Allegato 2
Modalita' per indicazione, prescrizione, esecuzione, utilizzo e
monitoraggio dei test Next Generation Sequencing (NGS) nell'ambito
del percorso di cura oncologico dei pazienti con colangiocarcinoma
inoperabile o recidivato con garanzia di appropriatezza d'uso.
I. Premessa.
Il colangiocarcinoma, la cui incidenza e' in aumento, e' una
malattia rara che fa parte del gruppo eterogeneo dei tumori delle vie
biliari. A seconda della sede anatomica di origine, viene
classificato in intraepatico ed extraepatico. In Italia il tasso di
incidenza del colangiocarcinoma standardizzato per eta' e' di 3,4
casi su 100.000 abitanti che, applicato alla popolazione italiana
residente al 1° gennaio 2022, corrisponde a circa 2.000 pazienti. Il
35% dei pazienti viene sottoposto a una resezione radicale
potenzialmente curativa, seguita da chemioterapia adiuvante
post-chirurgica. Nei pazienti operati si manifesta una recidiva in
oltre il 60% dei casi entro i primi due anni dall'intervento
chirurgico,
Il colangiocarcinoma rappresenta una patologia neoplastica
«orfana» con limitate possibilita' terapeutiche nella fase
avanzata/metastatica. La sopravvivenza mediana a 5 anni per tutti gli
stadi e' del 17% nel sesso maschile e del 15% in quello femminile
(1-5).
II. NGS per la scelta della terapia nel colangiocarcinoma inoperabile
o recidivato.
Il 35% dei colangiocarcinomi presenta alterazioni molecolari
actionable, e l'introduzione di una tecnologia di sequenziamento
genomico esteso, conosciuta come Next Generation Sequencing (NGS),
rappresenta un importante contributo tecnologico per far fronte alle
esigenze cliniche di questi pazienti, in funzione del numero di
target molecolari da rilevare, della loro complessita' e della
percentuale di pazienti con biomarcatori approvati dagli enti
regolatori e da linee guida nazionali ed internazionali (6, 7).
In considerazione dei livelli di evidenza clinica dei target
molecolari e delle raccomandazioni della European Society of Medical
Oncology (ESMO) per l'impiego di tecnologia NGS nei pazienti con
tumori avanzati, viene individuato il colangiocarcinoma, insieme al
carcinoma del polmone non a piccole cellule non squamoso, come una
delle due neoplasie per la quale ci si puo' avvalere nell'immediato
di test di NGS per analisi multigeniche con ricadute terapeutiche (8,
9).
In questa neoplasia l'utilizzo della tecnologia NGS consente:
1) l'ottimizzazione dell'impiego del campione biologico
disponibile che si e' dimostrato rappresentare, in particolare per le
agobiopsie, un limite importante per determinazioni effettuate
mediante singoli test eseguiti in tempi successivi;
2) l'individuazione di alterazioni molecolari actionable, che
potrebbero anche non essere rilevate con altre metodiche di analisi e
per le quali sono disponibili farmaci attivi rimborsati dal SSN o
comunque accessibili con diverse procedure.
III. Indicazione.
La prescrizione di un test NGS e' indicata nei pazienti con
colangiocarcinoma non operabile o recidivato suscettibile di un
trattamento antitumorale e tenuto conto delle preferenze espresse dal
paziente opportunamente informato al momento della scelta della
terapia.
Si prevede l'utilizzo di pannelli che siano in grado di
analizzare almeno le alterazioni molecolari sotto riportate al fine
di identificare quelle che consentano un intervento terapeutico o che
comunque possano avere un ruolo per la definizione di scelte
terapeutiche, con beneficio clinico della terapia prescritta sulla
base della profilazione molecolare in termini di efficacia, di
tossicita' e di impatto sulla qualita' di vita del paziente.
I test NGS utilizzati devono identificare almeno le seguenti
alterazioni molecolari per le quali sono disponibili farmaci: FGFR2
riarrangiamenti, IDH1 mutazioni, NTRK riarrangiamenti, BRAF V600
mutazioni, MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) mutazioni. Ulteriori geni con
alterazioni molecolari attivabili classificati secondo la scala ESCAT
(9) come 1 e 2, e per i quali e' disponibile l'accesso a farmaci,
dovranno essere inclusi.
I test genomici non sono indicati nei casi in cui il paziente
correttamente informato abbia negato il consenso al trattamento, ne'
quando, a giudizio clinico dell'oncologo, le caratteristiche e le
condizioni cliniche del paziente facciano escludere la possibilita'
di ulteriori interventi terapeutici indicati dai risultati del test.
E' necessario richiedere un ulteriore consenso qualora il risultato
del test evidenzi alterazioni genetiche con potenziali implicazioni
eredo-familiari.
IV. Prescrizione.
La prescrizione del test NGS viene effettuata dal centro di
oncologia, pubblico o privato accreditato, che ha in carico il
paziente, in seguito a valutazione del gruppo multidisciplinare di
patologia e nel contesto del percorso diagnostico terapeutico
assistenziale (PDTA) ove esistente.
Il centro di oncologia preposto alla prescrizione deve compilare
una scheda informatizzata che riporti, oltre all'anagrafica e ai
parametri che consentono di identificare il paziente, anche il
successivo risultato del test e il percorso terapeutico intrapreso.
Tale scheda dovra', inoltre, essere aggiornata con i dati del
follow-up.
Al centro di oncologia compete altresi' la verifica della
disponibilita' di un campione biologico adeguato da indirizzare ad un
laboratorio di anatomia patologica/patologia molecolare tra quelli
identificati a livello regionale.
Le regioni individuano nei rispettivi atti deliberativi i centri
di oncologia e i laboratori di anatomia patologica/patologia
molecolare che eseguiranno rispettivamente la prescrizione ed i test
NGS. I laboratori di anatomia patologica/patologia molecolare che
potranno eseguire i test NGS sono identificati tra quelli con
esperienza consolidata, superiore ai due anni, di profilazione
genomica mediante NGS su campioni di tessuto e biopsia liquida, come
riportato nel parere espresso dal CSS in data 15 febbraio 2022. Per
ottimizzare la gestione dei test, le regioni devono identificare i
centri di riferimento di anatomia patologica/patologia molecolare
considerando anche il volume di popolazione afferente e le
tecnologie/risorse professionali disponibili.
Nell'adempimento delle funzioni di competenza, i centri di
oncologia prescrittori sono tenuti al rispetto delle disposizioni
europee e nazionali in materia di protezione dei dati relativi alla
salute e dei dati genetici, quali dati personali appartenenti alle
categorie particolari di cui all'art. 9 del regolamento UE 2016/679
del Parlamento europeo e del Consiglio del 27 aprile 2016.
V. Esecuzione.
L'esecuzione e la conseguente interpretazione del test non devono
comportare un ritardo nell'inizio della terapia tale da compromettere
potenzialmente l'efficacia del trattamento, ed il referto dovra'
essere disponibile nei termini di quattordici giorni lavorativi dalla
data di accettazione da parte del centro esecutore.
All'anatomo-patologo compete la valutazione della idoneita' del
campione tessutale (tumore primitivo o metastasi) sul quale dovra'
essere eseguito il test, nonche' della dissezione del tessuto
necessaria per ottimizzare i risultati del test.
Nei casi in cui non sia possibile disporre di un campione
tessutale, il test potra' essere eseguito su campione ematico
(biopsia liquida). La biopsia liquida puo' avere dei limiti di
sensibilita' legati alla quantita' di DNA tumorale circolante (ctDNA)
e, pertanto, va limitata ai casi in cui non vi sia tessuto idoneo
disponibile. Il paziente deve essere informato dei limiti del test
eseguito su campione ematico nel caso in cui sia necessario farvi
ricorso.
L'unita' operativa di anatomia patologica/laboratorio di
patologia molecolare in cui sara' eseguito il test NGS utilizza la
dicitura identificativa «Test NGS per colangiocarcinoma inoperabile o
recidivato cito/istologicamente diagnosticato» per la registrazione
sul sistema operativo locale (SIL). Ad esclusivi fini di
tracciabilita', l'unita' operativa di anatomia patologica/laboratorio
di patologia molecolare che invia il campione per l'esecuzione del
test in altra sede registra l'invio con la voce «Invio di campione
per test NGS per colangiocarcinoma inoperabile o recidivato
cito/istologicamente diagnosticato».
Per quanto concerne i pannelli genici, sono disponibili test
commerciali riconosciuti per evidenza e appropriatezza, largamente
utilizzati per molte patologie oncologiche associate ad alterazioni
geniche actionable.
E' necessario l'utilizzo di test marcati CE-IVD o CE-IVDR o, in
alternativa, l'effettuazione di procedure di validazione interna del
test per finalita' di diagnosi clinica da parte del laboratorio
utilizzatore.
Nelle procedure ad evidenza pubblica per l'acquisto dei test NGS,
le regioni devono utilizzare criteri di valutazione basati su
evidenze scientifiche aggiornate e tecnologie validate per l'utilizzo
clinico. Il finanziamento sara' utilizzato per il rimborso delle
prestazioni, attribuendo una quota per test non superiore a euro
1.150,00 (10).
VI. Utilizzo.
L'utilizzo dei risultati del test NGS per tutte le alterazioni
molecolari gia' identificate come suscettibili a terapie con farmaci
a bersaglio molecolare disponibili e' garantito dal centro di
oncologia che ha in carico il paziente per l'indicazione,
l'esecuzione e il follow-up delle eventuali terapie indicate.
Qualora il test NGS individui alterazioni genomiche non
riconosciute come suscettibili di trattamento con i farmaci a target
molecolare gia' disponibili, l'interpretazione del risultato deve
essere affidata a un gruppo multidisciplinare includente, oltre
l'oncologo, almeno un patologo/biologo molecolare e un genetista.
Per la custodia e la sicurezza dei dati e dei campioni biologici
sono adottate le cautele previste nel provvedimento n. 146 del 2019,
adottato dal Garante per la protezione dei dati personali, ai sensi
dell'art. 21, comma 1, del decreto legislativo 10 agosto 2018, n.
101, anche relativamente alle informazioni da fornire agli
interessati, all'acquisizione del consenso e alla consulenza
genetica.
VII. Monitoraggio.
La rendicontazione, sia ai fini del monitoraggio dell'utilizzo
del fondo, sia ai fini della verifica di appropriatezza e degli esiti
clinici ottenuti con l'impiego dei test NGS in aggiunta ai parametri
clinico-patologici, e' assicurata, secondo le indicazioni
organizzative di ciascuna regione, da ciascun centro di oncologia
individuato utilizzando la seguente denominazione: «Test NGS per
colangiocarcinoma inoperabile o recidivato cito/istologicamente
diagnosticato».
Per i pazienti afferenti a centri di cura posti al di fuori della
regione di residenza la prestazione, preventivamente autorizzata
dalla regione di residenza viene considerata a carico della stessa e
si applica la compensazione economica tra regione erogante e regione
di residenza.
Le regioni provvedono a rendicontare l'utilizzo del fondo
nell'ambito e con le modalita' degli usuali rendiconti e con cadenza
annuale; inoltre, inviano al Ministero una relazione dettagliata
riguardo al numero dei test NGS effettuati, all'uso appropriato, agli
esiti clinici e alle variazioni di utilizzo delle risorse ottenuti
con l'impiego dei test NGS in aggiunta ai parametri
clinico-patologici.
Per tale relazione le regioni si avvalgono dei dati comunicati
dai centri oncologici prescrittori dei test, nonche' di analisi
secondarie dei dati amministrativi sanitari, in forma aggregata e
anonima. Nella rendicontazione annuale devono essere riportati:
il numero dei test NGS effettuati;
il momento dell'esecuzione del test (determinazione eseguita
alla diagnosi di malattia inoperabile/recidivata; determinazione
eseguita a progressione di malattia in paziente gia' sottoposto a
terapia antitumorale);
il campione utilizzato per l'esecuzione del test (campione di
tessuto del tumore primitivo; campione di tessuto di metastasi;
biopsia liquida);
il tipo di pannello utilizzato ed il numero di geni valutati;
le alterazioni molecolari actionable identificate;
la terapia a target molecolare prescritta e praticata dal
paziente sulla base dei risultati del test NGS.
Saranno inoltre raccolte altre informazioni, quali:
la durata della terapia a target molecolare;
gli esiti della terapia in termini di risposta obiettiva
ottenuta, tempo a fallimento della terapia ed eventi avversi;
la sopravvivenza globale;
il numero di accessi in regime di ricovero/ambulatoriale.
Riferimenti bibliografici.
(1) AIOM-AIRTUM, I numeri del cancro in Italia 2022.
(2) Banales et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020.
(3) Moeini et al, Clin Cancer Res 2016.
(4) Khan and Dageforde, Surg Clin North Am 2019.
(5) Banales et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016.
(6) Bekaii-Saab et al, Ann Oncol 2021.
(7) Normanno et al, ESMO Open 2022.
(8) Mateo et al, Ann Oncol 2018.
(9) Mosele et al, Ann Oncol 2020.
(10) Pinto et al, Economia Sanitaria 2021.