Allegato 3
2034
SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO
Corpora ad usum pharmaceuticum
DEFINIZIONE
Le sostanze per uso farmaceutico sono sostanze organiche o
inorganiche, utilizzate come sostanze attive o eccipienti per la
produzione di prodotti medicinali per uso umano o veterinario.
Possono essere ottenute da fonti naturali o prodotte per estrazione
da materiali grezzi, per fermentazione o per sintesi.
Questa monografia generale non si applica alle droghe vegetali,
alle droghe vegetali per preparazioni omeopatiche, alle preparazioni
a base di droghe vegetali, agli estratti, alle tinture madri per
preparazioni omeopatiche che sono oggetto di monografie generali
separate (Droghe vegetali (1433), Droghe vegetali per preparazioni
omeopatiche (2045), Preparazioni a base di droghe vegetali (1434),
Estratti (0765), Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029)).
Non si applica alle materie prime per preparazioni omeopatiche
tranne quando nella parte non omeopatica della Farmacopea, e'
presente la monografia individuale per la sostanza in questione.
Questa monografia generale non si applica ai precursori chimici per
preparazioni radiofarmaceutiche che sono l'argomento di una
monografia separata (Precursori chimici per preparazioni
radiofarmaceutiche (2902))
Quando una sostanza per uso farmaceutico non descritta in una
monografia individuale della Farmacopea viene usata in un prodotto
medicinale preparato per le speciali esigenze di singoli pazienti,
l'osservanza di quanto previsto dalle specifiche della presente
monografia generale viene decisa alla luce di una valutazione di
rischio che prende in considerazione sia il tipo di qualita'
disponibile della sostanza che il suo uso previsto.
Quando i prodotti medicinali sono fabbricati utilizzando sostanze
per uso farmaceutico di origine umana o animale, si applicano i
requisiti del capitolo 5.1.7. Sicurezza virale.
Le sostanze per uso farmaceutico possono essere utilizzate sia come
tali che come materie prime di una successiva formulazione per la
preparazione di prodotti medicinali. In funzione del tipo di
formulazione, alcune sostanze possono essere usate sia come sostanze
attive che come eccipienti. Le sostanze solide possono essere
compattate, rivestite, granulate, polverizzate fino ad una certa
finezza o possono essere sottoposte ad altri trattamenti.
Una monografia e' applicabile ad una sostanza trattata con un
eccipiente solo quando tale trattamento viene menzionato nella
sezione Definizione della monografia.
Sostanza per uso farmaceutico di qualita' speciale. Salvo
indicazione diversa o limitazione specifica nelle monografie
individuali, una sostanza per uso farmaceutico e' destinata all'uso
umano e veterinario, ed e' di qualita' appropriata per la produzione
di tutte le forme farmaceutiche nelle quali puo' essere utilizzata.
Polimorfismo. Le monografie individuali generalmente non
specificano forme cristalline o amorfe, a meno che non sia
influenzata la biodisponibilita'. Tutte le forme di una sostanza per
uso farmaceutico soddisfano ai requisiti della monografia, se non
diversamente indicato.
PRODUZIONE
Le sostanze per uso farmaceutico sono prodotte mediante procedure
destinate ad assicurare una qualita' riproducibile, e soddisfano ai
requisiti della monografia individuale o alle specifiche approvate.
La produzione delle sostanze attive deve essere condotta in accordo
alle norme di buona pratica di fabbricazione.
Per il controllo delle impurezze nelle sostanze per uso
farmaceutico si applicano le disposizioni del capitolo generale 5.10.
Che sia o no specificato nella monografia individuale che la
sostanza per uso farmaceutico:
- e' una proteina ricombinante o un'altra sostanza ottenuta in
seguito a modificazione genetica, la sostanza soddisfa, se del caso,
anche ai requisiti della monografia generale sui Prodotti ottenuti
con la tecnologia del DNA ricombinante (0784);
- e' ottenuta da animali suscettibili alle encefalopatie
spongiformi trasmissibili diverse dall'infezione sperimentale, la
sostanza soddisfa, se del caso, anche ai requisiti della monografia
generale sui Prodotti aventi il rischio di trasmettere gli agenti
delle encefalopatie spongiformi animali (1483);
- e' una sostanza ottenuta mediante un processo di fermentazione,
in cui i microrganismi interessati siano o no modificati mediante
procedimenti tradizionali o mediante la tecnologia del DNA
ricombinante (rDNA), la sostanza soddisfa, se del caso, ai requisiti
della monografia generale Prodotti di fermentazione (1468).
Se durante la produzione sono utilizzati solventi, essi devono
essere di qualita' appropriata. Inoltre, sono da prendere in
considerazione la loro tossicita' e il loro livello residuo (5.4). Se
durante la produzione e' usata acqua, essa deve essere di qualita'
appropriata.
L'identita' delle impurezze elementali derivate dall'utilizzo di
catalizzatori e reagenti aggiunti intenzionalmente e' nota e devono
essere stabilite strategie per il loro controllo, utilizzando i
principi di gestione del rischio.
Se le sostanze sono prodotte o trattate per ottenere una certa
forma o qualita', quella forma specifica o qualita' della sostanza
soddisfa ai requisiti della monografia. Alcuni saggi correlati con la
funzionalita' possono essere descritti per il controllo di proprieta'
suscettibili di influenzare l'idoneita' della sostanza e
conseguentemente le proprieta' delle forme farmaceutiche preparate da
essa.
Le sostanze polverizzate possono essere trattate in modo da
ottenere un certo grado di finezza (2.9.35).
Le sostanze compattate sono trattate al fine di aumentare le
dimensioni delle particelle, di ottenere particelle di una forma
specifica e/o di aumentare la massa della sostanza per unita' di
volume.
Le sostanze attive rivestite sono costituite da particelle della
sostanza attiva rivestite con uno o piu' eccipienti appropriati.
Le sostanze attive granulate sono particelle con dimensione e/o
forma specifica prodotte mediante granulazione a partire direttamente
dalla sostanza attiva o mediante l'uso di uno o piu' appropriati
eccipienti.
Se le sostanze sono trattate con eccipienti, questi soddisfano ai
requisiti della loro monografia o, qualora non esista tale
monografia, alle specifiche approvate.
Quando le sostanze attive sono state trattate con eccipienti per
produrre, ad esempio, sostanze rivestite o granulate, il trattamento
deve essere fatto nel rispetto della buona pratica di fabbricazione
(GMP) e le sostanze trattate sono considerate come intermedi nella
fabbricazione di un prodotto medicinale.
CARATTERI
Le indicazioni che figurano nella sezione Caratteri (per es.
indicazioni circa la solubilita' o una temperatura di decomposizione)
non devono essere interpretate in senso stretto, e non costituiscono
specifiche. Esse sono riportate come informazione.
Quando una sostanza puo' presentare polimorfismo, questo puo'
essere segnalato nella sezione Caratteri al fine di attirare
l'attenzione dell'utilizzatore su questa caratteristica di cui si
deve tener conto durante la formulazione di una preparazione.
IDENTIFICAZIONE
Nel caso in cui la sezione Identificazione di una monografia
individuale contenga le sottosezioni Prima identificazione e Seconda
identificazione, il saggio o i saggi che costituiscono la Prima
identificazione possono essere usati in qualunque circostanza.
Il saggio o i saggi che costituiscono la Seconda identificazione
possono essere utilizzati nelle farmacie a condizione che possa
essere dimostrato che la sostanza o la preparazione sia completamente
tracciabile con un lotto per il quale sia certificata la conformita'
a tutti gli altri requisiti della monografia. Alcune monografie
forniscono due o piu' serie di saggi come prima identificazione che
sono equivalenti e possono essere utilizzati indipendentemente. Uno o
piu' di queste serie contengono normalmente un riferimento incrociato
a un saggio contenuto nella sezione Saggi della monografia. Cio' puo'
essere utilizzato per semplificare il lavoro dell'analista che
effettua l'identificazione e i saggi prescritti. Per esempio, una
serie di saggi di identificazione presenta un riferimento ad un test
di purezza enantiomerica mentre un'altra serie di saggi rinvia a un
saggio di rotazione ottica specifica: lo scopo dei due e' lo stesso,
cioe' la verifica che e' presente l'enantiomero corretto.
SAGGI
Polimorfismo (5.9). Se la natura di una forma cristallina o amorfa
impone certe restrizioni per essere usata nelle preparazioni, la
natura della specifica forma cristallina o amorfa viene identificata,
la sua morfologia e' adeguatamente controllata e la sua identita' e'
riportata in etichetta.
Sostanze correlate. Se non diversamente prescritto o giustificato e
autorizzato, le impurezze organiche presenti nelle sostanze attive
devono essere dichiarate, identificate ogni volta che sia possibile,
e qualificate cosi' come indicato nella Tabella 2034.-1 o nella
tabella 2034-2 per i peptidi ottenuti per sintesi chimica.
Tabella 2034. -1. Dichiarazione, identificazione e qualificazione
delle impurezze organiche nelle sostanze attive.
Parte di provvedimento in formato grafico
Tabella 2034-2. Dichiarazione, identificazione e qualificazione
delle impurezze organiche nei peptidi ottenuti da sintesi chimica.
-----------------+-----------------+-------------------+
Limite di | Limite di | Limite di |
dichiarazione | identificazione | qualificazione |
-----------------+ ----------------+-------------------+
> 0,1 per cento | > 0,5 per cento | > 1,0 per cento |
-----------------+ ----------------+-------------------+
Particolari limiti possono essere applicati per quelle impurezze
che hanno una non comune attivita', o che danno luogo a effetti
farmacologici inaspettati o a effetti tossici.
Per impurezze reattive nei confronti del DNA devono essere
soddisfatti i requisiti stabiliti dalla linea guida ICH M7 Assessment
and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals
to Limit Potential Carcinogenic Risk per le sostanze attive da
utilizzare in prodotti medicinali per uso umano, nei casi definiti
nello scopo della linea guida.
Qualora una monografia individuale non preveda un adeguato
controllo per una nuova impurezza, deve essere sviluppato un saggio
adeguato per tale controllo e incluso nelle specifiche della
sostanza.
Questi requisiti non si applicano ai prodotti biologici e
biotecnologici, , agli oligonucleotidi, ai prodotti di fermentazione
e ai prodotti semisintetici da questi derivati, ai prodotti grezzi di
derivazione animale o vegetale, o ai prodotti medicinali di origine
vegetale.
Impurezze elementali. La dose giornaliera permessa per le impurezze
elementali (p.es. come inclusa nella linea guida ICH Q3D, i cui
principi sono riportati nel capitolo generale 5.20 Impurezze
elementali) si applica al prodotto medicinale formulato. Le
monografie individuali delle sostanze per uso farmaceutico non
riportano pertanto le specifiche per le impurezze elementali, se non
prescritto in modo diverso.
Solventi residui. Il contenuto di solventi residui e' limitato
secondo i principi definiti nel capitolo generale (5.4), usando il
metodo generale (2.4.24) o un altro metodo appropriato.
Nel caso in cui viene effettuata la determinazione quantitativa di
un solvente residuo, ma non viene eseguito un saggio per la perdita
all'essiccamento, il contenuto di solvente residuo deve essere preso
in considerazione per il calcolo del contenuto della sostanza attiva,
del potere rotatorio specifico e della assorbanza specifica.
Qualita' microbiologica. Le monografie individuali riportano i
criteri di accettabilita' della qualita' microbiologica quando tale
controllo e' necessario. La tabella 5.1.4-2. Criteri di
accettabilita' della qualita' microbiologica delle sostanze per uso
farmaceutico non sterili nel capitolo 5.1.4. Qualita' microbiologica
delle preparazioni farmaceutiche fornisce raccomandazioni sulla
qualita' microbiologica che sono di rilevanza generale per le
sostanze soggette a contaminazione microbica. A seconda della natura
della sostanza e dell'uso previsto, possono essere giustificati
differenti criteri di accettazione.
Sterilita' (2.6.1). Le sostanze per uso farmaceutico destinate alla
preparazione di forme farmaceutiche sterili senza essere sottoposte
ad un ulteriore appropriato procedimento di sterilizzazione, o
presentate come sostanze sterili, soddisfano al saggio di sterilita'.
Endotossine batteriche (2.6.14). Le sostanze per uso farmaceutico
soddisfano al saggio per le endotossine batteriche se sono
etichettate come sostanze esenti da endotossine batteriche o se sono
destinate all'uso nella produzione di preparazioni parenterali o di
preparazioni per irrigazione che non prevedono una ulteriore adeguata
procedura per la rimozione delle endotossine batteriche. Il limite,
se non indicato nella monografia individuale, e' determinato in
accordo con le raccomandazioni del capitolo generale 5.1.10 Linee
guida per il saggio delle endotossine batteriche.
Pirogeni (2.6.8). Le sostanze per uso farmaceutico per le quali e'
giustificato l'utilizzo del saggio per i pirogeni al posto del saggio
per le endotossine batteriche e che sono presentate come sostanze
esenti da pirogeni, soddisfano al saggio per i pirogeni. Il limite e
il metodo di saggio da utilizzare sono indicati nella monografia
individuale o approvati dall'autorita' competente. Il saggio per le
endotossine batteriche puo' sostituire quello per i pirogeni sulla
base di un'appropriata convalida dei saggi per le endotossine
batteriche e i pirogeni.
Proprieta' supplementari. Il controllo di proprieta' supplementari
(per es. le caratteristiche fisiche, le caratteristiche correlate con
la funzionalita') puo' essere necessario per alcuni singoli processi
di fabbricazione o per alcune formulazioni. Gradi di qualita'
particolari di una sostanza (come sterile, esente da endotossine,
apirogena ecc.) possono essere ottenute con processi di produzione
quali quelli utilizzati per la produzione di preparazioni per uso
parenterale o di altre forme farmaceutiche, e i requisiti appropriati
possono essere specificati nella monografia individuale.
DOSAGGIO
Se non diversamente giustificato e autorizzato, il titolo delle
sostanze per uso farmaceutico viene determinato mediante metodi
appropriati.
ETICHETTE
In generale, l'etichetta e' disciplinata da accordi internazionali
e da regolamenti sovranazionali e nazionali. Le indicazioni che
figurano sotto la voce Etichette non sono dunque complete e, inoltre,
sono obbligatorie ai fini della Farmacopea solo le specifiche
necessarie a dimostrare la conformita' o meno ai requisiti della
monografia. Tutte le altre informazioni sono indicate a titolo di
raccomandazione. Quando nella Farmacopea e' usato il termine
"etichetta", le indicazioni possono apparire sul contenitore, sulla
confezione, su un foglietto che accompagna la confezione o sul
certificato di analisi allegato al prodotto come deciso
dall'autorita' competente.
Se del caso, l'etichetta prevede le indicazioni che la sostanza e':
- destinata a un uso specifico,
- di una forma cristallina distinta,
- di uno specifico grado di finezza,
- compattata,
- rivestita,
- granulata,
- sterile,
- esente da endotossine batteriche,
- esente da pirogeni,
- contenente agenti di scorrimento.
Se del caso, l'etichetta riporta:
- il grado di idratazione,
- il nome e la concentrazione di ogni eccipiente.