ALLEGATO N°4
ATTIVAZIONE DI PROGRAMMI OPERATIVI DI CONTROLLO DI
QUALITA' DELLE ATTIVITA' DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE:
1) ESAMI RADIODIAGNOSTICI.
Premessa
Nel settore della radiodiagnostica e' molto sentita la necessita'
di accurati controlli, sia per quanto riguarda la qualita' delle
immagini radiologiche, sia per le dosi di radiazioni utilizzate. Tale
carenza e' particolarmente avvertita per gli esami mammografici,
considerata la loro larga diffusione, che vede coinvolto anche un
elevato numero di donne asintomatiche.
Attualmente gli esami mammografici possono essere eseguiti con
dosi superiori a quelle mediamente necessarie (con rischio di danno
indotto) e produrre immagini di pessima qualita' e quindi non idonee
ad evidenziare tumori di piccole dimensioni (inefficacia dell'esame).
La Commissione della Comunita' Europea ha promulgato direttive che
sono riportate nella circolare del Ministero della Sanita' n. 62
dell'agosto 1984 e nella G.U. n. 265 del 5 ottobre 1984, al fine di
ottenere sia il miglioramento della qualita' delle immagini
radiologiche sia la riduzione della dose.
Il controllo e l'assicurazione di qualita' in radiodiagnostica si
possono ottenere se e' applicato un protocollo esecutivo estremamente
dettagliato, come quello proposto nel 1992 dalla Commissione delle
Comunita' Europee (pubblicazione DGV 775/92) e che prevede il
coinvolgimento interdisciplinare di varie figure professionali:
radiologi, fisici, esperti qualificati, tecnici sanitari di
radiologia medica.
Situazione attuale
L'Italia dispone di una cospicua normativa di riferimento. Il
Decreto Legislativo n. 230/95 (GU 136 del 13 giugno 1995) ed i
successivi decreti applicativi, hanno ben recepito molte delle norme
di sicurezza relative alla protezione sanitaria della popolazione,
dei pazienti e dei lavoratori contro i pericoli delle radiazioni
ionizzanti, connesse ad esposizioni mediche (direttiva 97/43 EURATOM)
ed hanno stabilito anche il tipo, le modalita' e la periodicita' dei
controlli di qualita' e la necessita' che i radiologi, i fisici
specialisti e gli esperti qualificati predispongano idonei protocolli
e i criteri minimi di accettabilita' delle apparecchiatura.
Qualificate pubblicazioni, ( si cita a puro titolo di esempio
"ISTISAN 95/12 Controllo di qualita' in mammografia, aspetti tecnici
e clinici"; "Controlli di qualita' in Radiologia, basi tecnologiche e
riferimenti normativi") hanno gia' affrontato problemi specifici,
suggerendo idonei protocolli per gli esami piu' comuni.
Nella realta' si e' ancora in fase organizzativa e il
raggiungimento della fase operativa si presenta ancora lontano sia
per la carenza di figure professionali qualificate, sia per il costo
piuttosto impegnativo per rendere operativi programmi di garanzia di
qualita'.
Proposta
Il raggiungimento di una situazione soddisfacente e possibilmente
ottimale su tutto il territorio nazionale, richiede:
a) disponibilita', da parte di tutte le unita' di radiodiagnostica,
di un set minimo di apparecchiature necessarie per espletare
giornalmente in sede ed in un modo autonomo i controlli di qualita'
di primo livello;
b) potenziamento dei Servizi di Fisica Sanitaria esistenti in
rapporto al reale numero di apparecchiature presenti nel territorio
di afferenza;
c) individuazione di Centri di Riferimento Regionali per
l'assicurazione di Qualita' (C.R.Q.). Questi centri, dovranno
essere collocati presso qualificate Unita' Operative di
Radiodiagnostica dove esistano competenze cliniche, indispensabili
per un corretto controllo di qualita'.
Per quanto riguarda i controlli di qualita' di I livellava
precisato che, per garantire in radiologia una buona qualita',
costante nel tempo, e' necessario eseguire quotidianamente su ogni
unita' di radiodiagnostica almeno la valutazione della qualita'
dell'immagine e della dose in ingresso e un controllo del sistema di
trattamento (sensitometria) Queste semplici procedure di test
dovranno essere eseguite in sede ed in maniera autonoma quindi le
amministrazioni sanitarie o i datori di lavoro dovranno fornire le
attrezzature necessarie (esposimetro e/o dosimetro, fantoccio
dedicato, sensitometro, densitometro automatico e manuale) e adeguate
iniziative di formazione del personale. Per quanto riguarda la
funzionalita' dei C.R.Q. vanno considerati e ottemperati alcuni
aspetti fondamentali.
Per quanto riguarda il personale, l'istituzione del Centro presso
Unita' Operative assicura la presenza delle competenze cliniche
(radiologo); e' indispensabile assicurare la presenza di almeno un
fisico sanitario e di un operatore tecnico. Il CRQ operera' in
stretta collaborazione con i servizi di Fisica Sanitaria esistenti e
attuera' le procedure di certificazione ai fini dell'accreditamento
delle strutture sanitarie.
Oltre alle attrezzature summenzionate il Centro dovra' essere
dotato di termometro, misuratore dei kV e del tempo di esposizione,
fotometro, lastre di plexiglas, filtri di alluminio, dispositivo per
la misurazione della macchia focale e del contatto schermo-film,
personal-computer. In conclusione e come per tutti gli altri esami e'
necessario garantire un programma di controllo di qualita' periodico.
2) ESAMI DI MEDICINA NUCLEARE
Premessa
In medicina nucleare valgono, in linea di massima, le premesse sia
concettuali sia normativa trattate nel capitolo relativo agli esami
di radiodiagnostica.
Schematicamente, il controllo di qualita' delle prestazioni
medico-nucleari deve partire proprio da un approccio clinico, cosi'
come prescritto dal Decreto Legislativo n. 230\95, per poi continuare
con verifiche sulla qualita' e tipo di radionuclide da somministrare,
sulla strumentazione e sui protocolli da seguire. Ogni singola
prestazione diagnostica o terapeutica di medicina nucleare richiede
una attenta valutazione clinica sulla base:
- dell'età, sesso, grado di autonomia o dipendenza, spettanza
di vita;
- diagnosi di accesso e quesito clinico;
- situazioni metabolico-funzionali che possono modificare la
risposta della prestazione.
Per quanto riguarda la scelta della molecola di supporto e del
radionuclide, questa deve essere orientata ad ottenere il miglior
risultato clinico con la minor dose per il paziente. La scelta della
molecola di supporto e' legata al tipo di informazioni diagnostiche
che si vogliono avere, tenendo in conto la necessita' della
rispondenza della qualita' del radiofarmaco agli standard della
Farmacopea Ufficiale, quali la purezza radionuclinica, la resa di
marcatura, la stabilita' del prodotto, ecc.
Un altro aspetto importante e' il controllo della strumentazione
previsto dal D.M. attuativo dell'art. 113 del Decreto Legislativo n.
230\95. E' pertanto necessario, cosi' come recita la normativa
vigente, che il responsabile delle apparecchiature di medicina
nucleare provveda affinche' esse siano sottoposte a controllo di
qualita' da parte del fisico specialista o dell'esperto qualificato e
che il giudizio della qualita' tecnica sia dato dal medico
specialista.
Le linee guida proposte dal Gruppo di Studio A.I.M.N. propongono
controlli sperimentali, mensili ed annuali, tali da rendere omogenei
i test di verifica su tutto il territorio nazionale.
E' auspicabile che i parametri ottenuti possano essere riportati
in un apposito programma in modo da poter effettuare una valutazione
statistica della costanza di risposta dei sistemi sotto controllo.
Situazione attuale
Al momento, non e' stato predisposto un sistema di verifica dello
stato di attuazione della normativa predetta ne' tanto meno un
sistema di monitoraggio della qualita' della strumentazione e delle
prestazioni.
Proposta
Nel campo specifico oncologico appare ancora piu' evidente la
necessita' di un controllo anche delle metodologie applicate. Per
tale motivo si potrebbe ipotizzare, come proposto per la
radiodiagnostica, l'individuazione di Centri di Riferimento
regionali, o interregionali, per la verifica globale della qualita'.
Compito di queste strutture sarebbe quello di verificare nel tempo
tutti i parametri strumentali e metodologici, imposti dalla normativa
vigente e definiti anche tramite il contributo delle Societa' e
Associazioni Scientifiche, con verifiche almeno annuali.
3) ESAMI DI LABORATORIO
3.1 I marcatori serici
Premessa
La comparsa del fenotipo maligno comporta un incremento della
produzione e/o del rilascio da parte della cellula trasformata di una
serie di sostanze, la cui determinazione a livello serico e'
utilizzata a fini diagnostico-prognostici.
La rilevanza clinica di detti Marcatori Tumorali Serici e'
essenzialmente proporzionale alla precocita' con la quale sono capaci
di descrivere un determinato fenomeno clinico. L'alto contenuto
tecnologico, la grossa valenza economica, ed il continuo
aggiornamento delle conoscenze scientifiche, particolarmente rapido
nell'ultimo periodo, ha fatto si che il settore sia caratterizzato da
una crescente disponibilita' di indicatori biologici per uso
routinario. A fronte di una crescente e duttile potenzialita'
diagnostica, fa riscontro una eterogeneita' di utilizzo da parte dei
medici e pertanto un alto tasso di utilizzo improprio. A questo stato
di cose ha sicuramente contribuito la mancanza in letteratura di
studi prospettici, controllati e randomizzati, che definiscano
inequivocabilmente la valenza clinica dei marcatori tumorali serici.
L'utilizzo clinico di detti marcatori e' guidato da alcuni
fattori, quali il livello di evidenza scientifica della validita'
diagnostica, la specificita' tissutale (d'organo, tipo cellulare o
istologico) e l'obiettivo clinico da perseguire.
Situazione attuale
Alla luce delle considerazioni di cui sopra, esistono indicazioni
specifiche per l'utilizzo di marcatori tumorali serici , basati sulle
evidenze scientifiche in funzione del tipo di tumore e dell'uso che
se ne vuole fare (Tab. 1).
Tabella I
Tipo Neoplasia Obiettivo Clinico Marker Elettivo
Ca. Tiroide Diagnosi, Stadio, Calcitonina (ca.midoli.)
Prognosi, Tireoglobulina (ca.diff.)
Monitoraggio dopo
terapia radicale
Monitoraggio della
Terapia
Ca. Polmone Stadio, Prognosi, NSE (microcitoma)
Monitoraggio dopo
terapia radicale
Monitoraggio risposta
terapia
Ca. Colon-retto Monitoraggio dopo CEA
terapia radicale
Ca. Fegato Stadio, AFP
Monitoraggio risposta
terapia
Ca. Ovaio Stadio, Prognosi, Ca125AFP, HCG
Monitoraggio risposta
terapia
Ca. Utero Stadio, Prognosi, HCG(mola vescicolare)
Monitoraggio
Risposta terapia
Tumori Germinali Diagnosi, Stadio, AFP, HCG
Testicolo Prognosi
Monitoraggio risposta
terapia
Ca. prostata Diagnosi, Stadio PSA Totale
Prognosi, rapporto PSA totale/PSA
Monitoraggio risposta libero
terapia
Ca. Mammella Monitoraggio risposta Ca 15.3
Terapia
Importante sottolineare come la determinazione di molti di questi
markers sia inclusa nel tariffario nazionale.
Proposta
Analogamente a quanto avviene per la maggior parte degli esami di
laboratorio ad uso clinico, anche per i markers tumorali circolanti
esiste la necessita' di una valutazione e validazione della
accuratezza dei metodi di analisi adottati per la valutazione dei
singoli marcatori e della appropriatezza clinica di utilizzo.
La soluzione di detti problemi rimanda ad iniziative di diverso
tipo e a diversi livelli. (Tab. 2) riassumibili nella necessita' di
attivare 1) una continua revisione della letteratura scientifica
sugli argomenti in questione, 2) programmi di Controllo di Qualita'
Analitici e Pre-analitici relativi ai singoli marcatori e 3) un
programma di aggiornamento continuo degli operatori.
Tabella 2
===================================================================
Problema Soluzione Livello di Ref
approccio
===================================================================
Appropriatezza Revisione Nazionale Comitato
utilizzo letteratura Esperti
-------------------------------------------------------------------
Criteri Univocità Nazionale Comitato
interpretazione Revisione Esperti
Educazione
-------------------------------------------------------------------
Valutazione Errore Controllo Regionale Centro
Analitico qualità Riferimento
-------------------------------------------------------------------
Valutazione Errore Certificazione Nazionale Centro
Preanalitico Laboratorio Nazionale Riferimento
-------------------------------------------------------------------
Delle iniziative indicate, attualmente risulta attivato solo un
programma di controllo di qualita' della fase analitica (analisi
variabilita' intra ed interlaboratorio) relativa solo ad una serie di
marcatori tumorali circolanti.
3.2 MARCATORI TISSUTALI
3.2.1 Test genetici per la diagnosi di predisposizione ereditaria
Premessa
Sulla base delle attuali evidenze scientifiche, i tumori possono
essere definiti malattie multifattoriali in cui lo sviluppo di
cellule neoplastiche e' dovuto all'accumularsi di mutazioni multiple
in geni cruciali per il controllo della proliferazione,
differenziazione e apoptosi cellulare, per la riparazione del DNA.
Una storia oncologica, in familiari di primo o di secondo grado,
e' riscontrata in oltre il 20% dei pazienti affetti da neoplasie.
Secondo i dati attualmente disponibili, l'1,5% di tutti i casi di
tumore e' associato a sindromi specifiche di natura ereditaria.
L'identificazione dei portatori di forme di suscettibilita'
ereditaria allo sviluppo delle neoplasie rappresenta, quindi, una
parte integrante dell'opera di prevenzione in campo oncologico in
quanto, in casi selezionati, il riconoscimento del rischio ereditario
di sviluppare tumori specifici si puo' accompagnare all'attuazione di
interventi mirati, in grado di ridurre la morbilita' e/o la
mortalita' per tali neoplasie.
Tenuto conto delle molteplici determinazioni genetiche, gia'
condotte nei laboratori di numerose istituzioni, della rapida
evoluzione delle conoscenze di genetica molecolare in questo settore,
si rende indispensabile l'attivazione di programmi nazionali per il
controllo di qualita' dei test genetici e delle procedure di raccolta
e restituzione di informazioni genetiche a famiglie e soggetti a
rischio.
Situazione attuale
Al momento attuale, i test genetici ritenuti in grado di fornire
informazioni clinicamente utili e sulla base della quale sono prese
decisioni mediche di provata efficacia, riguardano diverse sindromi
ereditarie.
Un primo gruppo di sindromi comprende:
- Retinoblastoma Familiare (gene RB),
- Poliposi Familiare del Colon (gene APC),
- Sindrome di von Hippel-Lindau (gene VHL),
- Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 (gene RET).
L'esecuzione di test genetici per l'identificazione di portatori
asintomatici, all'interno delle famiglie in cui si e' manifestata in
precedenza una delle condizioni di cui sopra, e', pertanto, da
considerarsi parte integrante di una corretta prassi di assistenza
clinica e di conseguenza si raccomanda di valutare l'opportunita' che
questi test siano riconosciuti dal Servizio Sanitario Nazionale come
analisi di tipo diagnostico.
Un secondo gruppo comprende sindromi ereditarie predisponenti al
cancro di cui sono stati identificati alcuni dei geni responsabili
quali:
Carcinoma Familiare del colon-retto non-associato a Poliposi o HNPCC
- geni hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6;
Carcinoma Familiare della mammella e ovaio - geni BRCA1, BRCA2;
Sindrome di Li-Fraumeni - gene TP53;
Atassia-Telangiectasia - gene ATM;
Xeroderma Pigmentoso - geni.XP;
Neurofibromatosi tipo 1 - gene NF1;
Melanoma Familiare - gene p16.
I relativi test genetici devono essere utilizzati, attualmente,
solo nell'ambito di programmi di ricerca genetica e clinica, in
quanto i protocolli di follow-up oggi proposti a livello nazionale ed
internazionale sono ancora in via di definizione (es. HNPCC) o non e'
ancora stata dimostrata una provata efficacia (es. sindrome di
Li-Fraumeni).
In particolare, relativamente a questo secondo gruppo di sindromi
ereditarie predisponenti al cancro, va segnalato il carcinoma
familiare della mammella e dell'ovaio per il notevole impatto
sociale, psicologico ed assistenziale insito in tale forma tumorale.
La presenza di una documentata alterazione dei geni BRCA1 o BRCA2 in
una paziente consente l'individuazione dei soggetti a rischio
nell'ambito della famiglia.
Allo stato attuale, e' ancora in corso di valutazione l'efficacia
dei protocolli di follow-up adottati da vari Centri.
Proposta
La moltiplicazione incontrollata dei laboratori che forniscono
informazioni sui test genetici impone l'attivazione di controlli di
qualita' per la certificazione della qualita' delle determinazioni
genetiche condotte, quale premessa indispensabile per l'istituzione
di una rete di laboratori accreditati in cui questi test sono
condotti e nella prospettiva di un loro utilizzo clinico. Va inoltre
sottolineato che l'attivazione di tale rete rappresenta solo il primo
segmento di tutta la complessa problematica relativa alla
predisposizione ereditaria allo sviluppo dei tumori e che un corretto
utilizzo di queste informazioni genetiche potra' essere garantito
solo dalla istituzione di Centri di riferimento multi e
interdisciplinari per la consulenza genetico-oncologica.
Tali Centri si possono configurare come unita' funzionali composte
da genetisti, biologi molecolari, patologi, oncologi clinici e
psicologi, che, mediante un lavoro di equipe, siano in grado di
assicurare una adeguata integrazione nella pratica clinica delle
nuove conoscenze scientifiche via via disponibili. E' opportuno,
pertanto, che tali Centri si realizzino in istituzioni oncologiche
(IRCCS, Dipartimenti Oncologici Universitari ed Ospedalieri) attive,
per quanto attiene la ricerca, nel campo della genetica medica
oncologica.
La determinazione del rischio genetico di cancro deve sempre
avvenire nell'ambito di una consulenza genetica i cui elementi
principali sono: la ricostruzione della storia familiare, la
valutazione di quest'ultima alla luce delle conoscenze attuali, una
corretta trasmissione al paziente e/o ai suoi familiari delle
informazioni relative alle varie opzioni disponibili (diagnostiche,
terapeutiche e profilattiche).
L'offerta a pazienti e a loro familiari asintomatici di test
genetici, volti ad individuare una predisposizione ereditaria allo
sviluppo di neoplasie, deve avvenire esclusivamente nell'ambito di
tre situazioni: a) consulenza genetica per sindromi ereditarie note
predisponenti al cancro; b) programmi di ricerca genetica e clinica
approvati da istituzioni nazionali e/o internazionali; c) eventuali
programmi di screening, che in futuro dovessero rivelarsi efficaci e
vantaggiosi sul piano del rapporto costi/benefici.
Inoltre, la raccolta di un consenso informato all'esecuzione di
analisi genetiche da parte dei pazienti e dei loro familiari,
rappresenta un elemento centrale del processo interattivo della
consulenza genetica e richiede da un lato la piena consapevolezza da
parte di chi si sottopone all'analisi delle potenzialita' e dei
limiti della stessa, e dall'altro una garanzia di totale riservatezza
circa i risultati del test.
Da quanto esposto si evince la necessita' di proporre
l'attivazione di fasi successive per la verifica dell'utilita' dei
test e il riconoscimento dei laboratori coinvolti in tutta la
complessa problematica della predisposizione genetica.
E' inoltre opportuno che tali informazioni genetiche, per la
complessita' delle problematiche cliniche ed etico-sociali da esse
suscitate, siano gestite da Centri di riferimento multi- ed
interdisciplinari per la consulenza genetica oncologica
opportunamente individuati.
L'offerta di test genetici deve essere proposta solo da Laboratori
altamente qualificati, in stretta connessione con i servizi di
genetica afferenti o collaboranti con i Poli oncologici, dotati delle
figure professionali necessarie a garantire elevati standard di
qualita' e attivamente impegnati in una ricerca migliorativa delle
prestazioni stesse, come certificato dalla loro produzione
scientifica e/o dalla loro partecipazione a progetti pilota in ambito
nazionale e internazionale. E' auspicabile che tali laboratori ed i
servizi di genetica operino in modo sinergico e siano tra loro
collegati in rete.
3.2.2 Test Virali
Premessa
Indagini epidemiologiche e osservazioni clinico-sperimentali
indicano che circa il 15% di tutte le neoplasie umane e' causato
direttamente o indirettamente da infezioni virali. I meccanismi
attraverso i quali alcuni virus producono la trasformazione cellulare
sono stati in gran parte chiariti e, in alcuni casi, sono state
definite le interazioni con altri fattori cancerogeni ambientali. La
caratterizzazione delle varianti virali coinvolte e dei livelli di
espressione del genoma virale potrebbe consentire un miglior
inquadramento prognostico e l'adozione di piu' appropriati schemi
terapeutici. Infine, la concreta possibilita' di attuare strategie di
prevenzione e di terapia basate su interventi di immunoterapia attiva
specifica (vaccini profilattici e terapeutici) rende estremamente
importante l'accuratezza diagnostica delle infezioni virali e
l'individuazione delle neoplasie associate.
Situazione attuale
Per la patologia epatica, conseguente ad infezioni con virus B e
C, le relative tecniche di analisi e l'interpretazione diagnostica
sono ormai standardizzate ai fini della valutazione clinica e
terapeutica. Lesioni preneoplastiche e neoplastiche sono associate a
diversi tipi di infezioni virali.
Papilloma virus (HPV): e' responsabile delle lesioni proliferative
del tratto genitourinario, delle prime vie aeree e digestive e della
cute. Sono stati identificati finora piu' di 80 diversi tipi di HPV.
La ricerca di sequenze HPV puo' essere effettuata con metodi
diversi, caratterizzati da una diversa sensibilita' e applicabilita':
metodi di ibridizzazione diretta (dot blot, Southern biot,
ibridizzazione in situ (ISH, "Hybrid Capture" (HC) e metodi di
amplificazione (PCR).
Virus di Epstein-Barr (EBV): e' un virus DNA ed appartiene alla
famiglia dei virus herpetici gamma. La sua infezione e' correlata con
lo sviluppo della mononucleosi infettiva, dei linfomi di Burkitt e
simil-Burkitt, del linfoma immunoblastico in individui
immunocompromessi, del carcinoma rinofaringeo. Meno frequentemente
l'EBV e' coinvolto nel linfoma di Hodgkin, in alcuni linfomi a
cellule T, nel carcinoma gastrico e nella sindrome di Duncan
(sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X).
Le tecniche diagnostiche dell'infezione da EBV sono basate
essenzialmente sulla dimostrazione sierologica di anticorpi
virus-specifici svelati attraverso immunofluorescenza, ELISA,
fissazione del complemento, immunoblotting etc. Per quanto concerne
la dimostrazione dell'EBV nei tessuti, sono utilizzate le tecniche
molecolari di Southern e la PCR; molto usate sono anche
l'ibridizzazione in situ per evidenziare gli EBER.
Virus herpetico umano tipo 8 (HHV-8/KSHV): appartiene alla
famiglia dei virus herpetici gamma ed e' associato al sarcoma di
Kaposi. E' presente nelle varianti di KS classico, endemico,
iatrogeno, epidemico (AIDS-associato); inoltre e' stato rinvenuto in
alcuni rari linfomi caratterizzati da versamenti sierosi (body
cavity, based lymphoma o BCBL, primary effusion lymphoma o PEL). Da
indagini preliminari sieroepidemiologiche risulta una prevalenza di
infezione nella popolazione adulta sana italiana del 10-25%, con
elevata prevalenza nel sud e in Sardegna.
La diagnosi di infezione si basa sulla ricerca di anticorpi verso
antigeni virali (proteine del ciclo litico, proteine di latenza)
eseguite con metodi ELISA e di immunofluorescenza.
Virus umano T-Iinfotropico (HTLV-1): e' un retrovirus complesso e
la sua infezione e' legata allo sviluppo della leucemia/linfoma a
cellule T dell'adulto (ATLL). Questa neoplasia e' osservata
endemicamente in alcune aree geografiche. L'HTLV-1 e' inoltre
correlato eziologicamente con una neuropatia cronica degenerativa
nota come paraparesi spastica tropicale (TSP) e con alcune patologie
su sfondo immunitario (artropatia, uveite, miosite etc..). E' stato
isolato anche un HTLV-2, diffuso in Italia soprattutto nella
popolazione HIV-1 positiva tossicodipendente, la cui infezione non e'
ancora stata correlata con condizioni patologiche definite.
La diagnostica di queste infezioni si basa sulla dimostrazione di
anticorpi (test ELISA, immunoblot) e sulla ricerca di sequenze
nucleotidiche mediante Southern blot e PCR. La definizione della
clonalita' del sito di integrazione dei DNA provirale e' oltremodo
utile nella diagnostica differenziale dell'ATLL e nel monitoraggio
della malattia minima residua. In ragione della relativa bassa
prevalenza dall'infezione da HTLV, la relativa diagnostica nei
laboratori non e' tuttavia molto sviluppata; inoltre, la
differenziazione tra HTLV-1 e HTLV-2 e' frequentemente trascurata.
Proposta
Molti dei test virali, soprattutto quelli molecolari, basati
essenzialmente su PCR, e utilizzati per l'evidenziazione di sequenze
nucleotidiche virali non sono attualmente standardizzati e
necessitano di opportuni controlli.
3.2.3 TEST BIOLOGICI
Premessa
Negli ultimissimi decenni, la crescente acquisizione di
informazioni sulla biologia del tumore e l'affinamento delle
metodologie di laboratorio hanno portato ad una vera e propria
rivoluzione culturale e alla introduzione, nella attivita'
routinaria, di esami sempre piu' sofisticati. In particolare, nel
settore degli esami di laboratorio, si e' assistito ad una evoluzione
dagli esami morfologici e biochimici a quelli cellulari e, piu'
recentemente, molecolari.
La grande svolta culturale si e' concretizzata nell'integrazione
della tradizionale stadiazione patologica con una stadiazione
biofunzionale. Tale integrazione ha comportato la transizione da un
approccio deterministico, basato sul modello tradizionale della
diffusione progressiva e ordinata della malattia oncologica da
locale, a regionale, a sistemica, ad un approccio nel quale sono
considerati anche fattori biologici, legati in parte all'entita'
della trasformazione cellulare e in parte alle caratteristiche
immunologiche dell'ospite. La caratterizzazione biologica del tumore
primitivo, infatti, si e' dimostrata in grado di fornire sia
informazioni prognostiche ad un buon livello di accuratezza, sia
informazioni utili per pianificare il tipo di trattamento,
loco-regionale e/o sistemico.
Questa innovativita' concettuale e' gia' stata trasferita nella
pratica clinica in alcune istituzioni e lascia intravedere importanti
ripercussioni in termini di efficacia terapeutica e di
costo-beneficio sia economico che di tossicita' per il paziente.
Situazione attuale
L'interesse suscitato dai risultati ottenuti da studi
biologico-clinici condotti in istituzioni di eccellenza ha portato ad
un'ampia diffusione delle varie determinazioni biologiche sul tumore,
alcune delle quali incluse nel tariffario nazionale delle prestazioni
rimborsate dal SSN, in laboratori di anatomia patologica o di
ricerca.
Queste determinazioni sono attualmente utilizzate non solo per
analisi retrospettive, a scopo di ricerca per definire e convalidare
le potenzialita' dei marcatori biologici, quali indicatori
prognostici o predittori di risposta ai diversi trattamenti, ma anche
prospetticamente per la pianificazione del trattamento clinico.
Questa auspicata svolta nell'atteggiamento della gestione clinica
del paziente non e' stata preceduta o accompagnata da un adeguato
controllo di qualita' intra ed interlaboratorio delle diverse
determinazioni morfologiche, biochimiche, cellulari o molecolari.
L'esigenza e l'attivazione di controlli di qualita' e' stata per
la prima volta avvertita per i recettori per ormoni steroidei in
occasione del loro utilizzo per la definizione prognostica e per la
programmazione di ormonoterapie nelle pazienti con carcinoma mammario
e per i diversi marcatori serici.
Successivamente ulteriori iniziative scientifiche hanno promosso
l'attivazione di un controllo di qualita' sulle caratteristiche
proliferativi del tumore, utilizzando diversi approcci, quale
indicatore prognostico e predittore di risposta alla chemioterapia.
Successivamente, sempre in ambito scientifico e' stato esteso il
controllo di qualita' ad altri aspetti e variabili cellulari
coinvolti nella trasformazione e progressione tumorale e percio'
determinanti per la diagnosi e prognosi della malattia tumorale.
Questi controlli, scaturiti da iniziative di piccoli gruppi ed
estesi a poche istituzioni, hanno evidenziato un'allarmante
eterogeneita' dei risultati tra i diversi laboratori, che si traduce
in una errata gestione terapeutica dei pazienti. Inoltre, il
progressivo accumularsi delle conoscenze sulla biologia cellulare e
molecolare dei tumori ha portato alla identificazione di numerosi
eventi correlati alla predisposizione, trasformazione e progressione
tumorale, anch'essi tutti determinati e utilizzati al di fuori di
controlli di qualita'.
Proposta
Si raccomanda fortemente l'assunzione di iniziative atte ad
istituzionalizzare controlli di qualita', per le determinazioni
morfologiche e biologiche del tumore, per le quali la rilevanza a
fini diagnostici, prognostici e nella pianificazione del trattamento
e' ormai convalidata, come requisito essenziale per l'accreditamento
dei laboratori di oncologia.
SUPPORTO BIOSTATISTICO AGLI ESAMI DI LABORATORIO.
L'ottimizzazione delle risorse impiegate nei laboratori oncologici
deve essere basata su un adeguata valutazione statistica della
qualita' delle informazioni provenienti dalle misure in studio. In
particolare devono essere evidenziate le proprieta' quantitative
delle misure in atto in relazione al tipo di utilizzo clinico
previsto.
La ricerca di base permette di caratterizzare biologicamente il
marcatore e quindi l'informazione derivante dallo stesso. Le fasi di
ricerca successive prevedono la messa a punto del saggio, la
validazione del saggio, il controllo di qualita' entro e tra
laboratori.
Il controllo di qualita' tra laboratori Dopo la messa a punto e
validazione del saggio, la ricerca e' focalizzata sull'impatto
clinico della misura del biomarcatore stesso. In particolare
l'interesse riguarda la possibilita' di definire specifici protocolli
terapeutici e piu' generalmente di identificare pazienti a diversa
probabilita' di ricaduta e/o morte nel periodo di follow-up
successivo all'intervento terapeutico primario.
La competenza biostatistica offre la possibilita' di strutturare
la ricerca susseguente a quella di base in modo quantitativo. La
ricerca puo' articolarsi nelle attivita' schematizzate nei seguenti
punti, con l'indicazione delle corrispondenti metodologie
biostatistiche di riferimento:
1) Messa a punto del saggio: disegno dell'esperimento, analisi
della varianza ed analisi delle scale di misura;
2) Validazione del saggio: analisi della regressione lineare e
non-lineare per problemi di calibrazione e di confronto tra
metodi.
3) Controllo di qualita' entro laboratorio: metodi di
campionamento, analisi della varianza ed analisi della concordanza
tra misure.
4) Controllo di qualita' tra laboratori: analisi della varianza,
analisi della regressione ed analisi della concordanza tra misure.
Se i punti 3 e 4 di controllo di qualita' vero e proprio
presuppongono l'esecuzione del saggio nell'ambito della routine,
l'esecuzione dei punti 1 e 2 deve comunque precedere la ricerca
clinica sulle proprieta' dei saggio stesso. Lo studio dell'impatto
diagnostico o prognostico di un saggio comporta la valutazione della
dipendenza delle variabili, che esprimono lo stato patologico del
paziente od il tempo di sopravvivenza libero da malattia, dai valori
misurati nel saggio stesso considerando congiuntamente le altre
variabili note come fattori di diagnosi o prognosi. La ricerca a
questo livello e' organizzata secondo quanto previsto dai punti
successivi.
5) Disegno e realizzazione dello studio clinico, metodi di
campionamento e disegno sperimentale.
6) Analisi dei dati dello studio: tecniche di costruzione di
modelli di regressione flessibile per la discriminazione
diagnostica o per l'analisi dei tempi di sopravvivenza in presenza
di variabili continue e/o discrete.
7) Validazione dei modelli. Questa operazione e' fondamentale
per l'utilizzo clinico del modello statistico. Permette la
verifica della capacita' discriminatoria e predittiva in generale
del modello statistico realizzato nella fase precedente,
possibilmente sulla base di dati provenienti da studi
indipendenti.
1) Sintesi dei risultati e definizione di criteri per la
decisione clinica. Presentazione del risultato di un modello
statistico possibilmente complesso in termini di informazioni piu'
facilmente interpretabili dal punto di vista clinico-biologico. Il
lavoro congiunto di medici, biologi e biostatistici permette la
derivazione delle regole decisionali cliniche.
Tale attivita' deve prevedere:
Raccolta, valutazione e selezione della letteratura scientifica
per biomarcatori; Valutazione delle modalita' di esecuzione, utilizzo
e richiesta di biomarcatori; Progettazione e pianificazione di studi
per la valutazione di biomarcatori.
Il supporto biostatistico integrato e' uno degli aspetti
fondamentali prelusivi alla fase di accreditamento dei saggi
nell'ottica della garanzia di qualita' del servizio erogato e
dell'ottimizzazione dei rapporto costi/benefici.
CONCLUSIONI
Da quanto espresso emerge l'opportunita' di attivare controlli di
qualita' per gli esami strumentali e di laboratorio, eseguiti per la
gestione del paziente oncologico, dal momento diagnostico a quello
terapeutico.
L'obiettivo e' quello di controllare la riproducibilita' degli
esami, ossia della loro qualita', quale requisito per
l'accreditamento dei laboratori deputati all'esecuzione di questi.
Al contempo appare utile sottolineare l'importanza della
attivazione di studi mono o multicentrici pilota e confirmatori per
la validazione del valore biologico e clinico dei risultati
ottenibili dai diversi esami.
L'ottemperanza di questi due punti, potrebbe determinare una
migliore allocazione delle risorse del SSN, derivante dalla
conoscenza dell'effettivo valore clinico di alcuni test diagnostici
utilizzati in oncologia, e dalla migliore gestione del paziente
oncologico.
Alla luce di quanto considerato si potrebbe inoltre provvedere ad
una revisione ed aggiornamento del tariffario nazionale delle
prestazioni a carico del SSN, escludendo test diagnostici obsoleti o
ancora oggetto di studio e ricerca per la definizione della loro
utilita' clinica e ricomprendere test ed esami di rilevanza validata
e correntemente utilizzati a scopo diagnostico terapeutico.