) il personale che  utilizza  specifici  strumenti  deve  essere
adeguatamente addestrato sul loro uso; 
    d) il laboratorio deve  disporre  di  un  numero  sufficiente  di
personale qualificato per svolgere le attivita' previste; 
    e)  deve  essere  presente   documentazione   (job   description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e  pratica),
che dimostri le funzioni, la qualifica e la formazione del  personale
in servizio presso il laboratorio. 
3) Strumentazione ed apparecchiature 
    a) La strumentazione e le apparecchiature devono essere  adeguate
alle attivita' da svolgere e devono  essere  qualificate,  calibrate,
controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria) e
di tali attivita' deve essere conservata la relativa documentazione; 
    b) deve essere presente una lista che riporti tutti gli strumenti
e le apparecchiature utilizzate nel laboratorio e  la  programmazione
delle relative attivita' di manutenzione e calibrazione; 
    c)  la  strumentazione  e  le   apparecchiature   devono   essere
identificate univocamente e corredate di adeguati log-book. 
4) Materiali e reagenti 
    a) Le sostanze chimiche, reagenti, solventi  e  soluzioni  devono
essere  etichettati  per  indicarne  l'identita',  la   purezza,   la
concentrazione, la data di preparazione, il materiale di partenza, la
data di validita' e le condizioni di conservazione; 
    b) deve essere messo  in  atto  un  sistema  di  controllo  delle
scadenze dei materiali utilizzati; 
    c) le sostanze standard  utilizzate  devono  essere  di  qualita'
adeguata. 
5) Gestione dei campioni 
    a) Il personale del laboratorio deve assicurarsi che  i  campioni
ricevuti siano integri e in conformita' ai documenti di consegna; 
    b) ogni discrepanza dei campioni ricevuti deve essere  notificata
allo sperimentatore principale; 
    c) ogni campione deve essere etichettato in modo univoco; 
    d) deve essere attuato un sistema di  tracciabilita'  di  ciascun
campione dall'arrivo all'analisi; 
    e) le condizioni di  conservazione  dei  campioni  devono  essere
definite in istruzioni di lavoro  o  nel  protocollo  analitico,  ove
applicabile; il rispetto di tali condizioni deve essere controllato e
documentato. 
6) Analisi dei campioni 
    a) Il protocollo clinico dello studio, ed eventuali  emendamenti,
devono essere forniti al laboratorio; 
    b) devono essere preparate istruzioni di lavoro,  concordate  con
il promotore della sperimentazione e/o lo sperimentatore  principale,
che dettaglino i metodi e  le  procedure  per  l'effettuazione  delle
analisi, qualora tali istruzioni non siano  comprese  nel  protocollo
clinico; 
    c) il laboratorio deve  assicurare  che  deviazioni  serie  dalle
istruzioni di lavoro siano prontamente comunicate al promotore  della
sperimentazione  o  ad  un  suo  rappresentante;  l'impatto  di  tali
deviazioni deve essere valutato e documentato; 
    d)  deve  essere  conservata  documentazione  attestante  che  le
analisi sono state condotte secondo standard di qualita'; 
    e)  tutte  le  analisi  devono  essere  eseguite  secondo  metodi
convalidati  con  definiti   i   criteri   di   accettabilita',   ove
applicabile; 
    f) deve essere conservata documentazione attestante la  convalida
dei metodi; 
    g) devono essere messi in atto test  di  routine  per  verificare
l'affidabilita' del sistema (system suitability); 
    h)  devono  essere  stabilite  le  condizioni  per  le  eventuali
ripetizioni delle analisi; 
    i) devono essere valutati tutti i fattori che possono influenzare
i risultati delle analisi; 
    j)  tutti  i  dati   devono   essere   registrati   direttamente,
accuratamente e in maniera leggibile; e' necessario riportare la data
di effettuazione di ogni operazione e l'identita' della  persona  che
l'ha eseguita; 
    k) i risultati delle analisi possono  essere  forniti  con  copia
elettronica o cartacea; in  tutti  i  casi  e'  necessario  garantire
l'accuratezza e la completezza dei dati riportati. 
7) Sistemi computerizzati 
    a) Tutti i sistemi computerizzati usati per la registrazione,  il
processamento e la conservazione dei dati devono  essere  sviluppati,
convalidati  e  mantenuti  in  modo  da  assicurare   la   validita',
integrita' e sicurezza dei dati; 
    b) ogni modifica del dato deve essere tracciabile (audit trail); 
    c) l'accesso ai sistemi computerizzati deve essere controllato. 
    8) Tutela dei soggetti in sperimentazione 
    a) I risultati delle analisi devono essere revisionati, in  tempi
adeguati, da personale qualificato per identificare valori anomali  o
fuori specifica; 
    b) deve essere messo in atto un sistema che assicuri che, qualora
i risultati delle analisi possano avere rilevanza  per  la  sicurezza
dei soggetti in sperimentazione, ne sia data tempestiva comunicazione
al promotore della sperimentazione e allo sperimentatore principale. 
B) Requisiti di qualita' 
    Il laboratorio deve avere un appropriato sistema di assicurazione
di qualita' (QA) e designare un responsabile della gestione  di  tale
sistema, laureato in discipline sanitarie/scientifiche; quanto  sopra
deve rispondere ai requisiti previsti dal D.M. 15 novembre 2011 (art.
3, comma 1, lettera b). 
    Il laboratorio deve avere SOP, scritte, per ogni  aspetto  legato
alle attivita' di laboratorio,  di  cui  almeno  quelle  indicate  in
appendice 3 da integrare con SOP dedicate secondo la specificita' del
laboratorio e della sperimentazione. 
    Verifiche indipendenti  del  laboratorio  (audit)  devono  essere
condotte per assicurare la conformita' dello  stesso  alla  normativa
vigente in materia e  alle  procedure  operative  standard.  Rapporti
degli audit devono essere preparati e conservati. 
Appendice 3 
 
              LISTA DELLE PROCEDURE OPERATIVE STANDARD 
 
(l'Unita'  deve  dotarsi  delle  procedure,  fra  quelle  di  seguito
  elencate, relative alle attivita'  che  effettivamente  compie;  le
  procedure devono essere comprensive di  moduli/modelli  finalizzati
  alla dimostrazione della avvenuta attivita') 
a) Parte generale, sia per la parte clinica sia per i laboratori 
     ►  Preparazione,  approvazione,   revisione,   distribuzione   e
archiviazione delle SOP 
    ► Organigramma del centro e job description (responsabilita'  del
personale del centro) 
    ► Gestione della formazione del personale 
    ► Organizzazione dei turni del personale 
    ► Gestione delle verifiche interne ed esterne (audit) 
    ► Progettazione e programmazione  di  uno  studio,  Conduzione  e
gestione degli studi (anche a fini non industriali) 
    ► Archiviazione documentazione 
    ► Contratti con i promotori 
    ► Modalita'   di   verifica,   individuazione   e   comunicazione
all'Ufficio Attivita' Ispettive GCP e di  Farmacovigilanza  dell'AIFA
di deviazioni critiche alla GCP, deviazioni critiche al protocollo di
studio  e  successivi  emendamenti,  e  dell'avvenuta   carenza   dei
requisiti  minimi   precedentemente   autocertificati,   nonche'   di
comunicazione delle relative azioni correttive 
    ► Comunicazioni delle SUSAR  via  Eudravigilance  Clinical  Trial
Module  (CTM)  nei  casi  di  sperimentazioni  cliniche  a  fini  non
industriali 
    ► Conflitti di interesse del personale dell' Unita' 
    ► Indicatori di monitoraggio delle attivita' dell' Unita' 
    ► Gestione delle azioni correttive e preventive 
    ► Gestione della comunicazione 
    ► Gestione prodotti non conformi 
b) Parte clinica 
    ► Valutazione della fattibilita' della sperimentazione 
    ► Valutazione e gestione del rischio dell'IMP 
    ► Gestione del rischio delle sperimentazioni 
    ► Procedura per l'incremento delle dosi 
    ► Contatti con  altri  reparti  coinvolti  nella  sperimentazione
(laboratori, Diagnostica di Immagine ecc.) 
    ► Stesura e revisione del protocollo di studio (anche ai fini non
industriali) 
    ► Emendamenti al protocollo 
    ► Consenso informato e foglio informazioni 
    ► Ottenimento del consenso informato 
    ► Stesura, revisione e compilazione delle CRF (Case Report Form) 
    ► CRF elettroniche 
    ► Cartella clinica e ambulatoriale 
    ► Investigator's Brochure 
    ► Investigator's file 
    ► Documentazione da inviare all'Autorita' Competente (AC) per  le
Fasi I 
    ► Documentazione da inviare al CE e all'AC per l'approvazione del
protocollo e/o emendamenti 
    ► Piano di Monitoraggio, esecuzione del monitoraggio (inclusa  la
verifica dei dati originali) 
    ► Gestione del farmaco sperimentale in accordo alla  GCP:  locali
per la conservazione, modalita' di  preparazione,  modalita'  per  la
contabilita' del farmaco, modalita' di  registrazione  (cartacea  e/o
informatica),  modalita'  di  consegna  alla  Farmacia  e  da  questa
all'Unita' di sperimentazione 
    ► Preparazione lista di randomizzazione,  procedure  di  apertura
del cieco 
    ► Raccolta e gestione dati clinici di sicurezza 
    ► Stesura  revisione  e  approvazione  del  report  dello  studio
clinico 
    ► Gestione emergenze: 
      a) trasferimento dei soggetti  all'ospedale  piu'  vicino,  nei
casi di emergenza; tale SOP deve  includere  la  previsione  di  come
tutte le informazioni mediche importanti sul soggetto e sullo  studio
siano trasferite all'ospedale; 
      b) procedure di trattamento dei casi di emergenza in acuto; 
      c) formazione e mantenimento della formazione  nelle  procedure
di rianimazione; 
      d) procedure di emergenza medica comune come arresto  cardiaco,
anafilassi, ipotensione, sincope; 
      e)  procedure  di  evacuazioni  dei  soggetti  a  causa  di  un
incendio, che tengano conto del fatto che uno studio puo'  essere  in
corso (es. trasferimento di un paziente  che  e'  sottoposto  da  una
flebo); 
      f) adeguata presenza dei medici durante il periodo di studio; 
      g) disponibilita' di assistenza medica al di  fuori  delle  ore
lavorative e contatti con i promotori delle sperimentazioni; 
      h) conservazione dei codici di randomizzazione e  procedure  di
apertura del cieco in emergenza; 
      i) procedura che assicuri che i  Suspected  Unexpected  Serious
Adverse Reaction (SUSAR) e i Serious Adverse  Events  (SAE)  -  siano
comunicati senza ritardi, cosi'  che  gli  studi  in  corso,  qualora
necessario, possano essere emendati o interrotti; 
      j) procedure per l'incremento  delle  dosi,  in  condizioni  di
massima sicurezza 
    ► Gestione generale  e  manutenzione  ordinaria  e  straordinaria
delle apparecchiature mediche, frigoriferi e congelatori (log books) 
    ► Gestione dei sistemi computerizzati utilizzati  nell'Unita'  di
fase I (convalide, audit trail, accesso controllato) 
    ► Data base dei soggetti 
    ► Screening e arruolamento dei soggetti 
    ► Modalita' di identificazione dei soggetti 
    ► Coinvolgimento del medico curante dei soggetti 
    ► Pagamento dei rimborsi spese ai soggetti 
    ► Procedure per l'entrata e uscita dall'Unita' (Vs) 
    ► Gestione del check-in e check-out dei soggetti 
    ► Monitoraggio clinico dei soggetti all'interno dell'Unita' 
    ► Programmazione,  preparazione  e  fornitura  dei  pasti  per  i
soggetti 
    ► Raccolta campioni di sangue dai soggetti 
    ► Procedure relative ai risultati di  laboratorio  (modalita'  di
revisione,  tempestiva  comunicazione  nel  caso  di  risultati   che
potrebbero influire sulla sicurezza dei soggetti in sperimentazione) 
    ► Centrifugazione,  divisione  in   aliquote,   conservazione   e
trasferimento al laboratorio dei campioni di sangue dei soggetti. 
c) Parte di laboratorio 
    ► Pulizia della vetreria 
    ► Gestione carico e scarico materiale di consumo 
    ► Gestione  sostanze  chimiche,   manipolazione,   stoccaggio   e
smaltimento 
    ► Preparazione soluzioni standard e soluzioni tampone 
    ► Gestione   campioni   biologici   (ricevimento,   accettazione,
controllo dei campioni e  della  documentazione  di  accompagnamento,
procedure per la conservazione dei campioni, smaltimento) 
    ► Analisi campioni biologici 
    ► Gestione dei valori fuori specifica 
    ► Spedizione campioni biologici presso altri laboratori analitici
(se applicabile) 
    ► Validazione di un metodo bioanalitico 
    ► Criteri di accettazione batch analitici 
    ► Integrazione dei cromatogrammi 
    ► Elaborazioni dati di farmacocinetica 
    ► Rianalisi dei campioni 
    ► Identificazione  delle  apparecchiature   del   laboratorio   e
programmazione manutenzione e calibrazione 
    ► Utilizzo,  pulizia,  calibrazione,  manutenzione  ordinaria   e
straordinaria strumenti e apparecchiature 
N.B. eventuali altre  attivita'  non  comprese  nell'elenco  suddetto
  devono essere oggetto di SOP 
Normativa e linee guida 
    1. D.P.R. 14 gennaio 1997, "Approvazione dell'atto di indirizzo e
coordinamento alle regioni e alle province autonome di  Trento  e  di
Bolzano,  in  materia  di  requisiti  strutturali,   tecnologici   ed
organizzativi minimi per l'esercizio  delle  attivita'  sanitarie  da
parte delle strutture pubbliche e private" (S.O. alla G.U. n. 42  del
20 febbraio 1997). 
    2. D.M. 15 luglio 1997, "Linee guida dell'Unione europea di Buona
Pratica Clinica per l'esecuzione delle sperimentazioni  cliniche  dei
medicinali" (CPMP/ICH 135/95) (S.O alla G.U. n.  191  del  18  agosto
1997). 
    3. D.M. 19 marzo 1998, "Riconoscimento della idoneita' dei centri
per la sperimentazione clinica dei medicinali" e s.m.i. (G.U. n.  122
del 28 maggio 1998) 
    4.  D.P.R.  n.  439  del  21  settembre  2001,  "Regolamento   di
semplificazione delle procedure per la verifica  e  il  controllo  di
nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali" (G.U. n. 294 del
19 dicembre 2001). 
    5. D.Lvo n. 211 del 24 giugno 2003, "Attuazione  della  direttiva
2001/20/CE relativa  all'applicazione  della  buona  pratica  critica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso
umano" (G.U. n. 184 del 09 agosto 2003). 
    6. D.M. 17 dicembre 2004 "Prescrizioni e condizioni di  carattere
generale, relative all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche  dei
medicinali,  con  particolare  riferimento  a  quelle  ai  fini   del
miglioramento  della  pratica   clinica,   quale   parte   integrante
dell'assistenza sanitaria" (G.U. n. 43 del 22 febbraio 2005). 
    7. D. Lvo n. 50 del 2 marzo  2007,  "Attuazione  delle  direttive
2004/9/CE e 2004/10/CE, concernenti l'ispezione e la  verifica  della
buona  pratica  di  laboratorio  (BPL)  e  il  ravvicinamento   delle
disposizioni legislative, regolamentari  ed  amministrative  relative
all'applicazione dei principi di buona pratica di  laboratorio  e  al
controllo  della  loro  applicazione  per  le  prove  sulle  sostanze
chimiche (G.U. n. 86 del 13 aprile 2007). 
    8. D.Lvo n. 200 del 6 novembre 2007 "Attuazione  della  direttiva
2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate  per  la  Buona
Pratica Clinica relativa ai medicinali in fase di  sperimentazione  a
uso umano, nonche' requisiti per l'autorizzazione alla  fabbricazione
o importazione di tali medicinali" (G.U. n. 261 del 9 novembre 2007). 
    9. D.M. n. 51 del 21 dicembre 2007, "Modalita' di  inoltro  della
richiesta  di  autorizzazione  all'autorita'   competente,   per   la
comunicazione  di  emendamenti  sostanziali  e  la  dichiarazione  di
conclusione della sperimentazione  clinica  e  per  la  richiesta  di
parere al comitato etico" (G.U. n. 53 del 03 marzo 2008). 
    10. "Linee guida per i trattamenti di dati personali  nell'ambito
delle sperimentazioni cliniche di  medicinali  del  24  luglio  2008"
(G.U. n. 190 del 14 agosto 2008) 
    11. D.M. 15 novembre 2011, "Definizione dei requisiti minimi  per
le organizzazioni di ricerca  a  contratto  (CRO)  nell'ambito  delle
sperimentazioni cliniche dei medicinali" (G.U. n. 11 del  14  gennaio
2012 ). 
    12. Legge 8 novembre 2012,  n.  189,  "Disposizioni  urgenti  per
promuovere lo sviluppo del Paese mediante un  piu'  alto  livello  di
tutela della salute" (S.O. n. 201/L alla G.U. n. 263 del 10  novembre
2012). 
    13. Determina n.  1  AIFA  del  7  gennaio  2013,  "Modalita'  di
gestione delle sperimentazioni cliniche di medicinali a  seguito  del
trasferimento della funzione  dell'Autorita'  competente  all'Agenzia
italiana del farmaco" (G.U. n. 10 del 12 gennaio 2013). 
    14. "Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento  Europeo  e  del
Consiglio  del  16  aprile  2014  sulla  sperimentazione  clinica  di
medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE"  (G.U.
della Unione Europea L 158 del 27 maggio 2014). 
    15.  Normativa  sulla  sperimentazione  clinica  dei   medicinali
reperibile               sul                sito                AIFA:
https://www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/node/3. 
    16. "Regolamento (UE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo  e  del
Consiglio del  12  dicembre  2006  relativo  ai  medicinali  per  uso
pediatrico e  che  modifica  il  regolamento  (CEE)  n.  1768/92,  la
direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il  regolamento  (CE)
n. 726/2004", e successive modifiche e aggiornamenti. 
    17. EMEA - Guideline on strategies to identify and mitigate risks
for first-in-human clinical  trials  with  investigational  medicinal
products (CHMP/SWP/28367/07). 
    18.  EMEA  -  "Ethical  considerations  for  clinical  trials  on
medicinal  products  conducted  with  the  paediatric  population"  -
Recommendations  of  the  ad  hoc  group  for  the   development   of
implementing guidelines for Directive  2001/20/EC  relating  to  good
clinical practice in the conduct  of  clinical  trials  on  medicinal
products for human use (final 2008). 
    19. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested  by
EMEA: clinical laboratories (annex II), 5 settembre 2007. 
    20. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested  by
EMEA: bioanalytical part, pharmacokinetic and statistical analyses of
BE trials (annex VII), 12 marzo 2008 
    21. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested  by
EMEA: phase I units (annex V), 23 luglio 2008 
    22. WHO - Good Clinical Laboratory Practice (GCLP), 2009 
    23. ABPI (The Association of the British Pharmaceutical Industry)
Guidelines for Phase I Clinical Trial, 2012.