IL DIRETTORE DEL DIPARTIMENTO DELLA
RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
Vista la legge 17 febbraio 1982, n. 46: "Interventi per i settori
dell'economia di rilevanza nazionale" e successive modificazioni ed
integrazioni;
Vista la legge 9 maggio 1989, n. 168: "Istituzione del Ministero
dell'universita' e della ricerca scientifica e tecnologica";
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, che detta le nuove norme in
materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai
documenti amministrativi;
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29:
"Razionalizzazione dell'organizzazione delle amministrazioni
pubbliche e revisione della disciplina in materia di pubblico
impiego, a norma dell'art. 2 della legge 23 ottobre 1992, n. 421" che
stabilisce, tra l'altro, la ripartizione tra le funzioni di indirizzo
politico e quelle di indirizzo amministrativo;
Visto il decreto legislativo 8 agosto 1994, n. 490, che in
attuazione della legge 17 gennaio 1994, n. 47, detta nuove
disposizioni in materia di comunicazioni e certificazioni previste
dalla normativa antimafia;
Visto in particolare l'art. 9 della legge 17 febbraio 1982, n. 46,
che dispone l'esecuzione di detti programmi mediante contratti di
ricerca da stipulare con soggetti scelti in deroga alle norme vigenti
sulla contabilita' generale dello Stato e dopo la pubblicazione nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana degli oggetti specifici
delle ricerche, nonche' l'art. 3 della legge 8 agosto 1992, n. 359,
che modifica l'istituto della revisione prezzi in materia di
contratti attivati dalle pubbliche amministrazioni;
Vista la legge 11 marzo 1988, n. 67, che prevede la formazione di
ricercatori e tecnici di ricerca a valere sulle disponibilita' del
Fondo speciale per la ricerca applicata;
Vista la delibera CIPI del 27 ottobre 1988, n. 502, pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale n. 273 del 21 novembre 1988, che reca
direttive per il finanziamento dei progetti di formazione di
ricercatori e tecnici di ricerca e, in particolare, il punto 6, che
ne indica le modalita' di attuazione nell'ambito dei programmi
nazionali di ricerca;
Vista la delibera CIPI del 28 dicembre 1993 pubblicata nella
Gazzetta Ufficiale n. 88 del 16 aprile 1994 che aggiorna, integra e
modifica le precedenti delibere riguardanti direttive generali di
gestione del Fondo speciale per la ricerca applicata;
Vista la delibera 29 aprile 1994 del Ministro dell'universita' e
della ricerca scientifica e tecnologica, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 109 del 12 maggio 1994, relativa alle nuove modalita'
procedurali per la concessione delle agevolazioni previste dagli
interventi a valere sul Fondo speciale ricerca applicata;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, che prevede la
soppressione del Comitato interministeriale per la programmazione
industriale (CIPI) e dispone la regolamentazione della materia ai
sensi dell'art. 17 della legge 23 agosto 1988, n. 400, e preso atto
che le attribuzioni del soppresso CIPI in materia di programmazione
economica sono state transitoriamente esercitate dal CIPE;
Vista la delibera CIPE del 13 aprile 1994 registrata alla Corte dei
conti il 9 luglio 1994 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 173 del
26 luglio 1994 concernente l'approvazione del Programma nazionale di
ricerca e di formazione sui farmaci (seconda fase) per un ammontare
complessivo di lire 99 miliardi, di cui 90 miliardi di lire per
attivita' di ricerca e 9 miliardi di lire per attivita' di
formazione;
Considerato che nella attuazione delle procedure previste per i
contratti di ricerca, sono stati definiti, relativamente alle
tematiche approvate, gli oggetti specifici di ricerca e formazione,
da eseguire con singoli contratti, tenendo conto della necessita' di
adeguare gli obiettivi al conseguimento di una pluralita' di
risultati acquisibili alla proprieta' dello Stato;
Decreta:
Art. 1.
1. Il Programma nazionale di ricerca e formazione sui farmaci,
finalizzato allo sviluppo di tecnologie fortemente innovative e
strategiche, suscettibili di traduzione industriale nel medio periodo
- definito dal Ministro dell'universita' e della ricerca scientifica
e tecnologica ed approvato dal CIPE con delibera del 13 aprile 1994
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 173 del 26 luglio 1994 per
l'attivazione di contratti per un ammontare complessivo di lire 99
miliardi, di cui 90 miliardi di lire per attivita' di ricerca e 9
miliardi di lire per attivita' di formazione - e' articolato nelle
sottoelencate tematiche, comprensive degli oggetti specifici delle
ricerche e delle relative attivita' di formazione.
AREA ATEROSCLEROSI.
TEMA 1: Nuove prospettive nella prevenzione del danno d'organo
(biologia, farmacologia e clinica della parete vascolare).
Oggetto della ricerca.
Sviluppo di modelli sperimentali e metodologie che consentano la
valutazione dei fattori che determinano il danno vascolare e il danno
d'organo. Messa a punto di modelli sperimentali (in vitro, ex vivo,
in vivo) e/o clinici atti a valutare il ruolo l'interazione tra
parete vascolare e cellule del sangue, e la possibile capacita'
modulatoria di fattori di crescita e citochine. Messa a punto di
modelli sperimentali e/o clinici di ischemia e/o
ischemia-riperfusione atti a valutare la dinamica biochimica,
cellulare e funzionale del danno d'organo e il comportamento del
microcircolo. Sviluppo o messa a punto di metodologie e, ove
necessario, dei protocolli diagnostici e terapeutici atti a studiare
in vivo e/o in vitro quei parametri biochimici, cellulari,
funzionali, e anatomici che caratterizzano il modello e la loro
evoluzione spontanea e sotto trattamento farmacologico.
Individuazione di nuovi indirizzi per lo sviluppo di farmaci, o per
la utilizzazione di farmaci esistenti, aventi attivita' sulla parete
vascolare e sulla sua omeostasi, in condizioni normali e patologiche,
ai fini della prevenzione o attenuazione del danno vascolare e
tissutale. Valutazione sui modelli e con le metodologie sviluppate
degli effetti delle specie farmacologiche considerate. Definizione di
protocolli terapeutici pilota in condizioni clinicamente rilevanti.
La ricerca si articola in quattro sottotemi:
sviluppo di modelli sperimentali di aterogenesi e/o di trombosi in
vitro ed ex-vivo, o modelli sperimentali animali e nell'uomo, idonei
a consentire lo studio degli effetti di lipoproteine native o
modificate, citochine e fattori di crescita, altri fattori vasoattivi
e stimoli infiammatori. Tali modelli, nell'uomo potranno comprendere
l'evoluzione spontanea o accelerata dell'aterosclerosi nativa, la
ristenosi dopo angioplastica, la vasculopatia omocistinemica.
Sviluppo di modelli di ischemia-riperfusionee di modelli di
valutazione della risposta del microcircolo all'insulto ischemico o
alla riperfusione post-ischemica. Valutazione in termini
costo/benefici rispetto ai modelli in uso;
sviluppo o messa a punto di metodologie e protocolli diagnostici
atti a documentare e misurare in vivo e/o in vitro, nel modello
sperimentale e/o clinico, parametri biochimici, cellulari, funzionali
e anatomici idonei a valutare le caratteristiche rilevanti dei
modelli e la loro possibile evoluzione spontanea e sotto stimoli
farmacologici. Le variabili sperimentali potranno riferirsi a
metodiche quali: misurazione dei livelli di espressione genica di
prodotti regolatori e verifica del loro sito di espressione;
misurazione della produzione di molecole attive, della loro attivita'
biologica e di attivita' metaboliche rilevanti; sistemi di immagine
quantitativi utilizzanti diapositive per immagini per studiare la
progressione/regressione dell'aterosclerosi. Validazione delle
metodologie e dei protocolli sviluppati attraverso prove
statisticamente significative;
studio di nuovi indirizzi per lo sviluppo di nuove molecole
interferenti sui meccanismi implicati nella formazione della placca
aterosclerotica e nel danno d'organo. Valutazione dei possibili
impieghi terapeutici di classi di farmaci noti quali ad esempio:
calcio-antagonisti, ACE-inibitori, eparine ed eparinoidi, irudina,
anticoagulanti orali, nitroderivati, inibitori dell'HMGCoA-reduttasi,
nonche', di interventi dietetico-nutrizionali quali ad esempio
l'assunzione di acidi grassi mono- e poli-insaturi, antiossidanti
naturali, oligo-elementi. Valutazione delle specie farmacologiche e
delle modalita' terapeutiche individuate, mediante la verifica delle
variazioni dei parametri biochimici, metabolici, funzionali o
strutturali nei modelli messi a punto nel secondo sottotema.
Valutazione della farmacocinetica, della biotrasformazione e della
distribuzione tissutale e d'organo dei farmaci, anche mediante
tecniche innovative quale ad esempio la marcatura con isotopi
emittenti di positroni;
sviluppo di studi clinici controllati e definizione di protocolli
di valutazione dell'efficacia clinica delle specie farmacologiche
considerate, mediante tecniche quali: misurazioni invasive e non
della evoluzione dell'aterosclerosi nativa dei suoi correlati
funzionali e umorali; valutazione di situazioni di aterosclerosi
"accelerata" quali la stenosi da bypass aorto-coronarici o la
ristenosi di vasi sottoposti ad angioplastica transluminale;
valutazione di interventi di prevenzione secondaria di eventi
vascolari connessi con la patologia aterosclerotica; valutazione
della mortalita' o dell'incidenza di ictus cerebro-vascolare in
pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori, o vasculopatia
periferica. Valutazione in termini di costo/benefici rispetto alla
prassi in uso.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i 36 mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare
18.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati
orientati allo studio della problematica inerente la biologia,
fisiologia, farmacologia e clinica della parete vascolare ed alla
prevenzione e trattamento delle condizioni favorenti lo stabilirsi
della lesione aterosclerotica. Sviluppo di competenze sulle tecniche
biochimiche, cellulari, funzionali e di immagine per lo studio di
condizioni patologiche. Acquisizione di conoscenze sulle
problematiche di gestione delle attivita' di ricerca e di
trasferimento di tecnologie, anche con riferimento alle interazioni
con il mercato. I relativi percorsi formativi devono avere una durata
non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' non deve superare i 36
mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
1.800 milioni di lire.
TEMA 2: Nuovi meccanismi fisiopatologici suscettibili di sviluppi
farmacologici (insulinoresistenza e aterosclerosi).
Oggetto della ricerca.
Studio dell'insulinoresistenza primaria in modelli animali ed
umani. Studio dei meccanismi attraverso i quali l'insulinoresistenza
e/o l'iperinsulinemia alterano la tolleranza al glucosio, il
metabolismo dei lipidi, la pressione arteriosa, la fibrinolisi, il
trofismo del tessuto muscolare liscio della parete vasale. Studio del
ruolo dell'insulinoresistenza nelle alterazioni del microcircolo.
Sviluppo di modelli animali di insulinoresistenza per valutarne i
meccanismi biochimici e tissutali. Messa a punto e applicazione di
tecniche in vivo per la misura e la caratterizzazione
dell'insulinoresistenza primaria nell'uomo. Valutazione, nei modelli
e con le metodologie sviluppate, degli effetti di interventi
farmacologici, con molecole note o nuove, potenzialmente attive
sull'insulinoresistenza. Messa a punto di studi prospettici di
intervento farmacologico. La ricerca si articola in quattro
sottotemi:
messa a punto di modelli sperimentali animali di
insulinoresistenza primaria: studio anatomo funzionale della
circolazione sistemica e coronarica, studio del metabolismo dei
carboidrati, lipidi, e ioni. Definizione e caratterizzazione di
almeno un modello clinico di insulinoresistenza primaria dell'uomo,
con analisi delle implicazioni fisiopatologiche di una ridotta azione
insulinica in soggetti ancora clinicamente sani;
sviluppo di metodologie, anche mediante radiotraccianti, per lo
studio dell'insulinoresistenza in vitro e in vivo. Messa a punto di
tecniche per la misura, la localizzazione d'organo e di tessuto e dei
correlati metabolici dell'insulinoresistenza. Sviluppo di tecniche
per lo studio delle alterazioni anatomofunzionali del microcircolo
nell'animale e nell'uomo. Sviluppo di tecniche quantitative, quali ad
esempio la PET, per lo studio nell'uomo del metabolismo regionale
miocardico nell'insulinoresistenza;
valutazione sperimentale e clinica, sui modelli e mediante le
metodologie messi a punto, di farmaci attivi sulla
insulinoresistenza, quali gli antiiperglicemici, antilipolitici,
antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti;
messa a punto di protocolli di trattamento farmacologico in
modelli animali e nell'uomo. Sperimentazione di farmaci, sia
singolarmente che in combinazione, in grado di ridurre direttamente
il difetto di sensibilita' all'insulina ovvero di correggerne le
conseguenze, in particolare sui grossi vasi e sul microcircolo. Messa
a punto di studi prospettici di intervento farmacologico. Valutazione
costo/benefici delle pratiche terapeutiche sviluppate.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
7.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio dei meccanismi attraverso i quali
l'insulinoresistenza e/o l'iperinsulinemia alterano la tolleranza al
glucosio, il metabolismo dei lipidi, la fibrinolisi nonche', la
pressione arteriosa, il trofismo della muscolatura liscia della
parete e il microcircolo. Sviluppo di competenze sulle tecniche
biochimiche, funzionali, metaboliche, incluse quelle con
radiotraccianti, per lo studio della relativa problematica
nell'animale e nell'uomo, nonche', sui farmaci attivi sulla
insulinoresistenza. Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di
gestione delle attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie,
anche con riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi
percorsi formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
700 milioni di lire.
TEMA 3: Prevenzione della evoluzione sfavorevole a valle del danno
d'organo (fattori autonomici dell'infarto del miocardio).
Oggetto della ricerca.
Studio dell'interferenza/influenza dello stato del sistema nervoso
autonomo nella prevenzione secondaria di eventi sfavorevoli -
decesso, reinfarto, scompenso grave - in pazienti con infarto acuto
del miocardio. Messa a punto di metodologie non invasive, di facile
applicabilita' ed alto contenuto informativo, per la valutazione del
bilancio simpato-vagale e loro validazione su modelli sperimentali e
clinici di altre cardiopatie con alterazioni neuroautonomiche note.
Valutazione su di un campione di pazienti, selezionato secondo
protocolli all'uopo messi a punto, dello stato del sistema
autonomico, sia in fase acuta sia alla dismissione e per almeno un
anno successivo. Studio dell'effetto di farmaci noti nel modulare lo
stato neuroautonomico e della loro influenza su preparati
sperimentali e sul numero di eventi nel post-infarto. Lo studio
dovra' comprendere anche categorie farmacologiche in grado di
correggere le alterazioni del sistema adrenergico in modo integrato
e/o ripristinare o aumentare il tono vagale. La ricerca si articola
in tre sottotemi:
messa a punto di metodologie diagnostiche non invasive, quali ad
esempio l'analisi della variabilita' della frequenza cardiaca per la
caratterizzazione del bilancio autonomico. Le metodologie sviluppate
dovranno essere idonee ad applicazioni su larga scala a protocolli
clinici nell'infarto del miocardio. Messa a punto di tecniche
d'immagine, possibilmente quantitative, quali ad esempio la PET, per
lo studio in vivo dell'attivita' del sistema neuro-autonomico del
miocardio, quale possibile indice sensibile e specifico dell'entita'
del danno. Correlazione trasversale, in pazienti con infarto del
miocardio, tra gli indici di attivita' neuro-autonomica e almeno due
indici prognostici cardiovascolari tradizionali. Valutazione delle
metodologie su un campione di pazienti selezionati, secondo
protocolli all'uopo messi a punto, sia in fase acuta sia alla
dimissione e per almeno un anno successivo;
identificazione di nuovi indirizzi per la utilizzazione di farmaci
appartenenti a classi terapeutiche gia' note e/o per lo sviluppo di
nuovi farmaci e/o preparazioni attive sul bilancio simpato-vagale.
Valutazione dell'efficacia dei suddetti farmaci nel ripristino
dell'equilibrio simpato-vagale;
sviluppo di metodologie atte a verificare la possibilita' di
modificare la prognosi a breve e lungo termine dell'infarto
miocardico acuto, applicando in studi clinici pilota gli interventi
farmacologici identificati nel secondo sottotema. La verifica sara'
effettuata misurando, in presenza e in assenza del soporaindicato
trattamento farmacologico, l'attivita' del sistema neuro-autonomico
anche mediante le metodiche sviluppate nel primo sottotema.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
6.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati
orientati allo studio dei fattori prognostici in pazienti con infarto
acuto del miocardio con particolare riferimento al ruolo del sistema
autonomo. Sviluppo di competenze sulle metodologie per la valutazione
del bilancio simpato-vagale e dei farmaci capaci di modularlo.
Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di gestione delle
attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie, anche con
riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore ai due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
600 milioni di lire.
AREA IMMUNITA' E INVECCHIAMENTO.
TEMA 4: Meccanismi che conducono alla compromissione delle difese
dell'anziano (immunodepressione nell'anziano).
Oggetto della ricerca.
Studio mediante tecniche di biologia cellulare e molecolare dei
processi biologici coinvolti nella involuzione senile delle funzioni
immunitarie, nei confronti di agenti patogeni. Tali metodologie
devono consentire l'individuazione degli aspetti cellulari e
molecolari dell'involuzione timica, sia a livello dei precursori di
origine midollare sia a livello delle cellule epiteliali e
dendritiche che determinano la selezione positiva e negativa dei
timociti. Messa a punto di metodologie in grado di stabilire il ruolo
delle citochine nei processi di differenziazione intratimica dei
linfociti durante l'invecchiamento, mediante l'analisi
citofluorimetrica delle popolazioni linfocitarie periferiche e la
valutazione delle funzioni di tali popolazioni dopo stimolazione in
vivo ed in vitro, con antigeni e mitogeni, sia in animali vecchi sia
nell'uomo anziano. Messa a punto di tecniche di misura dei livelli di
produzione di differenti citochine, stimolanti o inibenti la crescita
linfocitaria, dell'espressione dei loro recettori cellulari e della
regolazione neuro-endocrina della risposta immune nel corso di
invecchiamento. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie/tecniche messe a punto rispetto a quelle eventualmente in
uso, con particolare riguardo alla ricaduta applicativa in termini di
strumenti preventivi e/o terapeutici. Identificazione di molecole
naturali e/o farmaci in grado di modulare, in vitro ed in vivo, la
risposta anticorpale e la risposta mitotica delle popolazioni di
linfociti T e B periferici. Validazione biologico- funzionale in
modelli sperimentali animali e clinici. La ricerca si articola in
quattro sottotemi:
messa a punto di modelli sperimentali, in vivo e in vitro, atti
allo studio della senescenza del sistema immunitario nell'animale e
nell'uomo. Applicazione dei modelli sviluppati per la definizione del
ruolo del timo, delle citochine, dell'attivazione dei meccanismi di
trasduzione del segnale, dell'apoptosi, dell'aumentata
suscettibilita' alle infezioni, e per la caratterizzazione del
repertorio di specificita' delle popolazioni linfocitarie durante
l'invecchiamento. Valutazione tecnico/economica dei modelli
sviluppati rispetto a quelli eventualmente in uso;
messa a punto di metodologie per la diagnosi della senescenza del
sistema immunitario. In particolare, tali metodologie devono
permettere l'identificazione dei fenomeni genetici associati
all'invecchiamento, la misura in vivo ed in vitro delle citochine e
dei loro recettori cellulari, la caratterizzazione funzionale dei
linfociti nei tessuti linfatici centrali e periferici e la
valutazione della risposta immunitaria contro agenti infettivi
durante la senescenza. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in uso, con
particolare riguardo alla ricaduta applicativa dei risultati in
termini di messa a punto di nuovi strumenti preventivi e/o
terapeutici;
messa a punto di metodologie per la definizione dei rapporti tra
sistema nervoso centrale, sistema nervoso periferico, sistema
endocrino e sistema immunitario durante il processo di
invecchiamento. Le metodologie devono altresi' consentire la corretta
valutazione della modificazione di tali rapporti, indotta da farmaci
e da particolari condizioni fisiopatologiche quali ad esempio lo
stress, le lesioni cerebrali e le malattie croniche in modelli
sperimentali, nell'animale e nell'uomo. Valutazione dell'efficacia di
farmaci attivi nel controllo di tali interazioni. Validazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso, con particolare riguardo alla ricaduta
applicativa dei risultati in termini di nuovi strumenti preventivi
e/o terapeutici;
sviluppo di metodologie di intervento per il ripristino di
funzioni immunologiche depresse e/o alterate nella senescenza,
attraverso l'uso singolo o combinato di citochine e farmaci
immunomodulanti e per il controllo di malattie infettive
nell'anziano, attraverso l'uso dei vaccini e/o farmaci
immunochemioterapici. Messa a punto di metodologie per la selezione e
lo sviluppo di adiuvanti per aumentare la potenza di vaccini
normalmente efficaci nei bambini ma inefficaci negli anziani e negli
immunodepressi. Verifica e validazione delle metodologie messe a
punto in modelli sperimentali animali e clinici. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso, con particolare riguardo alla ricaduta
applicativa dei risultati in termini di nuovi strumenti preventivi
e/o terapeutici.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
16.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio delle interazioni cellulari e molecolari del
sistema immunitario e delle interconnessioni neuro-endocrine.
Sviluppo di competenze sulle tecniche immunologiche in vitro ed in
vivo. Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di gestione
delle attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie, anche
con riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
1.600 milioni di lire.
TEMA 5: Meccanismi responsabili della patologia immunitaria ad
insorgenza tardiva (autoimmunita' tardiva).
Oggetto della ricerca.
Messa a punto di metodologie atte alla identificazione dei
meccanismi immunopatogenetici che sono alla base delle malattie
autoimmuni tardive, con particolare riferimento all'alterazione dei
processi di differenziamento dei linfociti T e alla perdita della
tolleranza immunitaria verso i propri costituenti. Definizione delle
strutture peptidiche, sia endogene sia esogene, di natura microbica
coinvolte nella mimesi molecolare della risposta autoimmune. Sviluppo
e messa a punto di nuove metodologie diagnostiche, basate
sull'utilizzo di anticorpi specifici per le molecole di
attivazione/infiammazione, e di approcci terapeutici innovativi,
basati su tecniche immunologiche - quali citochine regolatrici
ricombinanti ed anticorpi anti-citochine e antiidiotipo - e di
ingegneria proteica - quali: peptidi che inibiscono i legami con le
molecole di istocompatibilita' e le strutture recettoriali dei
linfociti T -. Sviluppo di modelli sperimentali e clinici per la
validazione delle metodologie e degli approcci terapeutici
sviluppati. Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a
punto rispetto a quelle eventualmente in uso. La ricerca si articola
in tre sottotemi:
messa a punto di modelli sperimentali per l'analisi dei meccanismi
immunopatogenetici che sono alla base dell'immunita' tardiva e del
ruolo di regolazione della risposta immune da parte delle citochine.
Tali modelli devono permettere la definizione degli aspetti
essenziali e caratterizzanti delle sindromi autoimmuni considerate,
in particolare, l'analisi dei deficit di differenziamento e mutazione
dei linfociti T che comportano la perdita della tolleranza periferica
verso i propri costituenti, con conseguente sviluppo di patologie
autoimmuni (quali MRL/lpr, NZB, SWR). I modelli devono, inoltre,
permettere: l'analisi delle relazioni funzionali tra la risposta
autoimmune e la risposta anticorpale e cellulare verso determinati
antigeni di natura virale e batterica e/o farmaci; l'analisi delle
interazioni strutturali tra peptidi microbici, con caratteristiche di
superantigeni quali ad esempio tossine proteine da shock e molecole
di istocompatibilita', e strutture recettoriali dei linfociti T;
l'analisi dell'inducibilita' della tolleranza a superantigeni in
corso di invecchiamento. Sviluppo di programmi di calcolo ed
algoritmi in grado di definire le omologie e le similitudini di
sequenze aminoacidiche che possono essere alla base di meccanismi di
mimesi molecolare tra peptidi microbici e peptidi propri. Valutazione
tecnico-economica dei modelli sviluppati rispetto a quelli
eventualmente in uso;
sviluppo di metodologie per la diagnosi di processi morbosi di
autoimmunita' tardiva. Produzione di sonde genetiche e/o anticorpi
monoclonali per l'identificazione e la caratterizzazione di fenomeni
di autoimmunita'. Validazione clinico-funzionale, su modelli
sperimentali, delle metodologie messe a punto e loro valutazione in
termini di costo/beneficio rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di metodologie di intervento terapeutico per il
trattamento delle malattie autoimmuni tardive in modelli sperimentali
e clinici. Tali metodologie devono prevedere l'impiego di
vaccinazioni e trattamenti del sistema immunitario, atti a prevenire
le infezioni che portano fenomeni di autoimmunita', l'uso di vaccini
a scopo terapeutico, l'uso di anticorpi monoclonali e/o di altre
molecole in grado di bloccare l'interazione tra il recettore T per
l'antigene e gli antigeni propri o la produzione di particolari
citochine. Messa a punto di strategie di immunosoppressione basate
sull'utilizzo di linfochine regolatorie e sull'inibizione selettiva,
mediante anticorpi monoclonali di linfochine pro-infiammatorie, quale
ad esempio il TNF, o di altri farmaci ad azione immunosoppressiva.
Validazione biologico-funzionale delle metodologie sviluppate e loro
valutazione in termini di costo-beneficio rispetto agli schemi di
terapia convenzionali.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
16.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio dei meccanismi immunopatogenetici delle
malattie autoimmuni, ed al loro trattamento mediante approcci
terapeutici innovativi. Sviluppo di competenze sulle tecniche
immunologiche, genetiche e di chimica strutturale dei peptidi.
Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di gestione delle
attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie, anche con
riferimento alle interazioni con il mercato. I singoli percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
1.600 milioni di lire.
AREA CARDIOMIOPATIE PRIMITIVE.
TEMA 6: Meccanismi cellulari, vascolari e regolatori dell'ipertrofia
miocardica (Cardiomiopatia ipertrofica primitiva).
Oggetto della ricerca.
Studio dei meccanismi coinvolti nella patogenesi e nella evoluzione
della cardiomiopatia ipertrofica e, piu' in generale, dell'ipertrofia
miocardica in modelli sperimentali, animali e/o umani. Valutazione di
possibili indici strumentali di diagnosi precoce e di evoluzione
della malattia ipertrofica del miocardio su popolazioni di pazienti
con cardiomiopatia ipertrofica in fase preclinica ed in fase
conclamata e di pazienti con ipertrofia miocardica secondaria. Messa
a punto di metodologie e tecniche, invasive e non, per lo studio dei
meccanismi fisiopatologici di possibili alterazioni
metabolico/funzionali, umorali, molecolari e morfologiche, coinvolte
nell'insorgenza e nella progressione della malattia. Identificazione
di classi di farmaci, gia' disponibili ma con diverse applicazioni, o
di nuova concezione, atti a conseguire effetti specifici sulle
principali alterazioni presenti in fase precoce e nella progressione
della patologia. La ricerca si articola in quattro sottotemi:
definizione di modelli clinici di cardiopatia ipertrofica relativi
rispettivamente a pazienti con malattia in fase conclamata e a
pazienti con malattia in fase iniziale o a potenziale rischio,
individuati secondo criteri quali il vaglio dei familiari di soggetti
affetti o il vaglio di pazienti con aritmie ventricolari. Messa a
punto di almeno un modello sperimentale di cardiomiopatia
ipertrofica. Sviluppo e applicazione di almeno una tecnica di
isolamento dei miociti da cuori ipertrofici;
sviluppo e applicazione, sui modelli clinici individuati, di
metodologie atte alla valutazione di alterazioni del microcircolo
coronarico, del metabolismo e delle proprieta' contrattili del
miocardio, dell'equilibrio elettrico, del profilo endocrino,
autocrino e neuroormonale. Tali metodologie dovranno, in particolare,
considerare lo studio in vivo, mediante tomografia ed emissione di
positroni, dello stato del sistema neuroautonomico e del microcircolo
del miocardio, dei meccanismi di controllo della funzione
cardiovascolare e della proliferazione cellulare sia locali che
sistemici, quale il sistema renina-angiotensina-aldosterone, il
sistema catecolaminergico e i fattori endogeni circolanti ad azione
inotropa;
identificazione, sulla base delle metodologie sviluppate, di
almeno due classi di farmaci, che con meccanismo specifico siano
capaci di indurre la regressione dell'ipertrofia miocardica e/o di
modificare le alterazioni microcircolatorie, metaboliche,
contrattili, elettriche e quelle che coinvolgono i meccanismi di
controllo ad esse associate. Valutazione clinica, sulla base di
protocolli di studio farmacologici in acuto o a breve e medio termine
appositamente elaborati;
sviluppo di almeno due studi farmacologici cronici, indirizzati
rispettivamente a valutare l'impatto di una terapia mirata sul
miglioramento del danno d'organo e alla prevenzione dell'evoluzione
delle forme precliniche della malattia ipertrofica del miocardio.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
6.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio dei meccanismi fisiopatologici di regolazione
del microcircolo coronarico, del metabolismo, riserva contrattile,
stabilita' elettrica del miocardio nonche' dei sistemi di controllo
neuroumorali dell'apparato cardiovascolare e delle classi di farmaci
suscettibili di produrre effetti sui possibili determinanti
dell'ipertrofia cardiaca. Acquisizione di competenze sulle tecniche
di studio sperimentali e cliniche dei meccanismi coinvolti.
Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di gestione delle
attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie, anche con
riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
600 milioni di lire.
TEMA 7: Meccanismi cellulari, circolatori e regolatori della
insufficienza cardiaca (cardiomiopatia dilatativa primitiva).
Oggetto della ricerca.
Studio dei meccanismi coinvolti nella patogenesi e nella evoluzione
della cardiomiopatia dilatativa e, piu' in generale,
dell'insufficienza cardiaca in modelli sperimentali, animali e umani.
Valutazione dei possibili indici strumentali di diagnosi precoce e di
evoluzione della malattia, su due popolazioni di pazienti con
cardiomiopatia dilatativa in fase iniziale ed in fase conclamata,
appositamente selezionate. Individuazione dei meccanismi
fisiopatologici di possibili alterazioni del microcircolo coronarico,
del metabolismo, della riserva contrattile, della stabilita'
elettrica del miocardio, dell'assetto immunologico e dei sistemi di
controllo cardiovascolare endocrini, autocrini e neuroormonali, che
si accompagnano o contribuiscono a determinare la malattia o alcuni
suoi aspetti peculiari. Sviluppo di metodologie applicabili a modelli
animali, appositamente messi a punto, e di tecniche, invasive e non,
utilizzabili nei modelli clinici considerati. Identificazione,
mediante le metodologie messe a punto, di classi di farmaci gia'
disponibili ma con diverse applicazioni, ovvero di nuova concezione,
atti a conseguire effetti specifici sui principali parametri alterati
nella cardiopatia dilatativa primitiva. La ricerca si articola in tre
sottotemi:
definizione di modelli clinici di cardiomiopatia dilatativa,
relativi sia a pazienti con malattia in fase conclamata sia a
pazienti con malattia in fase iniziale o potenziale. Messa a punto di
almeno un modello sperimentale di cardiomiopatia dilatativa. Sviluppo
e applicazione della tecnica di isolamento dei miociti da cuori umani
e animali affetti dalla malattia;
sviluppo e applicazione, nei modelli clinici identificati nel
primo sottotema, di metodologie atte a valutare le alterazioni
caratteristiche della cardiomiopatia dilatativa, quali ad esempio
quelle relative al microcircolo coronarico, alle proprieta'
contrattili del miocardio, all'equilibrio elettrico, all'assetto
immunologico e al profilo endocrino, autocrino e neuroormonale.
Devono in particolare essere sviluppate tecniche per lo studio in
vivo, anche mediante tomografia ad emissione di positroni, del
microcircolo coronarico e dell'attivita' del sistema neuroautonomico
e dei meccanismi di controllo della funzione cardiovascolare sia
locali che sistemici, quali il sistema
renina-antiotensina-aldosterone, il sistema catecolaminergico, i
fattori endogeni circolanti ad azione inotropa, vasodilatatrice e
natriuretica;
valutazione, mediante le metodologie sviluppate nei sottotemi
precedenti, dell'effetto specifico di farmaci sui meccanismi
fisiopatologici studiati, allo scopo di indurre regressione
dell'insufficienza cardiaca o di modificare le alterazioni
microcircolatorie, metaboliche, contrattili, elettriche,
immunologiche e quelle che coinvolgono i meccanismi di controllo ad
esse associate. Messa a punto di protocolli di studio farmacologici
in acuto e a medio termine per la valutazione clinica degli effetti
delle classi di farmaci individuate. Messa a punto di studi
farmacologici a lungo termine per valutare l'impatto di una terapia
mirata sul miglioramento del danno d'organo e sulla prevenzione
dell'evoluzione delle forme precliniche della malattia.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare gli
8.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio dei meccanismi fisiopatologici di regolazione
del microcircolo coronarico, del metabolismo, riserva contrattile,
stabilita' elettrica del miocardio nonche' dei meccanismi
immunologici e neuroumorali che possono interferire con lo stato
contrattile del miocardio, e delle classi di farmaci capaci di
migliorare direttamente o indirettamente la funzione cardiaca
interferendo coi meccanismi sopradetti. Sviluppo di competenze sulle
tecniche di studio sperimentali e cliniche dei meccanismi coinvolti.
Acquisizione di conoscenze sulle problematiche di gestione delle
attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie, anche con
riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare gli
800 milioni di lire.
AREA MALATTIE ORFANE.
TEMA 8: Aspetti epidemiologici, nosologici ed organizzativi delle
malattie rare.
Oggetto della ricerca.
Sviluppo di un sistema informativo per la valutazione
dell'incidenza sulla popolazione di tutte le malattie rare afferenti
ad almeno due specialita' mediche. Realizzazione per tali patologie
di una banca dati contenente le principali informazioni quali la
sintomatologia, la storia naturale, la patogenesi, la prognosi e la
eventuale terapia, identificando inoltre i centri italiani ed esteri
con specifiche competenze. Messa a punto di una metodologia per la
diffusione delle informazioni raccolte, utilizzando anche tecniche
multimediali, nei confronti di personale medico anche non
specialistico. Sviluppo e messa a punto di una metodologia di
supporto alla diagnostica ed alla terapia delle malattie rare.
Attuazione di uno studio pilota di almeno cinque delle malattie rare
prescelte, selezionate sulla base della loro presenza in almeno una
delle regioni italiane e significative in quanto ad effetti sociali,
invalidanti e di morbilita', per stabilirne la familiarita' e
riconoscerne i fattori di rischio. Studio e classificazione di
farmaci esistenti, utili per la terapia delle malattie rare
individuate. Realizzazione di almeno uno studio clinico controllato
mediante l'utilizzo dei farmaci selezionati e valutazione
dell'efficacia della terapia rispetto a quelle attualmente in uso. La
ricerca si articola in due sottotemi:
valutazione, relativamente ad almeno due differenti specialita'
mediche, dell'incidenza delle malattie rare sulla popolazione e messa
a punto di una metodologia che permetta di affrontarne lo studio
epidemiologico, nosologico ed organizzativo. Realizzazione di una
banca dati di tipo descrittivo, comprendente informazioni relative ad
almeno cento delle patologie considerate. Per ciascuna patologia
dovranno essere acquisiti i dati concernenti la sintomatologia, la
storia naturale, la patogenesi, la prognosi e, ove esistente, la
terapia; dovranno inoltre essere identificati i centri italiani ed
esteri con specifiche competenze nonche', le associazioni di
familiari o le fondazioni di ricerca esistenti. Predisposizione di
schede informative sulle suddette patologie, realizzate su supporti
informatici adatti ad una facile diffusione ed utilizzazione da parte
di personale medico anche non specialistico;
selezione tra le patologie identificate nel primo sottotema, di
almeno cinque malattie rare, in almeno due differenti specialita'
mediche, significative in quanto ad effetti sociali, invalidanti e di
morbilita', e presenti in almeno una regione italiana, per la
definizione di un modello metodologico sperimentale, di supporto alla
attivita' diagnostica e terapeutica. Studio e classificazione di
farmaci utili per la terapia delle suddette patologie, anche in
funzione della individuazione delle piu' corrette modalita' di
raccolta e distribuzione dei farmaci stessi ai fini di un loro
ottimale utilizzo. Sviluppo di uno studio clinico approfondito e
controllato su almeno una delle malattie considerate, impiegando
farmaci gia' disponibili nella farmacopea internazionale. Valutazione
degli effettivi miglioramenti conseguenti gli approcci terapeutici
messi a punto.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
6.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o di tecnici altamente specializzati
per gli studi epidemiologici e per gli studi clinici controllati
sulle malattie rare. Sviluppo di competenze sulla gestione dei dati
relativi alla diagnostica, alla patogenesi ed alla terapia delle
malattie rare. Aquisizione di conoscenze sulle problematiche di
gestione delle attivita' di ricerca e di trasferimento di tecnologie,
anche con riferimento alle interazioni con il mercato. I relativi
percorsi formativi devono avere una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
600 milioni di lire.
TEMA 9: Aspetti genetici, biochimici, diagnostici e
terapeutici delle malattie rare.
Oggetto della ricerca.
Messa a punto di un modello, potenzialmente generalizzabile, per lo
studio di malattie rare al fine di identificare piu' efficaci
interventi terapeutici. Selezione di una malattia rara significativa
in quanto ad effetti sociali, invalidanti e/o di mortalita'. Messa a
punto di modelli sperimentali per la identificazione di alterazioni
biochimiche e molecolari alla base della malattia. Messa a punto di
sostanze chimiche e di modalita' terapeutiche per intervenire sulle
alterazioni individuate. Messa a punto di metodologie per lo studio,
in soggetti portatori della malattia, delle alterazioni genetiche,
biochimiche e/o cellulari e/o funzionali. Sviluppo di nuove procedure
diagnostiche e/o ottimizzazione di quelle esistenti. Validazione
dell'efficacia dei nuovi interventi terapeutici messi a punto
mediante protocolli sperimentali relativi a studi clinici e
controllati. La ricerca si articola in due sottotemi:
selezione, nell'ambito delle malattie rare, di una patologia
significativa in quanto ad effetti sociali invalidanti e/o di
mortalita' per la quale non risultino definite modalita' di
intervento terapeutico efficace. Messa a punto, per la malattia
selezionata, di almeno un nuovo modello sperimentale scelto tra le
colture in vitro, i ceppi di animali portatori di malattia analoga,
gli animali transgenici. Identificazione del e/o dei difetti
biochimici presenti nel modello di patologia ed identificazione di
almeno una alterazione molecolare aggredibile alla base della
malattia. Valutazione della applicazione del modello e delle
metodologie sviluppate per lo studio di altre patologie rare. Messa a
punto di metodologie per lo studio in pazienti affetti dalla predetta
malattia delle alterazioni biochimiche riportate nel modello
sperimentale, utilizzando tecniche in vitro e/o in vivo, come ad
esempio le tecniche di biologia molecolare. Sviluppo di nuove
metodologie diagnostiche in vitro e in vivo, utilizzando i risultati
ottenuti;
messa a punto di modalita' terapeutiche e di sostanze chimiche per
la modificazione del/dei difetti individuati. Tali modalita' potranno
essere individuate tra: farmaci convenzionali, enzimi sostitutivi,
sostanze endogene ottenute per estrazione o attraverso tecniche di
DNA ricombinante, terapia genica basata su cellule somatiche. Messa a
punto di trattamenti a breve o medio termine per la verifica
dell'efficacia di tali mezzi terapeutici utilizzando le metodiche
cliniche convenzionali e le metodologie sviluppate nel primo
sottotema. Elaborazione di protocolli clinici ad adeguata potenza
statistica per la valutazione controllata dell'efficacia terapeutica
dei suddetti mezzi terapeutici.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
3.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e/o tecnici altamente qualificati
orientati allo studio di nuovi principi attivi per la terapia delle
malattie rare. Acquisizione di competenze sulle tecniche biochimiche
e farmacodinamiche in vitro o in vivo. Acquisizione di conoscenze
sulle problematiche di gestione delle attivita' di ricerca e di
trasferimento di tecnologie, anche con riferimento alle interazioni
con il mercato. I relativi percorsi formativi devono avere una durata
non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
300 milioni di lire.
TEMA 10: Aspetti terapeutici relativi alla chemioterapia e/o alla
vaccinazione in malattie ad alto impatto sanitario nei Paesi in
via di sviluppo (malaria, lebbra, tubercolosi).
Oggetto della ricerca.
Sviluppo di nuovi approcci orientati alla prevenzione e/o al
miglioramento di terapie gia' esistenti per malattie infettive, quali
la malaria, la lebbra e la tubercolosi, ovvero per altre patologie di
equivalente rilevanza in termini di impatto sociale nei Paesi in via
di sviluppo. Messa a punto di metodologie per l'identificazione di
nuove molecole biologiche in grado di intervenire su una delle fasi
del complesso ciclo patogenetico della malaria e di almeno un'altra
delle suddette malattie infettive, e per la determinazione dei
meccanismi biochimici che sottendono alla resistenza farmacologica
dell'agente infettivo. Validazione su modelli sperimentali delle
metodologie sviluppate e valutazione tecnico-economica rispetto a
quelle eventualmente in uso. La ricerca si articola in tre sottotemi:
messa a punto di metodologie per l'individuazione, la selezione e
la caratterizzazione, in termini di attivita', di nuove molecole
biologiche in grado di intervenire su una delle fasi del complesso
ciclo patogenetico della malaria e di almeno un'altra patologia,
scelta tra malattie infettive ad elevato impatto sociale nei Paesi in
via di sviluppo. Validazione su modelli sperimentali delle
metodologie messe a punto e loro valutazione tecnico-economica
rispetto a quelle eventualmente in uso, con particolare riferimento
alla comparazione tra le molecole identificate e quelle attualmente
gia' impiegate in profilassi;
messa a punto di metodologie in grado di definire i meccanismi
biochimici che sottendono alla resistenza ai farmaci tradizionali da
parte dell'agente infettivo responsabile della malaria e dell'altra
malattia infettiva prescelta. Validazione, su modelli sperimentali,
delle metodologie messe a punto e loro valutazione tecnico- economica
rispetto a quelle eventualmente in uso. Sviluppo di strategie per
riportare l'agente infettivo alla sua normale sensibilita' e loro
valutazione in termini di costo/beneficio;
messa a punto della metodologia per la realizzazione di vaccini
per la malaria e per l'altra malattia infettiva individuata come
oggetto della ricerca. Valutazione tecnico-economica della
metodologia messa a punto, rispetto a quelle eventualmente in uso o
rispetto a differenti approcci in corso di sviluppo, con particolare
riferimento alla ricaduta applicativa dei risultati in termini di
prevenzione.
Tempo: La durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
4.000 milioni di lire.
Attivita' di formazione.
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio delle malattie infettive dei Paesi in via di
sviluppo. Acquisizione di competenze sulle tecniche chimiche,
biochimiche, immunologiche e farmacologiche. Acquisizione di
conoscenze sulle problematiche di gestione delle attivita' di ricerca
e di trasferimento di tecnologie, anche con riferimento alle
interazioni con il mercato. I singoli percorsi formativi devono avere
una durata non inferiore a due anni.
Tempo: La durata massima dell'attivita' di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
400 milioni di lire.