ALLEGATO II
  TITOLARE (I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I) ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
        DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
           DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A. TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALLA FABBRICAZIONE
Fabbricante  della  specialita'  medicinale  finita  e   responsabile
dell'importazione  e  della  distribuzione della partita nello Spazio
economico europeo:
    Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O. Box  581,  2003  PC
Haarlem, Olanda
    Autorizzazione  alla fabbricazione rilasciata il 13 febbraio 1996
dal Ministero della Sanita', benessere e sport, P.O. Box  5850,  5850
HW Rijswijk, Olanda
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitata non rinnovabile
C. OBBLIGHI SPECIFICI DEL DETENTORE DELL'AUTORIZZAZIONE
   ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Il  richiedente,  dopo  esser  stato  consultato,  si  e' impegnato a
fornire all'EMEA, entro tempi specificati, le informazioni  richieste
dal CPMP (lettera del 19 giugno 1996).
Gli  impegni  relativi  agli aspetti clinici presentati nella parte 1
formeranno la base della rivalutazione del profilo utili/rischi della
specialita' medicinale ai sensi dell'articolo  13,  paragrafo  2  del
regolamento   2309/93   del  Consiglio  e  della  parte  4,  punto  G
dell'allegato della direttiva 75/318/CEE del Consiglio.
1. Riesame
Sugli    studi    033    (indinavir    contro    zidovudine    contro
indinavir/zidovudine),   037   (indinavir   contro  stavudine  contro
indinavir/stavudine) e 039  (indinavir  contro  zidovudine/lamivudine
contro   zidovudine/lamivudine/indinavir)  devono  essere  presentati
regolari rapporti ogni 6 mesi  in  seguito  al  parere  del  CPMP;  i
rapporti  finali  devono essere presentati il piu' presto possibile e
comunque non oltre il 31 dicembre 1997.
Per quanto riguarda gli studi clinici finali  028  (indinavir  contro
zidovudine      contro      indinavir/zidovudine)      e      ACTG320
(zidovudine/lamivudine  contro  zidovudine/lamivudine/indinavir),   i
risultati devono essere presentati entro il 30 giugno 1998.
Ogni  sei  mesi  devono  essere  presentati regolari rapporti di tali
studi. I risultati della prevista  analisi  intermedia  (028)  devono
essere presentati appena ottenuti.
2. Altri obblighi
1.  Devono  essere  usate  esclusivamente  capsule  Capsugel. Possono
essere usate capsule Shionogi soltanto a  patto  che  siano  conformi
alle stesse specifiche.
2.  Il richiedente deve sviluppare un metodo di analisi specifico per
il composto I delle capsule Crixivan  entro  il  31  ottobre  1996  e
rivalutare  le specifiche relative alla durata di conservazione degli
agenti degradanti, quando sono stati raccolti i dati di produzione su
due anni interi.
3. La prova dei metalli pesanti  (Farmacopea  europea)  che  utilizza
solfuro  di  idrogeno al posto di tioacetammide alla fonte di solfato
deve essere descritta in dettaglio e convalidata entro il 31  ottobre
1996.
4.  I  dati di stabilita' a tempo pieno sui lotti del prodotto finito
devono essere presentati entro il 31 dicembre 1997.
5. Una prova di identificazione per le sostanze plastiche deve essere
inserita nelle specifiche di routine per i sistemi di chiusura  entro
il 31 ottobre 1996.
6.  I  risultati  delle  prove  cliniche  controllate che studiano le
interazioni con i seguenti prodotti devono essere forniti al  termine
delle prove e comunque non oltre il termine specificato qui sotto per
ciascun prodotto:
-   metadone (entro il 31 luglio 1997)
-   rifampicina (entro il 30 novembre 1996)
-   le raccomandazioni sulla dose durante una terapia concomitante
    a base di rifabutina devono essere rafforzate (entro il 31
    dicembre 1997)
-   le raccomandazioni sulla dose durante una terapia concomitante
    a base di chetoconazolo devono essere rafforzate (entro il 31
    luglio 1997)
-   alimenti (entro il 30 settembre 1997)
7.  La  societa' e' invitata a presentare entro tempi specificati qui
sotto, un progetto di sviluppo per pazienti pediatrici e  accetta  di
informare l'EMEA sul risultato di tali ricerche:
-     risultati dello studio di efficacia attualmente in corso con la
formulazione in capsule su bambini (>3 anni  -  18  anni)  basato  su
indicatori sostitutivi di efficacia, entro il 30 giugno 1997.
-      risultati  sulla  fattibilita'  di  una formulazione liquida e
informazioni farmacocinetiche ricavate da adulti  trattati  con  tale
formulazione,  entro  il  30  settembre  1997.  Sulla  base di questi
risultati  sara'  presa  una  decisione  in  merito  ad  un'eventuale
continuazione delle ricerche sui bambini.