Allegato 1
PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO
Uso di trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario
operato HER-2 positivo, ai sensi della legge n. 648 (Gazzetta
Ufficiale n. 300 del 23 dicembre 1996) di conversione del
decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996, riguardante «misure di
contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto
di spesa per l'anno 1996».
1. Introduzione.
Trastuzumab (Herceptin) e' un anticorpo monoclonale diretto
contro il dominio extracellulare di HER2, un recettore di membrana
della famiglia dell'EGFR, la cui iperespressione nel carcinoma
mammario e' associata ad una peggiore prognosi (1) ed a una relativa
resistenza ad alcuni farmaci citotossici ed agenti ormonali (2,3).
Trastuzumab e' attivo e ben tollerato come singolo agente in pazienti
con carcinoma mammario metastatico con documentata iperespressione di
HER-2 (4-6) e ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza e la
qualita' di vita (QoL) di pazienti con carcinoma mammario metastatico
quando somministrato in combinazione con la chemioterapia (7-9).
Trastuzumab e' stato pertanto registrato in molti paesi in
combinazione con paclitaxel o docetaxel come terapia di prima linea
di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di
HER-2. I risultati ottenuti nella malattia metastatica hanno indotto
ad iniziare studi clinici in terapia adiuvante per pazienti con
carcinoma mammario operato ad alto rischio di recidiva iperesprimenti
HER2. Al meeting dell'American Society of Clinical Oncology 2005 sono
stati presentati i risultati di tre studi clinici sulla efficacia del
trattamento adiuvante con Trastuzumab in pazienti operate per
carcinoma mammario HER2 positivo (score immunoistochimico 3+ o test
FISH positivo), pubblicati in extenso sul New England Journal of
Medicine del 20 ottobre 2005 (10-13).
Nel primo di questi studi, chiamato NSABP B-31, pazienti con
carcinoma mammario operato con linfonodi ascellari positivi e
iperespressione di HER2 sono state randomizzate a ricevere AC
(adriamicina+ciclofosfamide) x 4 cicli paclitaxel x 4 cicli (Braccio
1) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab
settimanale, iniziato in concomitanza con la prima somministrazione
di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio 2).
Nel secondo studio, NCCTG N9831, le pazienti sono state
randomizzate a ricevere AC x 4 cicli paclitaxel settimanale x 12
(Braccio A) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di
trastuzumab settimanale, iniziato dopo il completamento della
chemioterapia e continuato per 52 settimane (Braccio B), o lo stesso
regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab settimanale,
iniziato, come nello studio NSABP B-31, con la prima somministrazione
di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio C).
Il Braccio 1 del NSABP B-31 e il Braccio A del N9831 sono molto
simili, cosi' come il Braccio 2 e il Braccio C degli stessi studi.
Cio' ha consentito un'analisi combinata dei due studi per valutare
l'effetto dell'aggiunta di 52 settimane di trastuzumab alla
chemioterapia, iniziando l'anticorpo monoclonale insieme al
paclitaxel (10).
Il follow-up mediano e' stato di 2 anni e sono stati
complessivamente analizzati i dati su 3351 pazienti. L'aggiunta di
trastuzumab ha determinato una riduzione proporzionale del rischio di
recidiva del 52% (HR=0.48, p < 0.0001) ed una riduzione del rischio
di morte del 33% (HR=0.67, p=0.015). Tali risultati sono indipendenti
dai principali fattori prognostici.
In un terzo trial, lo studio HERA, sono state arruolate 5090
pazienti con carcinoma mammario operato HER2 positivo, e linfonodi
ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi ma ad alto
rischio di ricaduta, dopo il completamento del trattamento primario
(chirurgia + - chemioterapia + - radioterapia). Le pazienti sono
state randomizzate a ricevere trastuzumab ogni 3 settimane per 1 o 2
anni oppure nessun ulteriore trattamento (11). Come nei due studi
precedenti, il trastuzumab per 1 anno ha determinato una riduzione
significativa del rischio di recidive del 46% (HR=0.54, p < 0.0001),
senza differenze significative in rapporto a recettori ormonali e
linfonodi ascellari. Non sono ancora disponibili i dati delle
pazienti trattate per 2 anni.
Mentre i risultati di tutti questi studi non lasciano dubbi sulla
rilevante riduzione del rischio di recidiva conseguente all'uso di
trastuzumab come terapia adiuvante, rimangono incertezze circa la
sicurezza e l'efficacia a lungo termine, a causa della precocita'
delle analisi presentate, con una osservazione mediana di 2 anni
nell'analisi congiunta degli studi americani e di 1 anno nello studio
HERA. Tutti e tre gli studi suggeriscono un incremento della
tossicita' cardiaca nelle pazienti trattate con trastuzumab; tale
tossicita' viene riportata come severa nello 0.5% delle pazienti
nello studio HERA (regime di somministrazione sequenziale) e tra il
2.9% e il 4.1% delle pazienti nella analisi congiunta dei trials
nord-americani (regime di somministrazione parzialmente
concomitante). Sebbene tale rischio di tossicita' cardiaca sia
notevolmente piu' basso del rischio di recidiva, e' di particolare
interesse conoscerne in maniera piu' approfondita la sua entita' nel
setting piu' generale della pratica clinica.
2. Basi razionali.
I presupposti alla base del protocollo di trattamento sono
schematicamente i seguenti:
la iperespressione di HER-2 nel carcinoma mammario e' associata
ad una peggiore prognosi;
sussistono evidenze scientifiche di primaria importanza,
sebbene condizionate da criticita' metodologiche non irrilevanti,
sulla efficacia di trastuzumab nel trattamento adiuvante del
carcinoma mammario HER-2 positivo;
in particolare, i risultati dello studio HERA, in cui
trastuzumab e' somministrato dopo la fine della chemioterapia
adiuvante, sembrano dimostrare efficacia del farmaco e bassa
incidenza di tossicita' cardiologica, che risulta invece piu' alta
negli studi americani in cui vi e' una parziale sovrapposizione
temporale di trastuzumab e chemioterapia;
non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che possano
rappresentare al momento valide alternative terapeutiche;
una formale approvazione del farmaco attraverso la procedura
centralizzata EMEA e' prevedibile per la meta' del 2006.
3. Criteri di inclusione.
Sesso femminile.
Eta' > = 18 anni.
Performance status < = 1 (secondo classificazione ECOG).
Diagnosi istologica di carcinoma mammario infiltrante.
Intervento chirurgico radicale, demolitivo o conservativo.
Linfoadenectomia ascellare o linfonodo sentinella.
Presenza di metastasi linfonodali (pN+) o assenza di metastasi
linfonodali (pN-) in pazienti il cui tumore primitivo risulti
maggiore di 1 cm all'esame istologico (pT1c).
Positivita' per HER-2 in immunoistochimica (3+ al Hercept test o
> 10% cellule positive con CB11) o con test di amplificazione genica
(FISH+ o CISH+) nella componente invasiva del tumore primitivo.
Le pazienti devono aver ricevuto chemioterapia (adiuvante o
neoadiuvante) per almeno 4 cicli secondo uno degli schemi considerati
standard nella comune pratica clinica.
La dose cumulativa somministrata di adriamicina deve essere < =
360 mg/m2 e di epirubicina deve essere < = 720 mg/m2.
Alla data di prescrizione del trastuzumab devono essere trascorse
non oltre 7 settimane dal primo giorno dell'ultimo ciclo di
chemioterapia (se il trattamento che immediatamente precede
trastuzumab e' la chemioterapia, adiuvante o neoadiuvante) oppure non
oltre 6 settimane dalla fine della radioterapia (se il trattamento
che immediatamente precede trastuzumab e' la radioterapia) oppure non
oltre 6 settimane dall'intervento chirurgico (se il trattamento che
immediatamente precede trastuzumab e' la chirurgia).
La terapia adiuvante ormonale, con tamoxifen o con inibitori
delle aromatasi, va iniziata dopo la chemioterapia, in pazienti il
cui tumore esprime i recettori per estrogeni o progesterone, e puo'
essere contemporanea alla somministrazione di trastuzumab.
Normale funzionalita' epatica, renale e midollare valutate dopo
il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e
prima della prescrizione di trastuzumab.
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) > = 55%
misurata con ecocardiografia o MUGA scan dopo il completamento di
chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione
di trastuzumab.
Uso di misure contraccettive non ormonali per donne fertili.
4. Criteri di esclusione.
Presenza di metastasi a distanza o di metastasi ai linfonodi
sopraclaveari.
Tumore della mammella localmente avanzato o infiammatorio.
Precedente irradiazione mediastinica con eccezione della
irradiazione dei linfonodi mammari interni durante il trattamento per
il carcinoma mammario per cui viene prescritto trastuzumab.
Problemi cardiaci rilevanti, inclusi i seguenti, ma non
limitatamente ad essi:
Storia di scompenso cardiaco;
Aritmie instabili;
Angina pectoris che richiede trattamento;
Valvulopatia clinicamente significativa;
Precedente infarto miocardico;
Ipertensione non controllata farmacologicamente.
Altre patologie gravi che possano interferire con il trattamento
pianificato incluso eventuali patologie polmonari severe.
Alterazioni di uno o piu' dei seguenti parametri di laboratorio:
Bilirubina > 2 volte il limite superiore del range di
normalita' (upper limit of normality - ULN);
AST o ALT 2.5 x ULN;
Creatininemia > 2 x ULN;
Fosfatasi alcalina > 2.5 x ULN;
Leucociti < 2.500/mmc;
Neutrofili < 1.000/mmc;
Piastrine < 100.000/mmc.
Gravidanza o allattamento.
Incapacita' o non volonta' di garantire, laddove necessarie,
l'uso di misure contraccettive non ormonali.
5. Modalita' e schema di somministrazione.
Il trattamento con trastuzumab va somministrato nell'ambito di
una unita' operativa Oncologia medica del Servizio sanitario
nazionale.
Trastuzumab va somministrato ogni 3 settimane con il seguente
schema terapeutico:
prima dose di carico di 8 mg/kg;
dosi successive di 6 mg/kg ogni tre settimane per 1 anno (fino
a un massimo di 18 somministrazioni complessive).
Trastuzumab va sempre somministrato in infusione endovenosa di 90
minuti. Dopo la prima somministrazione e' necessario tenere le
pazienti sotto osservazione per 6 ore. Ad ogni somministrazione deve
essere misurato il peso corporeo per modificare eventualmente la dose
totale di farmaco da somministrare.
Nel caso vi sia un ritardo di una somministrazione per piu' di 7
giorni e' opportuno ricominciare il trattamento con la dose di carico
di 8 mg/kg.
Nel caso di tossicita' non ematologica di grado 3-4, trastuzumab
va temporaneamente sospeso fino a risoluzione o raggiungimento di un
grado \leq 2; se il recupero richiede piu' di 5 settimane o se
l'effetto tossico si ripresenta alla ripresa di Trastuzumab il
farmaco va definitivamente sospeso.
Il trattamento va sospeso definitivamente nei seguenti casi:
scompenso cardiaco congestizio;
diminuzione della FEVS a un valore di 45% o meno;
diminuzione della FEVS al di sotto del 50% con una riduzione
assoluta rispetto al basale di almeno 10% (anche in assenza di
sintomatologia).
6. Procedure richieste prima della prescrizione di trastuzumab.
Prima della prescrizione di trastuzumab adiuvante sono richieste
le seguenti procedure:
Anamnesi ed esame obiettivo;
Stadiazione (Rx torace entro i 3 mesi precedenti, mammografia
entro i 12 mesi precedenti, ecografia epatica e scintigrafia ossea a
giudizio del clinico);
Visita cardiologica, ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (con
valutazione della FEVS);
Test ematochimici;
Consenso informato;
Compilazione della scheda di arruolamento basale.
7. Procedure richieste ogni 3 mesi durante il trattamento con
trastuzumab.
Anamnesi ed esame obiettivo;
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo);
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con
valutazione della FEVS;
Test ematochimici;
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a
giudizio dell'oncologo);
Compilazione della scheda di trattamento, tossicita' e follow-up;
8. Prodedure richieste dopo il trattamento con trastuzumab.
Tali procedure vanno applicate ogni 6 mesi fino al 3° anno
(ovvero al mese 18, 24, 30 e 36 dall'inizio di trastuzumab) e ogni 12
mesi per il 4° e 5° anno (ovvero ai mesi 48 e 60):
Anamnesi ed esame obiettivo;
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo);
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con
valutazione della FEVS;
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a
giudizio dell'oncologo);
Compilazione della scheda di follow-up.
9. Raccolta dati.
Poiche' il medicinale in oggetto non e' stato valutato dall'AIFA
sotto il profilo della qualita', sicurezza ed efficacia ai fini della
immissione in commercio per il trattamento adiuvante del carcinoma
mammario, si ritiene opportuno procedere ad una verifica periodica
mediante le schede di raccolta dati previste ai punti 6, 7 e 8.
10. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale.
Fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del farmaco.
11. Costo indicativo del trattamento.
Circa 1000 pazienti coinvolte nel periodo gennaio-agosto 2006.
Il prezzo di cessione alle strutture pubbliche e' quello
concordato in fase negoziale con l'Agenzia italiana del farmaco.
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----> Vedere Schede da pag. 24 a pag. 27 della G.U. <----