ALLEGATO II
AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI DELL'
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A - DETENTORE(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI DI
FABBRICAZIONE (articolo 16 della direttiva 75/319/CEE,
successivamente modificata)
Fabbricante della sostanza attiva: Novo-Nordisk A/S Hallas Alle,
DK-4400 Kalundborg, Danimarca
Fabbricante e magazzinaggio del prodotto medicinale finito:
Novo-Nordisk A/S Hegedorsvej. DK-2820 Gentofte, Danimarca
Fabbricante responsabile della distribuzione nell'UE: Novo-Nordisk
A/S Hegedorsvej. DK-2820 Gentofte, Danimarca
L'autorizzazione di fabbricazione e' stata rilasciata alla
Novo-Nordisk A/S Danimarca per i tre stabilimenti dal
Sundhetssturelsen (Ministero della Sanita') il 21 novembre 1994.
B - CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE (Articoli
2 e 3 della direttiva 92/26/CEE), articolo 13, paragrafo 3 del
regolamento del Consiglio (CE)2309/93 e
Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica non rinnovabile
C - OBBLIGHI SPECIFICI DEL DETENTORE DI UN'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Le relazioni ai punti sottoindicati dovrebbero essere sottoposte
all'EMEA entro i termini concordati.
1. Parte II C1
1.1. In base a revisione delle analisi a lotti, le specificazioni di
massa basate su (piu' o meno) 3SD dovrebbero essere riesaminate
e i relativi dati presentati entro il 1 luglio 1996.
1.2. Potenza/attivita' specifica: l'attuazione di limiti fiduciari
(intervallo fiduciario del 95%) ha dato risultati relativamente
costanti per ciascuna prova, e cioe' circa l'87-114%. Non sono
stati tuttavia fissati chiari limiti di accettabilita' per tale
intervallo. Occorrerebbe peraltro stabilire dei limiti per far
si' che vengano accettati soltanto i risultati di prove
statisticamente valide, cioe' i limiti fiduciari d'errore (p =
0,95) dovrebbero essere entro l'80-120% della potenza prevista.
Questa informazione verra' comunicata entro il 1 luglio 1996.
1.3. Si attende una relazione sull'elaborazione e lo svolgimento
della prova RP-HPLC e i relativi dati verranno presentati entro
il 1 luglio 1996.
1.4. Occorre fornire le specificazioni di massa aggiornate per il
BHK-DNA. I risultati di ulteriori studi di elaborazione e
convalida della nuova prova del DNA residuo nel prodotto
dovranno essere presentati entro il 1 luglio 1996.
1.5. Metodo ELISA sulla proteina BHK: dovranno essere presentati i
risultati dello studio di convalida per antisieri e standard
della proteina BHK ed i relativi dati entro il 1 giugno 1996 e
successivamente ogni anno.
1.6. I risultati degli esperimenti eseguiti per dimostrare gli
effetti del magazzinaggio sui parametri, in relazione con la
degradazione proteolitica del rFVIIa dovranno essere presentati
entro il 1 aprile 1996.
1.7. Dovranno essere presentati i risultati dello studio sulla
stabilita' della fermentazione ampliata. Dovranno essere
effettuari reiterati esperimenti con l'ibridazione di Southern
su sonde gia' isolate ed i dati presentati entro il 1 aprile
1996.
1.8. Il richiedente dovra' fornire ulteriori assicurazioni circa la
non presenza di virus nei materiali iniziali comunicando
ulteriori informazioni su recenti prove di controllo del siero
fetale di vitello, ivi compresi i livelli di sensibilita' e la
presentazione dei risultati dei test. Il richiedente dovra'
comunicare tali informazioni entro il 1 dicembre 1995.
1.9. Entro il 1 luglio 1995 il richiedente dovra' presentare una
relazione sullo stato d'avanzamento per quanto riguarda lo
sviluppo e la possibile applicazione di un procedimento di
inattivazione virale per il siero fetale di vitello, cioe'
trattamento termico a breve termine, trattamento UV ecc.
1.10. In caso di nuovo virus avventizio il richiedente dovra' darne
comunicazioni immediata al relatore prima di ulteriore
avanzamento e/o diffusione del prodotto.
1.11. Il richiedente deve fornire in permanenza relazioni sui
risultati del controllo virale e microbico dei lotti di
fermentazione, nonche' presentare dati al riguardo entro il 1
luglio 1996 e successivamente ogni anno.
1.12. La prova del controllo di placca di campioni TC appare adeguata
ai fini dell'individuazione del Reovirus e risulta inoltre che
la prova e' sensibile all'individuazione dell'enterovirus
bovino. Tale virus dovrebbe essere utilizzato regolarmente a
titolo di controllo positivo e dati al riguardo dovranno essere
sottoposti entro il 1 luglio 1996.
1.13. Se una fase di produzione e' stata contaminata da virus, la
colonna di immunoaffinita' dovra' essere scartata e non essere
utilizzata per la purificazione delle partite successive.
Occorre elaborare un sistema adeguato che tenga conto anche dei
risultati dei test di conferma. La traduzione delle procedure
dovra' essere presentata entro il 1 dicembre 1995.
1.14. Gli studi di convalida devono comprovare che il recupero rFVIIa
e il livello d'impurita' sono coerenti con i punti specificati;
che i parametri critici in corso (cioe' il carico centrale
nelle fasi 3 e 4) non devono superare i limiti massimi di
tolleranza definiti dagli studi di convalida; dati al riguardo
dovranno essere comunicati entro il 1 luglio 1996 e
successivamente ogni anno.
1.15. I risultati dello studio devono chiarire l'entita' della
carbossilazione gamma di Gla35 in rapporto con le condizioni di
coltivazione; dati al riguardo dovranno essere comunicati entro
il 1 luglio 1996.
2. Parte II C 3
2.1. La sterilizzazione delle siringhe quale risulta dalla richiesta
viene effettuata tramite irradiazione gamma. Il richiedente
dovrebbe essere in contatto con il fornitore per far si che il
processo di sterilizzazione sia convalidato tramite indicatori
sia fisici che biologici, nonche' fornirne convalida. Dati al
riguardo dovranno essere comunicati entro il 1 gennaio 1996.
3. Parte II E
3.1. Sulla base di una revisione delle analisi a lotti e dei dati
sulla stabilita', dovranno essere riesaminate le specificazioni
di diffusione del prodotto finito basate su (piu' o meno) 3SD e
le specificazioni sulla durata di conservazione (in particolare
per la forma ossidata); dati al riguardo dovranno essere
comunicati entro il 1 luglio 1996
4. Parte II F
4.1. La proposta durata di conservazione di 24 mesi a 2-8 gradi C
risulta accettabile. Si attendono i risultati di studi
permanenti in tempo reale sulla stabilita' del prodotto finito.
Occorre includere i risultati degli studi di stabilita' delle
partite da 2,4 mg e 4,8 mg prodotte a Gentofte. Dati al
riguardo dovranno essere comunicati entro il 1 maggio 1996.
Dovranno essere presentate relazioni annue successive.