Allegato
EMODERIVATI - FATTORI DELLA COAGULAZIONE DEL SANGUE
Procedure per il controllo
1) Documentazione da inviare al Ministero della sanita' -
Dipartimento della prevenzione e del farmaco.
1.1) Domanda in carta legale con la quale viene richiesto per ogni
lotto di produzione che le specialita' medicinali derivate dal sangue
o dal plasma umani siano sottoposte a controllo di Stato, con la
precisazione del numero del lotto.
Copia di tale domanda, dovra' essere presentata alla unita'
sanitaria locale competente per territorio, al fine di consentire la
predisposizione del prelevamento dei campioni, che verranno
inoltrati, a cura dell'Azienda, all'Istituto superiore di sanita'
corredati dai documenti di cui al punto n. 2.
2) Documentazione da inviare all'Istituto superiore di sanita'.
Le ditte produttrici dovranno inviare all'Istituto superiore di
sanita', per ogni lotto di produzione la seguente documentazione:
2.1) Copia della domanda di cui al punto 1.1;
2.2) Copia del verbale di prelevamento dei campioni del prodotto
finito e dei campioni delle miscele di plasma che hanno originato il
prodotto: nel verbale, munito delle firme del direttore tecnico e del
medico capo della struttura sanitaria o di un incaricato, alla
presenza del quale viene eseguito il prelevamento dei campioni,
secondo le norme previste dall'art. 15 del regio decreto 18 giugno
1905, n. 407, devono figurare, fra gli altri dati, il numero del
lotto, il numero complessivo delle dosi costituenti il lotto, la data
di preparazione e il numero delle dosi costituenti il campione
destinato all'Istituto superiore di sanita';
2.3) Copie dei protocolli di produzione e dei controlli effettuati
nelle diverse fasi di produzione dell'emoderivato secondo il modello
allegato (all. 1), debitamente firmati dal direttore tecnico
responsabile.
Se trattasi di emoderivato di provenienza estera i protocolli
relativi alla produzione ed ai controlli effettuati nell'officina di
produzione conformemente alla normativa vigente nella U.E., devono
essere accompagnati da una dichiarazione legalizzata attestante che
l'emoderivato giunto in dogana, debitamente contrassegnato da un
numero progressivo di serie, proviene tutto da un'unica partita;
2.4) Quietanza comprovante il versamento a favore dell'Istituto
superiore di sanita' presso la sezione della tesoreria provinciale
della somma di L. 3.000.000 per ogni lotto di emoderivato sottoposto
a controllo.
Procedure tecniche di controllo
Rilascio del lotto in circostanze normali (Fase 1).
Per ogni lotto di fattori della coagulazione per cui si richiede il
controllo di Stato, debbono essere inviate all'Istituto superiore di
sanita' almeno 4 confezioni di prodotto finito nel contenitore finale
etichettato. Dovra' inoltre essere fornito un campione di 3 ml
suddiviso in due aliquote per ciascuna delle miscele di plasma da cui
e' stato preparato il prodotto.
Per ciascun lotto debbono essere effettuati i seguenti saggi:
a) sulla miscela di plasma originale.
Ricerca dei marcatori di infezione virale previsti dalla normativa
vigente per lo screening delle donazioni.
Il saggio deve essere eseguito secondo le seguenti norme:
Il materiale che deve essere saggiato e' la miscela di plasma o il
supernatante dopo separazione del crioprecipitato.
I saggi usati devono essere quelli piu' aggiornati e convalidati
per specificita' e sensibilita'.
Le miscele di plasma che sono risultate positive per uno qualsiasi
dei marcatori di infezione virale devono essere eliminate cosi' come
tutti i prodotti che provengono dalla loro lavorazione.
b) sul prodotto finito:
concentrato di fattore VIII: solubilita', attivita';
complesso protrombinico: solubilita', attivita', trombogenicita'
in vitro (trombina, fattori della coagulazione attivati);
concentrato di fattore IX purificato: solubilita', attivita';
concentrati di altri fattori della coagulazione (fattore VII,
fattore XI, fattore XIII, colla di fibrina): solubilita', attivita';
antitrombina III: solubilita', attivita', dell'eparina.
Rilascio del lotto in particolari circostanze (Fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
quando viene proposto un nuovo prodotto;
quando e' stata approvata una variazione nel processo produttivo;
quando e' stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualita' di lotti precedenti
del prodotto;
quando si verifichi una mancanza di riproducibilita' nel processo
produttivo;
quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
Aziende;
quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle Aziende;
quando sia riscontrata una variabilita' inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto e' strettamente correlata alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di fase 2.
Informazioni riguardanti lotti che non hanno superato il controllo
di qualita' della ditta potrebbero essere richieste nell'ambito della
fase 2 delle procedure di rilascio del lotto.
I saggi impiegati per le fasi 1 e 2 sono quelli previsti dalle
corrispondenti monografie della Farmacopea italiana ed europea.
Il numero e il tipo dei saggi potra' essere sottoposto a revisione
in accordo con le eventuali variazioni introdotte a livello europeo.
Certificato di rilascio
L'Istituto superiore di sanita' per ogni lotto esaminato inviera'
al Ministero della sanita' ed alle aziende il certificato di rilascio
che deve contenere almeno le seguenti informazioni:
nome e indirizzo dell'azienda;
marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
numero dell'autorizzazione del prodotto;
numero di lotto;
numero di contenitori (dosi);
quantita' (ml o mg) per contenitore (dose);
tipo di contenitore;
data di rilascio e numero di riferimento;
temperatura di conservazione;
data di scadenza;
attivita' dichiarata per le immunoglobuline specifiche.
Il certificato dovra' essere rilasciato entro sessanta giorni dalla
ricezione dei campioni.
PROTOCOLLI PER IL CONTROLLO DI STATO
DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE
Principio attivo: ..................................................
Nome commerciale: ..................................................
Produttore: ......................... Lotto N.: ...................
Autorizzazione N.: ....................
Distributore: ......................................................
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
MATERIALE DI PARTENZA
_____________________________________________________________________
Soluzioni Madri N.
_____________________________________________________________________
Crioprecipitati N.
_____________________________________________________________________
Luogo di frazionamento
_____________________________________________________________________
Miscele di plasma N.
_____________________________________________________________________
Totale Volume/Peso
_____________________________________________________________________
Numero delle donazioni
_____________________________________________________________________
Fornitori *
_____________________________________________________________________
Paese di origine **
_____________________________________________________________________
Intervallo di raccolta"
_____________________________________________________________________
* La lista dei donatori e' disponibile su richiesta.
** Il plasma utilizzato per preparare le soluzioni madri sopra
indicato e' stato raccolto da donatori normali sani secondo i criteri
internazionali standard al fine di assicurare l'idoneita' dei
donatori stessi.
Data: ..................... Firma: ..................
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
SAGGI ESEGUITI SULLE SINGOLE DONAZIONI
Questo lotto e' stato prodotto utilizzando donazioni saggiate e
trovate negative per:
- Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
- Anticorpi diretti contro il virus dell'immunodeficienza umana
(Anti-HIV1/HIV2)
- Anticorpi diretti contro il virus dell'epatite C (Anti-HCV)
Inoltre, tutte le donazioni utilizzate per la produzione di questo
lotto sono state saggiate per i livelli di alanil aminotransferasi
(ALT) che sono risultati essere inferiori al limite accettabile di
due volte il valore massimo dell'intervallo normale.
Data: ..................... Firma: ..................
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
SAGGI ESEGUITI SULLE MISCELE DI PLASMA
Miscela N.: ......................
_____________________________________________________________________
Marcatori | Saggio | | Valore del |
virali | utilizzato * | CUT-OFF | campione | Risultato
_________________|______________|__________|_____________|___________
HBsAg | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Anti-H1V1/2 | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Anti-HCV | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Altri test (per es.: contenuto proteico, valutazione della carica
batterica presente, ecc.)
Data: ....................... Firma: .......................
Nota per il compilatore:
* Il tipo e il numero di lotto del kit utilizzato deve essere
specificato.
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
MESCOLAMENTO DI SOLUZIONI MADRI
_____________________________________________________________________
| Soluzione | | Data
Ingredienti | madre lotto N. | Quantita' | di produzione
_____________________|________________|____________|_________________
Paste di crioprecipi-| | |
tato ............... | | |
Altre soluzioni madri| | |
(PTC, AT III, ecc.) | | |
................... | | |
Stabilizzanti (....) | | |
Altri ingredienti | | |
(..................) | | |
La produzione e' stata effettuata secondo la procedura approvata
dall'Autorita' Nazionale nella fase di registrazione.
N. del recipiente della soluzione
madre finale Quantita'
................................ .........................
................................ .........................
................................ .........................
................................ .........................
Controllo di qualita'
Tutti i test sono stati effettuati secondo le procedure di
controllo di qualita' approvate dall'Autorita' Nazionale di
controllo.
Sono stati utilizzati solo materiali saggiati e ritenuti idonei.
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
PRODOTTO FINITO
N. della procedura di preparazione:
Data di preparazione:
N. del recipiente di soluzione madre finale utilizzato:
Data di infialamento:
Volume medio di infialamento:
Tipo di contenitore:
Numero di contenitori prodotti:
Attivita' totale: U.I./confezione
Data di inizio del periodo di validita':
Data di scadenza:
Composizione:
Concentrazione
(sul prodotto ricostituito)
Fattore della coagulazione (specificare) .....................
Proteine totali .....................
Stabilizzanti .....................
Altri ingredienti .....................
Volume di ricostituzione .....................
Io sottoscritto certifico che ...................... * e' stato
prodotto e controllato secondo le procedure approvate dall'Autorita'
Nazionale di controllo e soddisfa i requisiti di qualita' stabiliti.
Data: ....................... Firma: ......................
* Nome commerciale e lotto.
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
INATTIVAZIONE VIRALE
Il lotto N. .................. e' stato sottoposto a trattamento
di inattivazione virale secondo il metodo descritto nella domanda di
registrazione, riassunto qui di seguito:
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
CONTROLLI
I controlli effettuati sul prodotto sono quelli previsti dalla
corrispondente monografia della Farmacopea Ufficiale e quelli
riportati nella domanda di registrazione.
Sterilita'
Metodo: .................................
Data: ...................................
Limiti di accettabilita': ...............
Risultato: ..............................
Saggio per la ricerca dei pirogeni
Metodo: .................................
Data: ...................................
Limiti di accettabilita': ...............
Risultato: ..............................
N. dei conigli utilizzati: ..............
Somma dei rialzi termici gradi C: .......
Data: ....................... Firma: .......................
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
ATTIVITA'
Metodo
Principio
Standard
- lotto n.
- materiale
- temperatura di conservazione (gradi C)
- calibrato contro
- data della calibrazione originale
- valore di calibrazione assegnato
- date di ricalibrazioni e risultati ............................
Data del saggio sul prodotto
N. di confezioni saggiate
Risultati di ciascun saggio* (Attivita' e limiti fiduciali al 95%)
....................................................................
....................................................................
Stima dell'attivita' combinata (U.I./confezione e limiti fiduciali
al 95%)
....................................................................
....................................................................
Metodo di combinazione: ..........................................
Attivita' assegnata al lotto: ....................................
Data: ...................... Firma: ........................
Nota per il compilatore:
* I dati originali e l'analisi statistica devono essere allegati.
______
Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................
ALTRI SAGGI SUL PRODOTTO FINITO
(quando appropriati)
1. Quantita' residua di solvente/detergente
2. Eparina
3. Stabilizzanti
4. Elettroliti
5. pH
6. Emoagglutinine (anti-A e anti-B)
7. Umidita' residua
8. Solubilita'
9. Identita'
10. Proteine totali
11. Attivita' specifica
12. Proteine di origine murina
13. Saggi di trombogenicita' (per i concentrati di Fattore IX)
Fattori attivati della coagulazione (NAPTT)
Trombina (TFCT)
Altri
14. Frazione legante l'eparina (per l'Antitrombina III)
15. Composione proteica
16. Alluminio
17. HBsAg
18. Altri saggi
Nota per il compilatore:
* I protocolli dei controlli effettuati dal produttore devono
contenere in dettaglio i risultati dei saggi effettuati sul prodotto.
Non e' sufficiente indicare "favorevole" o "non favorevole".