ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
HYCAMTIN
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene topotecan cloridrato equivalente a 4 mg di
topotecan.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Topotecan e' indicato nel trattamento di pazienti affetti da
carcinoma metastatizzato dell'ovaio dopo esito negativo della terapia
di prima linea o delle successive terapie.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
L'uso di topotecan dovrebbe essere limitato a unita' specializzate
nella somministrazione di chemioterapia citostatica e dovrebbe essere
somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell'uso
della chemioterapia.
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan e' di 1,5 mg/m(quadrato) di
superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa
giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con
un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Si
consiglia un minimo di 4 cicli terapeutici, dal momento che il tempo
medio di risposta osservato nel corso delle sperimentazioni cliniche
e' risultato di 7,6 - 11,6 settimane.
Per accedere al primo ciclo di trattamento con topotecan, i pazienti
devono avere un valore iniziale di neutrofili maggiore o uguale a
1,5x10(alla nona)/l, e un conteggio delle piastrine maggiore o minore
a 100x10(alla nona)/l.
Con topotecan non e' richiesta alcuna pre-medicazione periodica per
effetti indesiderati di natura non ematologica.
Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima
della somministrazione (vedere sezione 6.6 Istruzioni per l'impiego,
la manipolazione e l'eliminazione).
Dosi successive
Topotecan non dovrebbe essere somministrato ulteriormente se il
valore dei neutrofili non e maggiore o uguale a 1x10(alla nona)/l, il
conteggio delle piastrine non e' maggiore o uguale a 100x10(alla
nona)/l e il tasso di emoglobina non e' maggiore o uguale a 9 g/dl
(dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).
I pazienti che presentano neutropenia severa (neutrofili < 0,5 x
10(alla nona)/l) per 7 giorni o piu', o neutropenia grave associata a
febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto
ritardare il trattamento, dovranno essere trattati come segue:
o
ricevere una dose ridotta, es. 1,25 mg/m(quadrato)/die (o,
successivamente ridotta fino a 1,0 mg/m(quadrato)/die, se necessario)
oppure
per mantenere la dose iniziale di topotecan, ricevere G-CSF come
profilassi per i cicli successivi, iniziando dal sesto giorno del
ciclo (il giorno dopo il completamento della somministrazione di
topotecan). Se la neutropenia non e' adeguatamente controllata
mediante somministrazione di G-CSF le dosi di topotecan dovrebbero
essere ridotte.
Ridurre analogamente le dosi anche quando il conteggio delle
piastrine scende al di sotto di 25 x 10(alla nona)/l. Nelle
sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan e' stato
interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m(quadrato), si
sarebbe richiesta una ulteriore riduzione per mantenere sotto
controllo gli effetti indesiderati.
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalita'
di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20
ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere
diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei
pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min
la dose consigliata e' di 0,75 mg/m(quadrato)/die.
4.3 Controindicazioni
Topotecan e' controindicato nei pazienti che
- abbiano una anamnesi di reazioni di grave ipersensibilita' a
topotecan e/o ai suoi eccipienti
- siano in gravidanza o in allattamento
- presentino gia' una grave depressione midollare prima dell'inizio
del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili
<1,5 x 10(alla nona)/l e/o da un conteggio delle piastrine maggiore
o uguale a 100 x 10(alla nona)/l.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
La tossicita' ematologica e' correlata al dosaggio ed e' necessario
controllare periodicamente i valori emocromo-citometrici, incluse le
piastrine.
Come atteso, pazienti con "performance status" scarso presentano una
percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di
complicazioni quali febbre ed infezione.
Non si dispone di esperienza clinica sull'uso di topotecan in
pazienti con grave compromissione della funzionalita' renale
(clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione
della funzionalita' epatica (bilirubina sierica maggiore o uguale a
10 mg/dl) a causa di cirrosi. L'uso di topotecan non e' consigliato
in questi gruppi di pazienti.
In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori
di bilirubina sierica maggiore o uguale a 1,5 minore o uguale a 10
mg/dl), la dose di 1,5 mg/m(quadrato) per cinque giorni ogni tre
settimane e' risultata tollerata, anche se e' stata osservata una
leggera riduzione della clearance di topotecan. I dati disponibili
sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di
pazienti.
4.5 Interazione con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di interazione, in
vivo, nell'uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere Sezione 5.2). In
studi di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di
granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha
evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan
totale (forma attiva e inattiva).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Topotecan e' controindicato in gravidanza. negli studi preclinici e'
risultato che topotecan causa letalita' embriofetale e malformazioni.
Allattamento
Topotecan e' controindicato durante l'allattamento. Sebbene non sia
noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al
seno deve essere sospeso all'inizio della terapia.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare
attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Ematologici
Negli studi di dose-finding, il fenomeno limitante la dose e' stata
la tossicita' ematologica. La tossicita' e' risultata prevedibile e
reversibile. Non e' emersa alcuna evidenza di tossicita' cumulativa.
Neutropenia: severa (conteggio dei neutrofili <0,5x10(alla nona)/l)
nel 60% dei pazienti e con durata maggiore o uguale a 7 giorni nel
20% dei pazienti, durante il primo ciclo e, globalmente, nel 79% dei
pazienti (42% dei cicli). In associazione con la neutropenia severa,
e' stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante
il primo ciclo e, globalmente, nel 21% dei pazienti (7% dei cicli).
Il temo medio di comparsa della neutropenia severa e' stato di 9
giorni e la durata media di 7 giorni. La neutropenia severa e' durata
piu' di 7 giorni nel 13% dei cicli, globalmente.
Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi
sia quelli affetti da neutropenia severa sia quelli che non hanno
sviluppato neutropenie severe), il 13% (5% dei cicli) ha manifestato
febbre e il 27% (10% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre il 5%
di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi.
Trombocitopenia: severa (conteggio delle piastrine inferiore a 25 x
10(alla nona)/l) nel 23% dei pazienti (9% dei cicli); moderata
(conteggio delle piastrine tra 25,0 e 49,9 x 10(alla nona)/l) nel 20%
dei pazienti (13% dei cicli).
Mediamente la comparsa delle trombocitopenie severe si e' verificata
al 14 giorno e la durata media e' risultata di 5 giorni. La
trasfusione di piastrine e' stata effettuata nel 4% dei cicli.
Sequele significative associate alla trombocitopenia si sono
manifestate di rado.
Anemia: Da moderata a severa (Hb minore o uguale a 7,9 g/dl) nel 36%
dei pazienti (15% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e'
stata effettuata nel 54% dei pazienti (23% dei cicli).
Non ematologici
Negli studi clinici condotti in 445 pazienti affetti da cancro
ovarico, gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono
stati quelli gastrointestinali, come nausea (68%), vomito (44%) e
diarrea (26%), stips (14%) e stomatite (20%). L'incidenza di nausea,
vomito, diarrea e stomatite di grado severo (grado 3 o 4) e' stata
rispettivamente del 6%, 4%, 3% e 2%.
E' stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nell'8%
dei pazienti.
Durante la somministrazione di topotecan e' stata osservata la
comparsa di affaticamento in circa un terzo dei pazienti e di astenia
in circa un quinto. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia
severa (grado 3 o 4) e' stata rispettivamente del 4% e del 2%.
Nel 42% dei pazienti e' stata osservata alopecia totale o marcata, e
nel 17% dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti indesiderati severi, che si sono manifestati in una
quota di pazienti maggiore o uguale a 1%, ritenuti correlati o
possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati:
anoressia (1%), malesseri (1%) e iperbilirubinemia (1%).
Raramente si e' verificata fuoriuscita del farmaco dal vaso
sanguigno. Le reazioni sono state leggere e non hanno normalmente
richiesto terapia specifica.
Con topotecan non sono state osservate manifestazioni significative
di cardiotossicita', neurotossicita', o tossicita' a carico degli
organi principali.
4.9 Sovradosaggio
Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di topotecan. Le
possibili principali complicazioni del sovradosaggio possono essere
la depressione midollare e la mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico ed
immunomodulante: Codice ATC: L01X X17.
L'attivita' antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della
topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione
del DNA, perche' allenta la tensione torsionale generata davanti alla
forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la
topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente
tra l'enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un
intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l'effetto
dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan e'
l'induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla
proteina.
In uno studio comparativo tra topotocan e paclitaxel in pazienti
precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del
platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la
percentuale di risposta (95% Cl) e' stata del 20,5% (13,28) e del 14%
(8,20) e il periodo di tempo medio prima della progressione e' stato
di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7(0,6-1,0),
rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza media
globale e' stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53
settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 (0,6-1,3)).
La percentuale di risposta nell'intero programma sul carcinoma
ovarico (n=392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o
cisplatino e paclitaxel) e' stata del 16%. In pazienti refrattari o
recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n=186), la
percentuale di risposta e' data del 10%.
Questi dati dovrebbero essere valutati nel contesto del profilo
globale di tollerabilita' del farmaco, in particolare rispetto
all'importante tossicita' ematologica (vedere sezione 4.8 Effetti
indesiderati)
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da
0,5 a 1,5 mg/m(quadrato) mediante infusione di 30 minuti al giorno
per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un'elevata clearance plasmatica
di 62 l/h (d.s. 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato.
Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, attorno
a 132 l (d.s. 57), e un'emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il
confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun
cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di
somministrazione.
L'area al di sotto della curva e' aumentata in misura
approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. Il legame
di topotecan con le proteine del plasma si e' dimostrato basso (35%)
e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza
omogenea.
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi eta',
peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance
di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
L'eliminazione di topotecan non e' stata valutata completamente
nell'uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan e'
risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello
aperto idrossiacido. Dati in vitro, in microsomi epatici umani,
suggeriscono la formazione di piccole quantita' di topotecan N-
demetilato. Nell'uomo, come nelle specie animali, una frazione
significativa della dose (generalmente 20-60%) e' stata escreta nelle
urine come topotecan o in forma di anello aperto. In vitro, topotecan
non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A e neppure gli enzimi umani
citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica
(bilirubina sierica maggiore o uguale a 1,5 minore o uguale a 10
mg/dl) e' scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di
pazienti di controllo. L'emivita di topotecan era aumentata di circa
il 30% ma non si e' osservata alcuna chiara variazione del volume di
distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma
attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica e'
diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di
controllo.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale
(clearance della creatinina 41-60 ml/min) e' scesa a circa il 67%
rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione e'
diminuito leggermente e pertanto l'emivita e' aumentata solamente del
14%. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la
clearance plasmatica di topotecan e' risultata ridotta al 34% del
valore osservato nei pazienti di controllo. L'emivita media e'
aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan e' genotossico
sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti
umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. E'
stato anche osservato che topotecan causa letalita' embriofetale
quando e' somministrato nei ratti e nei conigli.
Il potenziale carcinogenico di topotecan non e' stato studiato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acido tartarico, mannitolo, acido cloridrico, idrossido di sodio.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna nota.
6.3 Periodo di stabilita'
Flaconcini
24 mesi.
Soluzioni ricostituite e diluite
Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione
poiche' non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione
e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad
esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere
usato (cioe' l'infusione completata) entro 12 ore se a temperatura
ambiente o entro 24 ore se e' conservato a 2-8(gradi)C dopo la prima
apertura.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della ricostituzione, il prodotto deve essere protetto dalla
luce mantenendolo nella propria confezione durante la conservazione a
lungo termine.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro flint di tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 20 mm
in gomma butile e sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto
in plastica.
Hycamtin e' disponibile in astucci da 5 e 5 x 5 flaconcini.
6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione
I flaconcini da 4 mg di topotecan devono essere ricostituiti con 4 ml
di acqua sterile per preparazioni inettabili. Per ottenere una
concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume
appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente
diluito con sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa o con
destrosio 5% per infusione endovenosa.
Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e
smaltimento dei farmaci antitumorali, e precisamente:
- Il personale deve essere istruito sulle modalita' di ricostituzione
del farmaco.
- Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle
attivita' che comportano l'uso del farmaco.
- Il personale che usa il farmaco durante la ricostituzione deve
indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e
guanti.
- Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la
somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere
riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio,
da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere
dispersi con grandi quantita' di acqua.
- In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare
immediatamente con grandi quantita' di acqua.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
SmithKline Beecham plc, Great West Road, Brentford, Middlesex, Gran
Bretagna, TW8 9BD.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO