ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
(Articolo 4a della direttiva 65/65/CEE, successivamente modificata)
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
per TAXOTERE (R) (docetaxel) 20 mg
1. NOME COMMERCIALE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
TAXOTERE (R) (docetaxel) 20 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE contenenti 20 mg di docetaxel
(anidro), in 0,5 ml di polisorbato 80. La soluzione viscosa,
contiene 40 mg/ml di docetaxel (anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da
diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche.
TAXOTERE (docetaxel) e' indicato per il trattamento in
monoterapia di pazienti con tumore della mammella localmente
avanzato o metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica.
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un
antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti
specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e
la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il
controllo di un oncologo specializzato.
4.2. Posologia e metodo di somministrazione
Dosaggio raccomandato:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia e' 100
mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane.
(vedi "ISTRUZIONI E MODALITA' D'USO"). I pazienti devono
essere tenuti sotto stretta osservazione, specialmente durante
la prima e la seconda infusione di docetaxel, a causa del
rischio di reazioni di ipersensibilita' (si veda paragrafo
"SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con
corticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di' per 5
giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi cosi' come la gravita' delle reazioni di
ipersensibilita'.
Adattamento della posologia durante il trattamento:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei
neutrofili e' (superiore o pari) 1500 cellule/mm3.
Nei pazienti in corso di terapia con docetaxel in cui compaia
una neutropenia febbrile, una conta dei neutrofili inferiore
500 cellule/mm3 per piu' di una settimana, reazioni cutanee
gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica grave, il
dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75
mg/m2. Se le suddette reazioni dovessero persistere con un
dosaggio di 75 mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75
mg/m2 a 55 mg/m2 o si deve interrompere la terapia.
Popolazioni particolari
Pazienti con insufficienza epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che
presentino contemporaneamente valori elevati delle
transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori a 1,5 volte il limite
superiore del normale intervallo (LSN) e un aumento della
fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata e' di 75 mg/m2 (si veda il paragrafo
"proprieta' farmacocinetiche"). Nei pazienti con valori
sierici di bilirubina aumentati e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN e di fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN, non si puo' raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se
non strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini
non e' stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione,
non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. Controindicazioni
Il docetaxel e' controindicato nei pazienti con storia di
gravi reazioni di ipersensibilita' al farmaco o al polisorbato
80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una
conta iniziale di neutrofili inferiore 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne
in stato di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con
insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili
(si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni d'uso
Salvo controindicazioni, una premedicazione con
corticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di' per 5
giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi cosi' come la gravita' delle reazioni di
ipersensibilita' (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE")
Gravi reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da
ipotensione, broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato,
sono comparse approssimativamente nel 7% dei pazienti in
terapia con docetaxel. Tuttavia, in pazienti trattati con
corticosteroidi orali il giorno precedente la terapia con
docetaxel, non sono state osservate reazioni di
ipersensibilita' gravi.
Ematologia
La neutropenia e' la piu' frequente delle reazioni avverse
osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi
dopo 8 giorni (valore mediano) ma nei pazienti trattati
precedentemente a forti dosi questo intervallo puo' essere
abbreviato. Durante il trattamento con docetaxel deve essere
eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo. I
pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel
finche' il valore dei neutrofili non ritorni superiore a 1500
cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
Per controllare una eventuale comparsa di mielotossicita', si
raccomanda di eseguire frequentemente un emocromo completo in
tutti i pazienti in terapia con docetaxel. In caso di grave
neutropenia (inferiore 500 cellule/mm3 per sette giorni piu')
nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre
la dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare
appropriate misure sintomatiche.
Reazioni di ipersensibilita'
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per
la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilita',
specialmente durante la prima e la seconda infusione.
Entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel
possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' percio'
devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento
della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano reazioni di
ipersensibilita' con sintomi minori come vampate o reazioni
cutanee localizzate non e' necessario interrompere la terapia.
Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione con una riduzione
della pressione arteriosa di oltre 20 mm Hg o broncospasmo o
eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato.
I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilita' non devono piu' assumere docetaxel.
Reazioni cutanee
E' stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremita'
(palmo delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito di
desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che
hanno portato alla interruzione o alla sospensione del
trattamento con docetaxel sono state osservate nell'1,7% dei
pazienti (si veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Non e' stata osservata epidermolisi bollosa.
Ritenzione di liquidi
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi
orali quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno per 5
giorni, a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi, cosi' come la gravita' delle reazioni
di ipersensibilita' (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento
pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati
attentamente.
Disfunzioni epatiche
Esami di controllo della funzionalita' epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo.
In pazienti con valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori di 1,5 volte il LSN e aumento della fosfatasi
alcalina di 2,5 volte il LSN, la dose raccomandata di
docetaxel e' di 75 mg/m2 (si veda "Posologia e metodo di
somministrazione"). Nei pazienti con valori sierici di
bilirubina aumentati e/o valori di ALAT e ASAT superiori di
3,5 volte il LSN e di fosfatasi alcalina superiore di 6 volte
il LSN non si puo' raccomandare una riduzione di dosaggio e
docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.
Sistema nervoso
Una neurotossicita' periferica grave e' stata osservata nel
3,6% dei pazienti e ha richiesto una riduzione della dose (si
veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Altro
Devono essere adottate misure contraccettive durante il
trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. Interazioni
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del
docetaxel puo' essere modificato dalla somministrazione
contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo
P450 3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano
percio' inibire competitivamente l'enzima), quali
ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento
di pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il
rischio potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel e' altamente legato alle proteine (> del 95%).
Anche se non e' stata studiata specificamente la possibile
interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le
interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle
proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo,
propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio
valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di
docetaxel alle proteine. Inoltre il desametazone non modifica
il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il
legame della digitossina.
4.6. Uso in gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza.
In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel
risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilita' nel
ratto.
Come per altri farmaci citotossici, il docetaxel puo'
provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.
Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a
donne gravide. Le donne in eta' fertile in trattamento con
docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una
gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel
caso in cui cio' avvenga. Il docetaxel e' una sostanza
lipofila ma non e' noto se sia escreto nel latte materno. Di
conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse
nel lattante, l'allattamento al seno deve essere interrotto
durante il trattamento con docetaxel.
4.7. Effetti sulla guida e sull'uso di macchine
E' importante che docetaxel abbia influenza sulla capacita' di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. Effetti indesiderati
La valutazione delle reazioni avverse considerate
possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione
di docetaxel e' stata effettuata su 837 pazienti che hanno
assunto il farmaco alla dose di 100 mg/m2 in infusione
endovenosa di un'ora. Questi pazienti sono stati reclutati in
24 studi di Fase II eseguiti in Europa e Nord America (228 con
tumore alla mammella, 609 con altri tipi di tumore).
Ematologia
La reazione avversa piu' frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF)
era la neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana
del nadir era di 8 giorni e la durata mediana di neutropenia
grave (inferiore 500 cellule/mm3) era di 7 giorni.
Una neutropenia grave e' comparsa nel 75% dei pazienti e la
sua durata e' stata superiore a 7 giorni nel 3% dei cicli
valutabili.
Nel 22% dei pazienti (7,3% dei cicli) alla neutropenia
(inferiore 1000 cellule/mm3) era associata febbre e si sono
osservate infezioni associate ad una conta dei neutrofili
inferiore 1000 cellule/mm3 del 5,8% dei pazienti (2,5% dei
cicli). Nel 19% dei pazienti (5,2% dei cicli) sono stati
descritti diversi tipi di infezioni, fatali in circa l'1,5%
dei casi trattati, tra cui sepsi e polmonite.
Trombocitopenia (inferiore 100.000 cellule/mm3) e' stata
riportata nel 7,8% dei pazienti. Nell'1,6% dei pazienti sono
stati riportati episodi di sanguinamento che solo in 2
pazienti erano associati ad una trombocitopenia grave
(inferiore 50.000 cellule/mm3). In un paziente si e'
verificata una emorragia gastrointestinale fatale secondaria a
trombocitopenia.
Nell'89% dei pazienti e' stata osservata anemia (inferiore 11
g/dl), grave nel 9,5% dei casi (inferiore 8 g/dl).
Reazioni di ipersensibilita'
Reazioni di ipersensibilita' sono comparse nel 31% dei
pazienti (14% dei cicli) entro pochi minuti dall'inizio
dell'infusione di docetaxel. Le reazioni erano caratterizzate
da ipotensione e/o broncospasmo ed hanno richiesto un
intervento terapeutico. Nel 7,3% dei pazienti e' stata
osservata una sintomatologia grave che si e' risolta dopo la
sospensione del trattamento ed una appropriata terapia.
Oltre alle reazioni gravi descritte, nel 19% dei pazienti sono
stati osservati sintomi minori riferibili ad una reazione di
ipersensibilita'. Tra questi i sintomi piu' frequentemente
descritti sono stati vampate, esantema con o senza prurito,
difficolta' di respiro, mal di schiena, dispnea e reazioni
febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni cutanee
Nel 64% dei casi si sono osservate reazioni cutanee
reversibili, il 73% delle quali sono risultate reversibili
entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed
alle mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace,
frequentemente associate a prurito. Le eruzioni comparivano
entro una settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano
prima della successiva infusione e non erano invalidanti. Meno
frequentemente (1,7% dei casi) sono stati riportati sintomi
gravi, come eruzione seguita da desquamazione, che raramente
hanno comportato l'interruzione o la sospensione del
trattamento con docetaxel.
Nel 26% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,3% dei casi).
Ritenzione di liquidi
E' stata osservata ritenzione di liquidi nel 61% (13% grave)
dei pazienti non pretrattati e nel 43% (6% grave) dei pazienti
pretrattati come raccomandato. Sono state riportate reazioni
quali edema e meno frequentemente versamento pleurico,
versamento pericardico, ascite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e puo'
divenire generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o
piu'. La ritenzione di liquidi e' cumulativa sia per incidenza
che per gravita'. La dose cumulativa mediana di comparsa delle
reazioni e' risultata di 509 mg/m2 senza premedicazione e di
797 mg/m2 dopo premedicazione, tuttavia e' stata riportata
anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di terapia.
La sospensione del trattamento e' stata necessaria nell'8,6%
dei pazienti totali dopo una durata mediana di trattamento di
6 cicli e nell'1,6% dei pazienti pretrattati come
raccomandato.
La sindrome non e' stata accompagnata da episodi acuti di
disidratazione, oliguria o ipotensione.
La ritenzione di liquidi era lentamente reversibile dopo la
sospensione di docetaxel.
Apparato digerente
Effetti gastroenterici lievi e moderati, come nausea, vomito,
diarrea, stomatite, sono stati osservati nel 45%, 28%, 43% o
41% rispettivamente, dei casi trattati, con un'incidenza di
reazioni gravi inferiore al 5%.
Sistema nervoso
Nel 48% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi
quali parestesia, disestesia, dolore compreso quello di tipo
urente, che sono stati considerati gravi solo in meno del 3,6%
dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da
debolezza, sono stati osservati nel 14% dei pazienti ed erano
gravi solo nel 3,8% dei casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi del 36% dei
pazienti con dati di neurotossicita'.
Apparato cardiovascolare
Nel 4,7% dei pazienti e' comparsa ipotensione che ha richiesto
una terapia nello 0,5% dei casi. Reazioni cardiovascolari
clinicamente significative si sono osservate in meno dell'1,8%
dei pazienti. La sintomatologia includeva tachicardia atriale
parossistica, flutter atriale, disritmia, ipertensione o
scompenso cardiaco; la correlazione tra questi eventi e la
somministrazione di docetaxel non e' stata chiaramente
dimostrata.
Reazioni nel sito di iniezione
Le reazioni nel sito di iniezione sono state generalmente
lievi, sono comparse nel 6,1% dei pazienti e consistevano in
iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza
della cute, flebite o stravaso e rigonfiamento venoso.
Fegato
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina
maggiori di 2.5 volte i limiti superiori della norma sono
stati osservati in meno del 5% dei pazienti.
Altri effetti
Alopecia e' stata osservata nell'83% dei pazienti, ma e' stata
considerata grave solo nel 68%.
L'Alopecia era reversibile nel 13% dei pazienti per i quali
sono disponibili i dati; il tempo mediano di recupero e' stato
di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia e' stata osservata nel 68% dei pazienti, grave
nell'11% dei casi.
Mucosite e' stata riportata nel 43% dei pazienti con una
sintomatologia grave nel 3,1% dei casi. Artralgie e mialgie
generalmente di grado lieve o moderato sono state osservate
nel 9,5% e 22% dei pazienti rispettivamente.
4.9. Sovradosaggio
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di
infusione. In entrambi si sono osservate grave neutropenia,
lieve astenia, reazioni cutanee e lieve parestesia che sono
totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato
in una unita' specializzata e le funzioni vitali strettamente
controllate. Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio
di docetaxel. Le principali precoci complicazioni del
sovradosaggio dovrebbero consistere in depressione midollare,
neurotossicita' periferica e mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. Proprieta' Farmacodinamiche
5.1.1. Dati preclinici
Il docetaxel e' un farmaco antineoplastico che agisce
favorendo l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e
inibisce la loro disaggregazione, portando cosi' ad una
notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di
docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei
protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare
cellulare che e' essenziale per funzioni vitali della cellula
quali la mitosi e l'interfase.
Il docetaxel in vitro e' citotossico nei confronti di varie
linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati
recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel
raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature.
Inoltre docetaxel e' attivo su alcune linee cellulari (ma non
tutte) esprimenti un eccesso di glicoproteina-p, codificata
dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha
sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di
tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati,
indipendentemente dallo schema posologico.
Uno studio con 14C-docetaxel e' stato condotto in tre pazienti
con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle
feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del
gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6%
ed il 75% della radioattivita' somministrata viene escreta
rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80%
della radioattivita' riscontrata nelle faci e' escreta entro
le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre
metaboliti minori inattivi e quantita' molto piccole di
prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione e' stato eseguito
su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati
attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati
negli studi di Fase I.
La farmacocinetica del docetaxel non e' stata modificata
dall'eta' o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di
pazienti (n=23) con risultati biochimici che suggerivano una
moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT (maggiore o pari) 1,5
volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi
alcalina (maggiore o pari) 2,5 il limite superiore normale),
la clearance totale e' diminuita in media del 27% (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). La clearance di
docetaxel non e' modificata nei pazienti con ritenzione di
fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti
con ritenzione di fluidi grave.
5.3. Dati preclinici di tollerabilita'
La potenzialita' cancerogenica di docetaxel non e' stata
studiata.
Il docetaxel si e' dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test
del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non e' mutageno
nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT.
Questi risultati sono consistenti con l'attivita'
farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel
corso di studi di tossicita' nei roditori, suggeriscono che
docetaxel puo' danneggiare la fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Eccipienti
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel
anidro e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente
contiene etanolo al 13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. Incompatibilita'
Non note.
6.3. Durata di stabilita'
I flaconi integri di Taxotere concentrato per infusione devono
essere conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla
luce intensa. La stabilita' in queste condizioni e' di 12 mesi
per TAXOTERE (R) 20 mg. Il congelamento non altera il
prodotto.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni
refrigerate e protetti dalla luce intensa.
6.5. Caratteristiche e capacita' del contenitore
La preparazione da diluire di Taxotere concentrato per
infusione parenterale e' fornita in flacone monodose, sotto
forma di soluzione viscosa, sterile, apirogena non acquosa,
dal colore giallo chiaro o marroncino. Ad essa e' incluso il
solvente sterile (13% di etanolo in acqua per preparazioni
iniettabili).
Ogni blister contiene un flacone monodose di Taxotere
(docetaxel) preparazione parenterale da diluire, equivalente a
20 mg di docetaxel (anidro) in 0,5 ml di polisorbato e una
singola fiala di solvente per Taxotere contenente 1,5 ml di
etanolo al 13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.6. Istruzioni e modalita' d'uso
Raccomandazioni per maneggiare con sicurezza
Taxotere e' un farmaco antineoplastico e, come con altri
prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel
maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di
guanti.
Se Taxotere in forma concentrata, prediluita o in soluzione
per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se Taxotere
in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione
dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione endovenosa
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di Taxotere
(10 mg docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero necessario di flaconi di
Taxotere e mantenerli fuori dal frigorifero per circa 5
minuti. In condizioni di asepsi aspirare in una siringa
l'intero contenuto della fiala solvente ed iniettarlo nel
flacone di Taxotere. Agitare ruotando manualmente il flacone
per 15 secondi e mantenere questa soluzione prediluita di
Taxotere a temperatura ambiente per 5 minuti. La soluzione
deve essere chiara ed omogenea; potrebbe esserci della schiuma
dovuta al polisorbato 80. La soluzione prediluita di Taxotere
(10 mg di docetaxel/ml) e' stabile per 8 ore a temperatura
ambiente (15 gradi - 25 gradi C) o in frigorifero.
b) Preparazione della soluzione per infusione
In condizione di asepsi, aspirare la quantita' necessaria di
soluzione prediluita di Taxotere con una siringa millimetrata
ed iniettarla in una sacca o flacone di infusione contenenti
250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% o glucosata al 5%
fino ad arrivare ad una concentrazione finale da 0,3 a 0,9
mg/ml. La soluzione deve quindi essere mescolata mediante
rotazione manuale. Si raccomanda di utilizzare la soluzione
per infusione prima possibile dopo la preparazione.
La soluzione per infusione di Taxotere deve essere
somministrata per infusione endovenosa di un'ora a temperatura
e luminosita' ambiente.
Eliminazione
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare Taxotere devono essere trattati in accordo con
le procedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
RHONE-POULENC RORER S.A. 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony
Cedex Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
12 Luglio 1995
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
per TAXOTERE (R) (docetaxel) 80 mg
1. NOME COMMERCIALE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
TAXOTERE (R) (docetaxel) 80 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE contenenti 80 mg di docetaxel
(anidro), in 2,0 ml di polisorbato 80. La soluzione viscosa,
contiene 40 mg/ml di docetaxel (anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da
diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche.
TAXOTERE (docetaxel) e' indicato per il trattamento in
monoterapia di pazienti con tumore della mammella localmente
avanzato o metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica.
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un
antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti
specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e
la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il
controllo di un oncologo specializzato.
4.2. Posologia e metodo di somministrazione
Dosaggio raccomandato:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia e' 100
mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane.
(vedi "ISTRUZIONI E MODALITA' D'USO"). I pazienti devono
essere tenuti sotto stretta osservazione, specialmente durante
la prima e la seconda infusione di docetaxel, a causa del
rischio di reazioni di ipersensibilita' (si veda paragrafo
"SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con
corticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di' per 5
giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi cosi' come la gravita' delle reazioni di
ipersensibilita'.
Adattamento della posologia durante il trattamento:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei
neutrofili e' (superiore o pari) 1500 cellule/mm3.
Nei pazienti in corso di terapia con docetaxel in cui compaia
una neutropenia febbrile, una conta dei neutrofili inferiore
500 cellule/mm3 per piu' di una settimana, reazioni cutanee
gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica grave, il
dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75
mg/m2. Se le suddette reazioni dovessero persistere con un
dosaggio di 75 mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75
mg/m2 a 55 mg/m2 o si deve interrompere la terapia.
Popolazioni particolari
Pazienti con insufficienza epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che
presentino contemporaneamente valori elevati delle
transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori a 1,5 volte il limite
superiore del normale intervallo (LSN) e un aumento della
fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata e' di 75 mg/m2 (si veda il paragrafo
"proprieta' farmacocinetiche"). Nei pazienti con valori
sierici di bilirubina aumentati e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN e di fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN, non si puo' raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se
non strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini
non e' stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione,
non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. Controindicazioni
Il docetaxel e' controindicato nei pazienti con storia di
gravi reazioni di ipersensibilita' al farmaco o al polisorbato
80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una
conta iniziale di neutrofili inferiore 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne
in stato di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con
insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili
(si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni d'uso
Salvo controindicazioni, una premedicazione con
corticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di' per 5
giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi cosi' come la gravita' delle reazioni di
ipersensibilita' (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE")
Gravi reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da
ipotensione, broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato,
sono comparse approssimativamente nel 7% dei pazienti in
terapia con docetaxel. Tuttavia, in pazienti trattati con
corticosteroidi orali il giorno precedente la terapia con
docetaxel, non sono state osservate reazioni di
ipersensibilita' gravi.
Ematologia
La neutropenia e' la piu' frequente delle reazioni avverse
osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi
dopo 8 giorni (valore mediano) ma nei pazienti trattati
precedentemente a forti dosi questo intervallo puo' essere
abbreviato. Durante il trattamento con docetaxel deve essere
eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo. I
pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel
finche' il valore dei neutrofili non ritorni superiore a 1500
cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
Per controllare una eventuale comparsa di mielotossicita', si
raccomanda di eseguire frequentemente un emocromo completo in
tutti i pazienti in terapia con docetaxel. In caso di grave
neutropenia (inferiore 500 cellule/mm3 per sette giorni piu')
nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre
la dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare
appropriate misure sintomatiche.
Reazioni di ipersensibilita'
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per
la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilita',
specialmente durante la prima e la seconda infusione.
Entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel
possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' percio'
devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento
della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano reazioni di
ipersensibilita' con sintomi minori come vampate o reazioni
cutanee localizzate non e' necessario interrompere la terapia.
Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione con una riduzione
della pressione arteriosa di oltre 20 mm Hg o broncospasmo o
eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato.
I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilita' non devono piu' assumere docetaxel.
Reazioni cutanee
E' stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremita'
(palmo delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito di
desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che
hanno portato alla interruzione o alla sospensione del
trattamento con docetaxel sono state osservate nell'1,7% dei
pazienti (si veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Non e' stata osservata epidermolisi bollosa.
Ritenzione di liquidi
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi
orali quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno per 5
giorni, a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della
ritenzione di liquidi, cosi' come la gravita' delle reazioni
di ipersensibilita' (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento
pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati
attentamente.
Disfunzioni epatiche
Esami di controllo della funzionalita' epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo.
In pazienti con valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori di 1,5 volte il LSN e aumento della fosfatasi
alcalina di 2,5 volte il LSN, la dose raccomandata di
docetaxel e' di 75 mg/m2 (si veda "Posologia e metodo di
somministrazione"). Nei pazienti con valori sierici di
bilirubina aumentati e/o valori di ALAT e ASAT superiori di
3,5 volte il LSN e di fosfatasi alcalina superiore di 6 volte
il LSN non si puo' raccomandare una riduzione di dosaggio e
docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.
Sistema nervoso
Una neurotossicita' periferica grave e' stata osservata nel
3,6% dei pazienti e ha richiesto una riduzione della dose (si
veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Altro
Devono essere adottate misure contraccettive durante il
trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. Interazioni
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del
docetaxel puo' essere modificato dalla somministrazione
contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo
P450 3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano
percio' inibire competitivamente l'enzima), quali
ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento
di pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il
rischio potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel e' altamente legato alle proteine (> del 95%).
Anche se non e' stata studiata specificamente la possibile
interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le
interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle
proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo,
propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio
valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di
docetaxel alle proteine. Inoltre il desametazone non modifica
il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il
legame della digitossina.
4.6. Uso in gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza.
In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel
risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilita' nel
ratto.
Come per altri farmaci citotossici, il docetaxel puo'
provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.
Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a
donne gravide. Le donne in eta' fertile in trattamento con
docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una
gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel
caso in cui cio' avvenga. Il docetaxel e' una sostanza
lipofila ma non e' noto se sia escreto nel latte materno. Di
conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse
nel lattante, l'allattamento al seno deve essere interrotto
durante il trattamento con docetaxel.
4.7. Effetti sulla guida e sull'uso di macchine
E' importante che docetaxel abbia influenza sulla capacita' di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. Effetti indesiderati
La valutazione delle reazioni avverse considerate
possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione
di docetaxel e' stata effettuata su 837 pazienti che hanno
assunto il farmaco alla dose di 100 mg/m2 in infusione
endovenosa di un'ora. Questi pazienti sono stati reclutati in
24 studi di Fase II eseguiti in Europa e Nord America (228 con
tumore alla mammella, 609 con altri tipi di tumore).
Ematologia
La reazione avversa piu' frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF)
era la neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana
del nadir era di 8 giorni e la durata mediana di neutropenia
grave (inferiore 500 cellule/mm3) era di 7 giorni.
Una neutropenia grave e' comparsa nel 75% dei pazienti e la
sua durata e' stata superiore a 7 giorni nel 3% dei cicli
valutabili.
Nel 22% dei pazienti (7,3% dei cicli) alla neutropenia
(inferiore 1000 cellule/mm3) era associata febbre e si sono
osservate infezioni associate ad una conta dei neutrofili
inferiore 1000 cellule/mm3 del 5,8% dei pazienti (2,5% dei
cicli). Nel 19% dei pazienti (5,2% dei cicli) sono stati
descritti diversi tipi di infezioni, fatali in circa l'1,5%
dei casi trattati, tra cui sepsi e polmonite.
Trombocitopenia (inferiore 100.000 cellule/mm3) e' stata
riportata nel 7,8% dei pazienti. Nell'1,6% dei pazienti sono
stati riportati episodi di sanguinamento che solo in 2
pazienti erano associati ad una trombocitopenia grave
(inferiore 50.000 cellule/mm3). In un paziente si e'
verificata una emorragia gastrointestinale fatale secondaria a
trombocitopenia.
Nell'89% dei pazienti e' stata osservata anemia (inferiore 11
g/dl), grave nel 9,5% dei casi (inferiore 8 g/dl).
Reazioni di ipersensibilita'
Reazioni di ipersensibilita' sono comparse nel 31% dei
pazienti (14% dei cicli) entro pochi minuti dall'inizio
dell'infusione di docetaxel. Le reazioni erano caratterizzate
da ipotensione e/o broncospasmo ed hanno richiesto un
intervento terapeutico. Nel 7,3% dei pazienti e' stata
osservata una sintomatologia grave che si e' risolta dopo la
sospensione del trattamento ed una appropriata terapia.
Oltre alle reazioni gravi descritte, nel 19% dei pazienti sono
stati osservati sintomi minori riferibili ad una reazione di
ipersensibilita'. Tra questi i sintomi piu' frequentemente
descritti sono stati vampate, esantema con o senza prurito,
difficolta' di respiro, mal di schiena, dispnea e reazioni
febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni cutanee
Nel 64% dei casi si sono osservate reazioni cutanee
reversibili, il 73% delle quali sono risultate reversibili
entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed
alle mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace,
frequentemente associate a prurito. Le eruzioni comparivano
entro una settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano
prima della successiva infusione e non erano invalidanti. Meno
frequentemente (1,7% dei casi) sono stati riportati sintomi
gravi, come eruzione seguita da desquamazione, che raramente
hanno comportato l'interruzione o la sospensione del
trattamento con docetaxel.
Nel 26% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,3% dei casi).
Ritenzione di liquidi
E' stata osservata ritenzione di liquidi nel 61% (13% grave)
dei pazienti non pretrattati e nel 43% (6% grave) dei pazienti
pretrattati come raccomandato. Sono state riportate reazioni
quali edema e meno frequentemente versamento pleurico,
versamento pericardico, ascite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e puo'
divenire generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o
piu'. La ritenzione di liquidi e' cumulativa sia per incidenza
che per gravita'. La dose cumulativa mediana di comparsa delle
reazioni e' risultata di 509 mg/m2 senza premedicazione e di
797 mg/m2 dopo premedicazione, tuttavia e' stata riportata
anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di terapia.
La sospensione del trattamento e' stata necessaria nell'8,6%
dei pazienti totali dopo una durata mediana di trattamento di
6 cicli e nell'1,6% dei pazienti pretrattati come
raccomandato.
La sindrome non e' stata accompagnata da episodi acuti di
disidratazione, oliguria o ipotensione.
La ritenzione di liquidi era lentamente reversibile dopo la
sospensione di docetaxel.
Apparato digerente
Effetti gastroenterici lievi e moderati, come nausea, vomito,
diarrea, stomatite, sono stati osservati nel 45%, 28%, 43% o
41% rispettivamente, dei casi trattati, con un'incidenza di
reazioni gravi inferiore al 5%.
Sistema nervoso
Nel 48% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi
quali parestesia, disestesia, dolore compreso quello di tipo
urente, che sono stati considerati gravi solo in meno del 3,6%
dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da
debolezza, sono stati osservati nel 14% dei pazienti ed erano
gravi solo nel 3,8% dei casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi del 36% dei
pazienti con dati di neurotossicita'.
Apparato cardiovascolare
Nel 4,7% dei pazienti e' comparsa ipotensione che ha richiesto
una terapia nello 0,5% dei casi. Reazioni cardiovascolari
clinicamente significative si sono osservate in meno dell'1,8%
dei pazienti. La sintomatologia includeva tachicardia atriale
parossistica, flutter atriale, disritmia, ipertensione o
scompenso cardiaco; la correlazione tra questi eventi e la
somministrazione di docetaxel non e' stata chiaramente
dimostrata.
Reazioni nel sito di iniezione
Le reazioni nel sito di iniezione sono state generalmente
lievi, sono comparse nel 6,1% dei pazienti e consistevano in
iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza
della cute, flebite o stravaso e rigonfiamento venoso.
Fegato
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina
maggiori di 2.5 volte i limiti superiori della norma sono
stati osservati in meno del 5% dei pazienti.
Altri effetti
Alopecia e' stata osservata nell'83% dei pazienti, ma e' stata
considerata grave solo nel 68%.
L'Alopecia era reversibile nel 13% dei pazienti per i quali
sono disponibili i dati; il tempo mediano di recupero e' stato
di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia e' stata osservata nel 68% dei pazienti, grave
nell'11% dei casi.
Mucosite e' stata riportata nel 43% dei pazienti con una
sintomatologia grave nel 3,1% dei casi. Artralgie e mialgie
generalmente di grado lieve o moderato sono state osservate
nel 9,5% e 22% dei pazienti rispettivamente.
4.9. Sovradosaggio
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di
infusione. In entrambi si sono osservate grave neutropenia,
lieve astenia, reazioni cutanee e lieve parestesia che sono
totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato
in una unita' specializzata e le funzioni vitali strettamente
controllate. Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio
di docetaxel. Le principali precoci complicazioni del
sovradosaggio dovrebbero consistere in depressione midollare,
neurotossicita' periferica e mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. Proprieta' Farmacodinamiche
5.1.1. Dati preclinici
Il docetaxel e' un farmaco antineoplastico che agisce
favorendo l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e
inibisce la loro disaggregazione, portando cosi' ad una
notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di
docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei
protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare
cellulare che e' essenziale per funzioni vitali della cellula
quali la mitosi e l'interfase.
Il docetaxel in vitro e' citotossico nei confronti di varie
linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati
recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel
raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature.
Inoltre docetaxel e' attivo su alcune linee cellulari (ma non
tutte) esprimenti un eccesso di glicoproteina-p, codificata
dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha
sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di
tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati,
indipendentemente dallo schema posologico.
5.1.2. Dati clinici
Tumore della Mammella
Sei studi di Fase II sono stati condotti in pazienti con
carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico. Un
totale di 117 pazienti non hanno ricevuto una precedente
chemioterapia (precedentemente non trattati) mentre i 111
pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia
(precedentemente trattati) comprendevano 83 pazienti nei quali
il tumore e' progredito durante la terapia con antraciclina
(antraciclinico-resistenti). In questi studi clinici il
docetaxel e' stato somministrato alla dose di 100 mg/m2 per
infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.
La percentuale totale di risposta (PTR) e' stata del 56% nei
pazienti resistenti alle antracicline con un 4,4% di risposte
complete (RC). Un 46% di PTR e' stato osservato nei pazienti
refrattari alla antracicline, con un 7,3% di RC. La durata
mediana della risposta e' stata di 27 settimane nei pazienti
resistenti alle antracicline e di 28 settimane nei pazienti
refrattari alle antracicline. Il tempo mediano di
sopravvivenza e' stato di 11 mesi nei pazienti resistenti alle
antracicline.
E' stato osservato un piu' alto tasso di risposta nei pazienti
con metastasi viscerali, 53,1% nel sottogruppo dei 49 pazienti
resistenti alle antracicline. Un tasso di risposta
significativo del 40% e' stato osservato in pazienti con
metastasi epatiche 40% e del 63,2% in pazienti con tumori dei
tessuti molli.
Tuttavia, data la mancanza di studi clinici comparativi
randomizzati, non e' ancora stato stabilito l'esatto rapporto
rischio/beneficio.
5.2. Caratteristiche farmacocinetiche
La farmacocinetica di docetaxel e' stata studiata in pazienti
con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di
Fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non e'
dose-dipendente ed e' consistente con un modello
farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi
(alfa, beta e gamma) rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1
ore. La fase tardiva e' in parte dovuta al ritorno
relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.
Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora
e' stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7
mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4.6 h.mcg/ml. Valori
medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady
state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni
interindividuali della clearance totale sono state di circa il
50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre
il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel e' stato condotto in tre pazienti
con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle
feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del
gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6%
ed il 75% della radioattivita' somministrata viene escreta
rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80%
della radioattivita' riscontrata nelle faci e' escreta entro
le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre
metaboliti minori inattivi e quantita' molto piccole di
prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione e' stato eseguito
su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati
attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati
negli studi di Fase I.
La farmacocinetica del docetaxel non e' stata modificata
dall'eta' o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di
pazienti (n=23) con risultati biochimici che suggerivano una
moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT (maggiore o pari) 1,5
volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi
alcalina (maggiore o pari) 2,5 il limite superiore normale),
la clearance totale e' diminuita in media del 27% (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). La clearance di
docetaxel non e' modificata nei pazienti con ritenzione di
fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti
con ritenzione di fluidi grave.
5.3. Dati preclinici di tollerabilita'
La potenzialita' cancerogenica di docetaxel non e' stata
studiata.
Il docetaxel si e' dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test
del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non e' mutageno
nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT.
Questi risultati sono consistenti con l'attivita'
farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel
corso di studi di tossicita' nei roditori, suggeriscono che
docetaxel puo' danneggiare la fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Eccipienti
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel
anidro e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente
contiene etanolo al 13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. Incompatibilita'
Non note.
6.3. Durata di stabilita'
I flaconi integri di Taxotere concentrato per infusione devono
essere conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla
luce intensa. La stabilita' in queste condizioni e' di 15 mesi
per TAXOTERE (R) 80 mg. Il congelamento non altera il
prodotto.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni
refrigerate e protetti dalla luce intensa.
6.5. Caratteristiche e capacita' del contenitore
La preparazione da diluire di Taxotere concentrato per
infusione parenterale e' fornita in flacone monodose, sotto
forma di soluzione viscosa, sterile, apirogena non acquosa,
dal colore giallo chiaro o marroncino. Ad essa e' incluso il
solvente sterile (13% di etanolo in acqua per preparazioni
iniettabili).
Ogni blister contiene un flacone monodose di Taxotere
(docetaxel) preparazione parenterale da diluire, equivalente a
80 mg di docetaxel (anidro) in 2,0 ml di polisorbato e una
singola fiala di solvente per Taxotere contenente 6,0 ml di
etanolo al 13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.6. Istruzioni e modalita' d'uso
Raccomandazioni per maneggiare con sicurezza
Taxotere e' un farmaco antineoplastico e, come con altri
prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel
maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di
guanti.
Se Taxotere in forma concentrata, prediluita o in soluzione
per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se Taxotere
in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione
dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione endovenosa
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di Taxotere
(10 mg docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero necessario di flaconi di
Taxotere e mantenerli fuori dal frigorifero per circa 5
minuti. In condizioni di asepsi aspirare in una siringa
l'intero contenuto della fiala solvente ed iniettarlo nel
flacone di Taxotere. Agitare ruotando manualmente il flacone
per 15 secondi e mantenere questa soluzione prediluita di
Taxotere a temperatura ambiente per 5 minuti. La soluzione
deve essere chiara ed omogenea; potrebbe esserci della schiuma
dovuta al polisorbato 80. La soluzione prediluita di Taxotere
(10 mg di docetaxel/ml) e' stabile per 8 ore a temperatura
ambiente (15 gradi - 25 gradi C) o in frigorifero.
b) Preparazione della soluzione per infusione
In condizione di asepsi, aspirare la quantita' necessaria di
soluzione prediluita di Taxotere con una siringa millimetrata
ed iniettarla in una sacca o flacone di infusione contenenti
250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% o glucosata al 5%
fino ad arrivare ad una concentrazione finale da 0,3 a 0,9
mg/ml. La soluzione deve quindi essere mescolata mediante
rotazione manuale. Si raccomanda di utilizzare la soluzione
per infusione prima possibile dopo la preparazione.
La soluzione per infusione di Taxotere deve essere
somministrata per infusione endovenosa di un'ora a temperatura
e luminosita' ambiente.
Eliminazione
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare Taxotere devono essere trattati in accordo con
le procedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
RHONE-POULENC RORER S.A. 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony
Cedex Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
12 Luglio 1995