Precisazioni in ordine al rinnovo delle autorizzazioni all'immissione in commercio di specialita' medicinali in scadenza al 31 maggio 1995.(GU n.120 del 25-5-1993)
A seguito della pubblicazione, nella Gazzetta Ufficiale n. 113 del 17 maggio 1993, del comunicato sui requisiti documentali da soddisfare per il rinnovo delle autorizzazioni all'immissione in commercio di specialita' medicinali in scadenza al 31 maggio 1995, sono pervenute al Ministero della sanita' numerose richieste di chiarimenti e precisazioni. Al fine di fornire una completa enunciazione dei principi informatori della revisione e delle relative procedure, che riguarderanno tutte le specialita' medicinali per uso umano registrate anteriormente al 1 ottobre 1991, il Ministero della sanita' ha ritenuto opportuno dare la massima divulgazione al documento richiamato nel predetto comunicato del 17 maggio, nel testo definitivo approvato dalla commissione consultiva unica del farmaco. Si riporta, pertanto, il documento in questione. * * * Fissazione di requisiti documentali da soddisfare per il rinnovo delle autorizzazioni all'immissione in commercio di specialita' medicinali in scadenza al 31 maggio 1995, ai sensi del decreto legislativo n. 178/1991. Il decreto legislativo n. 178/1991, all'art. 26, comma 1, ha confermato fino al 31 maggio 1995 l'autorizzazione all'immissione in commercio delle specialita' medicinali per uso umano registrate anteriormente alla data di entrata in vigore dello stesso decreto (1 ottobre 1991). Sulla base di quanto stabilito dall'art. 11, comma 2, del citato decreto legislativo, entro il 2 marzo 1995 le imprese dovranno presentare al Ministero della sanita' domanda di rinnovo quinquennale dell'autorizzazione di ciascun prodotto. Al fine di rendere piu' certa la verifica tecnica di dette istanze si rende necessario fornire indicazioni sui requisiti documentali cui i farmaci soggetti a revisione debbono corrispondere. E' da sottolinerare, a tale riguardo, che mentre molte delle specialita' medicinali registrate anteriormente all'ottobre del 1991 risultano gia' supportate da sufficiente documentazione, anche di carattere sperimentale, idonea - in linea di massima - a giustificare istanze di rinnovo dell'autorizzazione in conformita' della vigente disciplina comunitaria e nazionale, per alcuni gruppi di farmaci e per talune indicazioni, viceversa, non sembra ipotizzabile un rinnovo autorizzativo che non sia confortato dall'acquisizione di ulteriori dati clinici. Si tratta in effetti, di medicinali piu' volte sottoposti a revizione - attuata dal Ministero della sanita' fin dal 1973 - ma che dispongono di dati che, a causa della rapida evoluzione delle conoscenze scientifiche, possono risultare oggi di nuovo insufficienti o inadeguati per una completa dimostrazione dell'efficacia, specialmente per quanto riguarda talune indicazioni e/o taluni gruppi di soggetti. La fissazione di specifici requisiti documentali si pone, come esigenza ineludibile, soprattutto nei riguardi di gruppi terapeutici di particolare delicatezza ed oggetto di dibattito, in considerazione: dell'evoluzione scientifica particolarmente rilevante dei modelli clinici e delle metodologie di valutazione nel settore di appartenenza, che puo' determinare l'insorgenza di dubbi sull'efficacia terapeutica per talune indicazioni; dell'insufficiente conoscenza dei meccanismi d'azione su cui si fonda l'effetto terapeutico. Sulla base di questi presupposti, dopo un'attenta valutazione degli uffici, sono stati individuati i seguenti gruppi terapeutici, per i quali anche la commissione consultiva unica del farmaco, appositamente interpellata, ha riconosciuto la necessita' di una trattazione prioritaria, in considerazione delle problematiche ad essi correlate: coadiuvanti cerebrovascolari e neurotrofici; cardiometabolici; immunomodulanti; farmaci della terapia epatica e biliare; vasodilatatori periferici; anabolizzanti sistemici; vitaminici, ematopoietici, sali minerali e farmaci che postulano effetti terapeutici su basi biochimiche o metaboliche; vasoprotettori; antitrombotici eparinosimili; preparati contro la tosse e le malattie da raffreddamento; dermatologici; prodotti e derivati biologici che non dispongono di definita espressione quantitativa della loro attivita'; antidepressivi su base metabolica. Ulteriori precisazioni sull'appartenenza delle singole specialita' medicinali ai gruppi sopra riferiti verranno fornite successivamente dalla direzione generale del servizio farmaceutico. Il rinnovo dell'autorizzazione si fondera' sulla presentazione o sulla evidenziazione (nel caso di documentazioni gia' acquisite dal Ministero) di un set documentale standardizzato per tutti i prodotti in revisione, in relazione al gruppo di appartenenza. Per tali prodotti, esperti clinici designati dalle aziende dovranno selezionare le sole indicazioni che, a loro avviso, siano supportate da dati clinici obiettivamente rilevabili in rapporto a precisi termini di riferimento. Gli esperti dovranno quindi - entro il 15 settembre 1993 - preliminarmente proporre al Ministero della sanita', che li sottoporra' alla valutazione della commissione consultiva unica del farmaco, le indicazioni prescelte e i relativi end points documentabili, che potranno essere cosi' classificati: end points primari di efficacia, basati su parametri clinici obiettivi; end points secondari di efficacia (e pertanto da soli non sufficienti a documentare l'efficacia dei prodotti nell'indicazione proposta), basati su dati metabolici, per quanto applicabili ai gruppi di riferimento. Nella esecuzione dei lavori clinici volti alla dimostrazione del soddisfacimento degli end points, dovranno, poi, essere soddisfatti i seguenti reguisiti metodologici, su cui si e' favorevolmente espressa la predetta commissione consultiva unica del farmaco: Tipo di sperimentazione: studi controllati con adeguato disegno clinico statistico (verso placebo o farmaco di confronto, in doppio cieco) e, qualora necessario, con randomizzazione bilanciata e prestratificazione dei dati eseguiti in GCP. Non sono ritenuti attendibili gli studi in aperto. Gli studi controllati di confronto verso altro farmaco e verso altra terapia sono accettabili qualora esistano standard terapeutici validati e accreditati nell'ambito dei vari gruppi in considerazione. Casistica: per i criteri di efficacia, ogni studio dovrebbe comprendere, per ogni via di somministrazione e formulazione, un numero di pazienti adeguato alle patologie trattate. Durata della sperimentazione: ogni studio (con eccezioni riguardanti alcune patologie mirate) dovra' avere una durata di almeno sei mesi, qualora sia preconizzato un trattamento cronico. Parametri di valutazione: dovranno essere utilizzati parametri clinici obiettivi accompagnati da dati strumentali di laboratorio, fermo restando, peraltro, che come sopra riferito, la sola evidenziazione di movimenti nelle costanti umorali non appare - in linea di massima - sufficiente a comprovare la reale attivita' terapeutica del prodotto. Gli esperti delle aziende farmaceutiche dovranno comunque presentare un rapporto sulla sicurezza dei prodotti comprendente una completa revisione dei dati di farmacovigilanza e di ogni altro stu- dio eventualmente condotto a questo proposito, nonche' un aggiornamento dei dati sul meccanismo d'azione. Per ogni gruppo terapeutico la commissione consultiva unica del farmaco designera' un ristretto numero di relatori i quali, affiancati da funzionari medici di questa Direzione generale del servizio farmaceutico, in funzione di supporto istruttorio e documentale, valuteranno - in vista del definitivo esame dell'intero organo collegiale - gli end points proposti dagli esperti clinici eventualmente discutendo con loro la congruita' delle proposte. A tal fine saranno predisposti, da parte della commissione stessa e per ogni gruppo considerato, protocolli orientativi di valutazione. Per quanto riguarda, invece, i farmaci che non appartengono ai gruppi terapeutici sopra elencati e per i quali non si evidenzino particolari perplessita' ai fini valutativi, la Commissione consultiva unica del farmaco individuera' una griglia molto semplice di dati documentali da presentare in occasione della domanda di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio.