ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
Norvir soluzione orale 80 mg/ml
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Norvir soluzione orale contiene 80 mg/ml di ritonavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Norvir e' indicato in associazione con farmaci antiretrovirali
analoghi dei nucleosidi, per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
Dati relativi ad end-points clinici sono disponibili solamente in
pazienti con patologia da HIV in stadio avanzato. In pazienti con
infezione da HIV in stadio meno avanzato, gli unici dati disponibili
sono quelli relativi ai markers biologici, quali la carica virale e
la conta dei linfociti CD4. In questi pazienti, studi sugli effetti
del ritonavir sugli end-points clinici sono in corso. Consultare la
Sezione 5.1 per i risultati degli studi principali.
4.2. Posologia e modalita' di somministrazione
Norvir soluzione e' una formulazione per via orale da assumere
preferibilmente con i pasti. Il dosaggio consigliato di ritonavir
soluzione e' di 600 mg (7,5 ml) due volte al giorno, per via orale.
Il gusto amaro di Norvir puo' essere attenuato se il prodotto viene
miscelato a latte e cioccolato.
Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei bambini
di eta' inferiore ai 12 anni non e' stata ancora dimostrata.
Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati specifici
su queste tipologie di pazienti e non e' quindi possibile consigliare
dosaggi specifici. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente dal fegato. Norvir non deve essere somministrato a
pazienti con grave insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 -
Controindicazioni). Poiche' ritonavir e' fortemente legato alle
proteine plasmatiche, e' improbabile che possa essere eliminato in
modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
4.3. Controindicazioni
Norvir e' controindicato in pazienti con accertata ipersensibilita'
al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir e' controindicato
in pazienti con grave insufficienza epatica.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir e' un
potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A
e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura pubblicata, si
ritiene che ritonavir possa causare un notevole aumento delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci: amiodarone,
astemizolo; bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, encainide,
flecainide, meperidina, pimozide, piroxicam, propafenone,
propossifene, chinidina e terfenadina. Sono accertati rischi di
aritmia, di anomalie ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti
collaterali potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Questi
farmaci non devono essere somministrati contemporaneamente al
ritonavir. E' inoltre possibile che ritonavir produca aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci
sedativi e ipnotici ad elevata metabolizzati: alprazolam,
clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e
zolpidem. A causa della elevata potenzialita' di sedazione e
depressione respiratoria provocata da questi farmaci, si deve evitare
la somministrazione contemporanea con ritonavir.
L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina e' controindicato a
causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal
notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
4.4. Avvertenze e speciali precauzioni d'uso
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza
d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza
epatica o renale. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda
cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con
insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Non e' stata ancora accertata la sicurezza e l'efficacia di ritonavir
nei bambini al di sotto dei 12 anni. Ritonavir deve pertanto essere
somministrato ai bambini di eta' inferiore ai 12 anni solo se i
benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.
Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
combinato nell'uomo di Norvir con farmaci antiretrovirali diversi da
zidovudina e didanosina (ddI). Sebbene l'uso clinico combinato con
zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero relativamente
limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti sfavorevoli,
la combinazione di Norvir con altri analoghi dei nucleosidi deve
essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico e di sicurezza
d'uso.
Un monitoraggio supplementare e' raccomandato quando si verifichi
diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di
trattamento con ritonavir puo' compromettere l'assorbimento e la
efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da
parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Dati preliminari sull'animale e sull'uomo indicano che il ritonavir,
quando somministrato in combinazione con il saquinavir, determina un
notevole aumento dei livelli ematici di questo farmaco. A causa della
mancanza di sufficienti dati di sicurezza clinica, il ritonavir non
deve essere somministrato contemporaneamente al saquinavir o ad altri
inibitori delle proteasi.
NORVIR soluzione orale contiene il 43% di etanolo; e' quindi ad
evitare la cosomministrazione di NORVIR con disulfiram e con altri
farmaci che producono reazioni simili a quelle del disulfiram (es.
metronidazolo).
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
4.5. Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
Vedere anche CONTROINDICAZIONI (Sezione 4.3).
Ritonavir ha una elevata affinita' per molti isoenzimi del citocromo
P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A (maggiore di) CYP2D6 (maggiore
di) CYP2C9. Oltre a quelli elencati nella Sezione CONTROINDICAZIONI,
anche i seguenti farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta
siano) metabolizzati da questi stessi isoenzimi del citocromo P450:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina), alcuni steroidi (es. desametazone,
prednisolone), altri inibitori delle proteasi dell'HIV,
antiistaminici non sedativi (es. loratidina), calcio-antagonisti,
diversi antidepressivi triciclici (es. desipramina, imipramina,
amitriptilina, nortriptilina), altri antidepressivi (es. fluoxetina,
paroxetina, sertralina), neurolettici (es. aloperidolo, risperidone,
tioridazina), antifungini (es. ketoconazolo, itroconazolo),
morfinomimetici (es. metadone, fentanil), carbamazepina, warfarin,
tolbutamide. A causa del possibile notevole aumento dei livelli
sierici di questi farmaci, questi non dovrebbero essere usati
contemporaneamente al ritonavir senza una seria valutazione dei
potenziali rischi e benefici. Si raccomanda inoltre un attento
monitoraggio degli effetti terapeutici e collaterali, quando questi
farmaci sono somministrati contemporaneamente al ritonavir.
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo
della morfina (glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livelli
piu' bassi di morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei
seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della
claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della
dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con
insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono
essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CLCR)
compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere
ridotta del 50%; per valori di CLCR (minori di) 30 ml/min, la dose di
claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina
(maggiori di) 1 g/die non devono essere somministrate in corso di
trattamento con Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere con-
siderate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione con
ritonavir.
Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina:
l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato
un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo
metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina, associato a conseguenze
cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina e'
controindicato (vedere Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati
contemporaneamente:
Zidovudina (AZT) e ddI: la zidovudina e la ddI hanno effetti minimi,
se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il Ritonavir ha
ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%, in uno studio
la cui durata non e' stata sufficiente a raggiungere lo steady-state
per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una riduzione della AUC
media della ddI del 13%, quando la ddI e' stata somministrata a
distanza di 2.5 ore dal ritonavir. Durante la terapia di combinazione
con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie modifiche delle
dosi di AZT o ddI. Non sono ancora disponibili dati di
farmacocinetica nell'uomo, in combinazione con farmaci
antiretrovirali diversi da zidovudina e ddI (vedere anche Sezione 4.4
- Avvertenze e speciali precauzioni d'uso).
Etinil-estradiolo: poiche' la somministrazione contemporanea di
ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha
determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del
41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali
contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi
di contraccezione.
Teofillina: una dose piu' elevata di teofillina puo' essere
richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha
causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.
Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la
somministrazione contemporanea di Norvir e di
sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della
AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del
trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non
dovrebbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di
sulfametossazolo/trimetoprim.
Poiche' il ritonavir e' fortemente legato alle proteine plasmatiche,
si deve tenere conto della possibilita' dell'aumento degli effetti
terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico,
causa l'uso concomitante di altri farmaci.
4.6. Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con
ritonavir ne' nei ratti ne' nei conigli. Nei ratti e' stata osservata
tossicita' nello sviluppo embrionale (letalita' embrionaria, ridotto
peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni
dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare)
verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La
tossicita' nello sviluppo nei conigli (riassorbimento degli embrioni,
riduzione del numero e del peso dei feti) si e' verificata a dosaggi
tossici per la madre. Nono sono disponibili studi nelle donne in
stato di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato
durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo
evidente i possibili rischi.
Non e' noto se il ritonavir sia escreto nel latte umano. Negli studi
sugli animali non e' stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia
uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo
sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con
l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV
non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per
evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7. Effetti sulla capacita' di guida o sull'uso di macchine
Non e' stata specificamente testata la capacita' di Norvir di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare macchinari
pesanti. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali noti
di questo farmaco, cio' andrebbe considerato in caso di necessita' di
guidare un'auto o di usare macchinari.
Norvir soluzione orale contiene il 43% di alcool.
4.8 Effetti collaterali
Negli studi clinici (Fase II/III), in (maggiore o uguale) 2% di 1033
pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui
correlazione al ritonavir e' possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito
(23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%);
frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola;
occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione,
ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica
(15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia,
sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito,
sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della
tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5); occasionalmente febbre,
dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori
di tiroxina (T4) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia
periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti
collaterali osservati piu' di frequente e sono considerati
chiaramente correlati al ritonavir.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%);
frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei
trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente,
elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della
amilasi, elevazione dell'acido unico, riduzione del potassio,
elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione
del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi
alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state
chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa,
granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta
leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di
protrombina.
4.9. Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo e'
limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha
assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato
parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose.
I segni di tossicita' osservati negli animali (topi o ratti)
comprendono ridotta attivita', atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antitodo specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il
trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra
le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello
stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di
solubilita' e della possibilita' di eliminazione attraverso
l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con
lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poiche' ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal fegato ed e'
fortemente legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che la
dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione
del farmaco.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1. Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC:
JO5 A X
Ritonavir e' un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi
dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della proteasi
dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore
poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di
morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Ritonavir ha un'affinita' selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha
una bassa attivita' inibente nei confronti delle aspartil proteasi
dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir e' attivo contro tutti i
ceppi di HIV testati in una varieta' di linee cellulari umane
trasformate e primarie. La concentrazione di farmaco che inibisce il
50% e il 90% della replicazione virale in vitro e' rispettivamente di
circa 0,02 (micro)M e 0,11 (micro)M. Potenza simile e' stata
riscontrata sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli
resistenti all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicita'
cellulare diretta di ritonavir su varie linee cellulari non hanno
evidenziato alcuna tossicita' diretta a concentrazioni fino a 25
(micro)M, con conseguente indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in
vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilita' al
ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era
da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi
nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati e' stata monitorata la
suscettibilita' al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni
pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi
di HIV con una diminuita sensibilita' al farmaco. L'analisi seriale
genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilita' al ritonavir
diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono
verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad
alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza
un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una
diminuita sensibilita' al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante
trattamento con ritonavir, e' stata osservata in vitro una ridotta
sensibilita' al ritonavir, non accompagnata pero' da una analoga
riduzione nella sensibilita' al saquinavir, in confronto a ceppi di
riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi
pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilita' ad indinavir in
vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed
inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile, a causa dei
diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad
AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilita' al
ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in
associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici
di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati
valutati vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli
studi piu' importanti sono elencati di seguito.
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir e'
stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con
infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi
nucleosidici e con conta di CD4 basale (minore o uguale di) 100
cellule/(micro)l, e' stata dimostrata una riduzione della mortalita'
e della incidenza di eventi clinici che determinano l'AIDS. Dopo 16
settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai
valori medi di base e' stata di -0.79 log10 (diminuzione massima:
1.29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01
log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu'
frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina,
stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da
HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500
cellule/(micro)l), e che non avevano ricevuto precedente terapia
antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in
associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed
ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del
ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di
ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un
risultato che non e' stato sufficientemente spiegato.
La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in
16 settimane di trattamento, e' stata di -1.03 log10 nel gruppo
trattato con ritonavir, in confronto a -0.80 log10 nel gruppo
trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato
con sola zidovudina.
I dati relativi alla valutazione degli end-points clinici in questo
studio non sono ancora disponibili.
A causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale si
sconsiglia l'uso del ritonavir in monoterapia.
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione
da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la
combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato
una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane:
-1.76 log10).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche
ottimali, nonche' la efficacia e sicurezza a lungo termine di
ritonavir.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche
Poiche' non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non e'
stato possibile determinare i valori di assorbimento e
biodisponibilita' assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di
dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti
HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple,
l'accumulo di ritonavir e' leggermente inferiore rispetto a quanto
prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della
clearance apparente tempo- e dose-dipendente (C1/F).
E' stata osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del
ritonavir nel tempo, probabilmente a causa di una induzione
enzimatica, che si sono pero' stabilizzate alla fine della seconda
settimana. In steady state, con una dose di 600 mg due volte al
giorno, i valori di concentrazione al picco (Cmax) e di
concentrazione minima (Ctrough) sono stati rispettivamente di 11.2
(piu' o meno) 3.6 e di 3.7 (piu' o meno) 2.6 (micro)g/ml (media (piu'
o meno) DS). L'emivita (t1/2) del ritonavir e' stata di circa 3-5
ore. La clearance apparente in steady state nei pazienti trattati con
600 mg due volte al giorno e' stata in media di 8.8 (piu' o meno) 3.2
L/h. La clearance renale e' stata in media minore di 0.1 L/h ed e'
risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi
studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax) e' rimasto
costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose.
La farmacocinetica di ritonavir e' dose dipendente: con l'aumento del
dosaggio sono stati riportati aumenti piu' che proporzionali nell'AUC
e nella Cmax. L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una
maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del
farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di
AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di
ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir e' circa di
20-40 L dopo una dose singola di 600 mg. E' stato rilevato un legame
proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98.99%. Ritonavir
si lega sia alla glicoproteina acida alfa - 1 umana (AAG) che
all'albumina sierica umana (HSA) con affinita' sovrapponibili. Il
legame con le proteine plasmatiche e' costante nel range di
concentrazioni da 0.1 a 100 mg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei
ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il
pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni
di farmaco. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei
linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei
tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantita'
minima.
E' stato osservato che il ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal
sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima
CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli
animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno
indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo
ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del
ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2)
e' il principale, e ha un'attivita' antivirale simile a quella del
farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 e' risultata
di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che
l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del
sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato e' stato rinvenuto
nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato e' probabilmente
ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non e'
risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir.
Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi
sugli animali.
5.3. Dati preclinici sulla sicurezza
Gli studi di tossicita' con dosi ripetute su animali hanno
identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina,
la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano
gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state asso-
ciate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio del
pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state
evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma
non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali
suggeriscono che queste alterazioni retiniche possono essere
secondarie e fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno
evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo
interruzione del trattamento. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo
non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di
funzionalita' della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti
degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono
state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a
malattie spontanee specie-specifiche.
Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente
significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
Studi di carcinogenicita' a lungo termine in modelli animali non sono
stati completati. Tuttavia, non e' stata dimostrata mutagenicita' o
clastogenicita' dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed
in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames
su S. typhimarium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del
micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Norvir soluzione orale contiene: etanolo, acqua depurata, olio di
ricino poliossetilene 35, propilenglicole, acido citrico anidro,
saccarina sodica, essenza di menta piperita, aroma caramello,
colorante E110.
6.2. Incompatibilita'
Norvir non va diluito con acqua.
6.3. Durata validita'
24 mesi nelle condizioni di conservazione raccomandate.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
Norvir soluzione orale deve essere conservato in frigorifero a una
temperatura compresa tra 2 - 8 C (gradi centigradi) fino alla
consegna al paziente. La conservazione in frigorifero da parte del
paziente non e' necessaria se il farmaco e' usato entro 30 giorni e
conservato a temperatura inferiore a 30 C (gradi centigradi).
Evitare l'esposizione al calore eccessivo.
6.5. Natura e capacita' del contenitore
Norvir soluzione orale e' fornito in flaconi color ambra da 90 ml in
polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione
contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml). E' inoltre fornito un misurino
con graduazioni di 3.75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg),
6.25 ml (dose da 500 mg) e 7.5 ml (dose da 600 mg).
6.6. Istruzioni per l'uso del misurino
Dopo l'uso, il misurino deve essere immediatamente lavato con acqua
calda e detersivo per piatti. Se pulito immediatamente, il farmaco
residuo viene eliminato. Il misurino deve essere perfettamente
asciugato prima dell'uso.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Abbott Laboratories Limited-Queenborough-Kent ME11 5EL-Regno Unito
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DI AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
Norvir capsule 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Ogni capsula di Norvir contiene 100 mg di ritonavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Norvir e' indicato in associazione con farmaci antiretrovirali
analoghi dei nucleosidi, per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
Dati relativi ad end-points clinici sono disponibili solamente in
pazienti con patologia da HIV in stadio avanzato. In pazienti con
infezione da HIV in stadio meno avanzato, gli unici dati disponibili
sono quelli relativi ai markers biologici, quali la carica virale e
la conta dei linfociti CD4. In questi pazienti, studi sugli effetti
del ritonavir sugli end-points clinici sono in corso. Consultare la
Sezione 5.1 per i risultati degli studi principali.
4.2. Posologia e modalita' di somministrazione
Norvir capsule va assunto per via orale, preferibilmente con i pasti.
Il dosaggio consigliato di ritonavir capsule e' di 600 mg (6 capsule)
due volte al giorno, per via orale.
Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei bambini
di eta' inferiore ai 12 anni non e' stata ancora dimostrata.
Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati specifici
su queste tipologie di pazienti e non e' quindi possibile consigliare
dosaggi specifici. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente dal fegato. Norvir non deve essere somministrato a
pazienti con grave insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 -
Controindicazioni). Poiche' ritonavir e' fortemente legato alle
proteine plasmatiche, e' improbabile che possa essere eliminato in
modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
4.3. Controindicazioni
Norvir e' controindicato in pazienti con accertata ipersensibilita'
al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir e' controindicato
in pazienti con grave insufficienza epatica.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir e' un
potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A
e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura pubblicata, si
ritiene che ritonavir possa causare un notevole aumento delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci: amiodarone,
astemizolo, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, encainide,
flecainide, meperidina, pimozide, piroxicam, propafenone,
propossifene, chinidina e terfenadina. Sono accertati rischi di
aritmia, di anomalie ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti
collaterali potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Questi
farmaci non devono essere somministrati contemporaneamente al
ritonavir. E' inoltre possibile che ritonavir produca aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci
sedativi e ipnotici ad elevata metabolizzati: alprazolam,
clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e
zolpidem. A causa della elevata potenzialita' di sedazione e
depressione respiratoria provocata da questi farmaci, si deve evitare
la somministrazione contemporanea con ritonavir.
L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina e' controindicato a
causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal
notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
4.4. Avvertenze e speciali precauzioni d'uso
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza
d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza
epatica o renale. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda
cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con
insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Non e' stata ancora accertata la sicurezza e l'efficacia di ritonavir
nei bambini al di sotto dei 12 anni. Ritonavir deve pertanto essere
somministrato ai bambini di eta' inferiore ai 12 anni solo se i
benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.
Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
combinato nell'uomo di Norvir con farmaci antiretrovirali diversi da
zidovudina e didanosina (ddI). Sebbene l'uso clinico combinato con
zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero relativamente
limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti sfavorevoli,
la combinazione di Norvir con altri analoghi dei nucleosidi deve
essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico e di sicurezza
d'uso.
Un monitoraggio supplementare e' raccomandato quando si verifichi
diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di
trattamento con ritonavir puo' compromettere l'assorbimento e la
efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da
parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Dati preliminari sull'animale e sull'uomo indicano che il ritonavir,
quando somministrato in combinazione con il saquinavir, determina un
notevole aumento dei livelli ematici di questo farmaco. A causa della
mancanza di sufficienti dati di sicurezza clinica, il ritonavir non
deve essere somministrato contemporaneamente al saquinavir o ad altri
inibitori delle proteasi.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
4.5. Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
Vedere anche CONTROINDICAZIONI (Sezione 4.3).
Ritonavir ha una elevata affinita' per molti isoenzimi del citocromo
P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A (maggiore di) CYP2D6 (maggiore
di) CYP2C9. Oltre a quelli elencati nella Sezione CONTROINDICAZIONI,
anche i seguenti farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta
siano) metabolizzati da questi stessi isoenzimi del citocromo P450:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina), alcuni steroidi (es. desametazone,
prednisolone), altri inibitori delle proteasi dell'HIV,
antiistaminici non sedativi (es. loratidina), calcio-antagonisti,
diversi antidepressivi triciclici (es. desipramina, imipramina,
amitriptilina, nortriptilina), altri antidepressivi (es. fluoxetina,
paroxetina, sertralina), neurolettici (es. aloperidolo, risperidone,
tioridazina), antifungini (es. ketoconazolo, itroconazolo),
morfinomimetici (es. metadone, fentanil), carbamazepina, warfarin,
tolbutamide. A causa del possibile notevole aumento dei livelli
sierici di questi farmaci, questi non dovrebbero essere usati
contemporaneamente al ritonavir senza una seria valutazione dei
potenziali rischi e benefici. Si raccomanda inoltre un attento
monitoraggio degli effetti terapeutici e collaterali, quando questi
farmaci sono somministrati contemporaneamente al ritonavir.
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso temporaneo
di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo della morfina
(glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livelli piu' bassi di
morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei
seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della
claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della
dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con
insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono
essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CLCR)
compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere
ridotta del 50%; per valori di CLCR (minori di) 30 ml/min, la dose di
claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina
(maggiori di) 1 g/die non devono essere somministrate in corso di
trattamento con Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere con-
siderate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione con
ritonavir.
Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina:
l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato
un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo
metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina, associato a conseguenze
cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina e'
controindicato (vedere Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati
contemporaneamente:
Zidovudina (AZT) e ddI: la zidovudina e la ddI hanno effetti minimi,
se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il Ritonavir ha
ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%, in uno studio
la cui durata non e' stata sufficiente a raggiungere lo steady-state
per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una riduzione della AUC
media della ddI del 13%, quando la ddI e' stata somministrata a
distanza di 2.5 ore dal ritonavir. Durante la terapia di combinazione
con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie modifiche delle
dosi di AZT o ddI. Non sono ancora disponibili dati di
farmacocinetica nell'uomo, in combinazione con farmaci
antiretrovirali diversi da zidovudina e ddI (vedere anche Sezione 4.4
- Avvertenze e speciali precauzioni d'uso).
Etinil-estradiolo: poiche' la somministrazione contemporanea di
ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha
determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del
41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali
contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi
di contraccezione.
Teofillina: una dose piu' elevata di teofillina puo' essere
richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha
causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.
Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la
somministrazione contemporanea di Norvir e di
sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della
AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del
trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non
dovrebbbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di
sulfametossazolo/trimetoprim.
Poiche' il ritonavir e' fortemente legato alle proteine plasmatiche,
si deve tenere conto della possibilita' dell'aumento degli effetti
terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico,
causa l'uso concomitante di altri farmaci.
4.6. Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con
ritonavir ne' nei ratti ne' nei conigli. Nei ratti e' stata osservata
tossicita' nello sviluppo embrionale (letalita' embrionaria, ridotto
peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni
dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare)
verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La
tossicita' nello sviluppo nei conigli (riassorbimento degli embrioni,
riduzione del numero e del peso dei feti) si e' verificata a dosaggi
tossici per la madre. Nono sono disponibili studi nelle donne in
stato di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato
durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo
evidente i possibili rischi.
Non e' noto se il ritonavir sia escreto nel latte umano. Negli studi
sugli animali non e' stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia
uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo
sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con
l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV
non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per
evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7. Effetti sulla capacita' di guida o sull'uso di macchine
Non e' stata specificamente testata la capacita' di NORVIR di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare macchinari
pesanti. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali noti
di questo farmaco, cio' andrebbe considerato in caso di necessita' di
guidare un'auto o di usare macchinari.
4.8 Effetti collaterali
Negli studi clinici (Fase II/III), in (maggiore o uguale il) 2% di
1033 pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la
cui correlazione al ritonavir e' possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito
(23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%);
frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola:
occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione,
ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica
(15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia,
sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito,
sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della
tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre,
dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori
di tiroxina (T4) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia
periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti
collaterali osservati piu' di frequente e sono considerati
chiaramente correlati al ritonavir.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%);
frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei
trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente,
elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della
amilasi, elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio,
elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione
del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi
alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state
chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa,
granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta
leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di
protrombina.
4.9. Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo e'
limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha
assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato
parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose.
I segni di tossicita' osservati negli animali (topi o ratti)
comprendono ridotta attivita', atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antitodo specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il
trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra
le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello
stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di
solubilita' e della possibilita' di eliminazione attraverso
l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con
lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poiche' ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal fegato ed e'
fortemente legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che la
dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione
del farmaco.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1. Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC:
JO5 A X
Ritonavir e' un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi
dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione delle proteasi
dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore
poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di
morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Ritonavir ha un'affinita' selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha
una bassa attivita' inibente nei confronti delle aspartil proteasi
dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir e' attivo contro tutti i
ceppi di HIV testati in una varieta' di linee cellulari umane
trasformate e primarie. La concentrazione di farmaco che inibisce il
50% e il 90% della replicazione virale in vitro e' rispettivamente di
circa 0,02 (micro)M e 0,11 (micro)M. Potenza simile e' stata
riscontrata sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli
resistenti all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicita'
cellulare diretta di ritonavir su varie linee cellulari non hanno
evidenziato alcuna tossicita' diretta a concentrazioni fino a 25
(micro)M, con conseguente indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in
vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilita' al
ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era
da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi
nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati e' stata monitorata la
suscettibilita' al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni
pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi
di HIV con una diminuita sensibilita' al farmaco. L'analisi seriale
genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilita' al ritonavir
diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono
verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad
alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza
un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una
diminuita sensibilita' al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante
trattamento con ritonavir, e' stata osservata in vitro una ridotta
sensibilita' al ritonavir, non accompagnata pero' da una analoga
riduzione nella sensibilita' al saquinavir, in confronto a ceppi di
riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi
pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilita' ad indinavir in
vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed
inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile, a causa dei
diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad
AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilita' al
ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in
associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici
di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati
valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1.
Gli studi piu' importanti sono elencati di seguito.
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir e'
stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con
infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi
nucleosidici e con conta di CD4 basale (minore o uguale di) 100
cellule/(micro)l, e' stata dimostrata una riduzione della mortalita'
e della incidenza di eventi clinici che determinano l'AIDS. Dopo 16
settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai
valori medi di base e' stata di -0.79 log10 (diminuzione massima:
1.29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01
log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu'
frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina,
stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da
HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500
cellule/(micro)l), e che non avevano ricevuto precedente terapia
antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in
associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed
ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del
ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di
ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un
risultato che non e' stato sufficientemente spiegato.
La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in
16 settimane di trattamento, e' stata di -1.03 log10 nel gruppo
trattato con ritonavir, in confronto a -0.80 log10 nel gruppo
trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato
con sola zidovudina.
I dati relativi alla valutazione degli end-points clinici in questo
studio non sono ancora disponibili.
A causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale si
sconsiglia l'uso del ritonavir in monoterapia.
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione
da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la
combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato
una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane:
-1.76 log10).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche
ottimali, nonche' la efficacia e sicurezza a lungo termine di
ritonavir.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche
Poiche' non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non e'
stato possibile determinare i valori di assorbimento e
biodisponibilita' assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di
dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti
HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple,
l'accumulo di ritonavir e' leggermente inferiore rispetto a quanto
prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della
clearance apparente tempo- e dose-dipendente (C1/F).
E' stata osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del
ritonavir nel tempo, probabilmente a causa di una induzione
enzimatica, che si sono pero' stabilizzate alla fine della seconda
settimana. In steady state, con una dose di 600 mg due volte al
giorno, i valori di concentrazione al picco (Cmax) e di
concentrazione minima (Ctrough) sono stati rispettivamente di 11.2
(piu' o meno) 3.6 e di 3.7 (piu' o meno) 2.6 (micro)g/ml (media (piu'
o meno) DS). L'emivita (t1/2) del ritonavir e' stata di circa 3-5
ore. La clearance apparente in steady state nei pazienti trattati con
600 mg due volte al giorno e' stata in media di 8.8 (piu' o meno) 3.2
L/h. La clearance renale e' stata in media minore di 0.1 L/h ed e'
risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi
studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax) e' rimasto
costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose.
La farmacocinetica di ritonavir e' dose dipendente: con l'aumento del
dosaggio sono stati riportati aumenti piu' che proporzionali nell'AUC
e nella Cmax. L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una
maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del
farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di
AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di
ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir e' circa di
20-40 L dopo una dose singola di 600 mg. E' stato rilevato un legame
proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98.99%. Ritonavir
si lega sia alla glicoproteina acida alfa - 1 umana (AAG) che
all'albumina sierica umana (HSA) con affinita' sovrapponibili. Il
legame con le proteine plasmatiche e' costante nel range di
concentrazioni da 0.1 a 100 mg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei
ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il
pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni
di farmaco. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei
linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei
tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantita'
minima.
E' stato osservato che il ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal
sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima
CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli
animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno
indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo
ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del
ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2)
e' il principale, e ha un'attivita' antivirale simile a quella del
farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 e' risultata
di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che
l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del
sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato e' stato rinvenuto
nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato e' probabilmente
ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non e'
risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir.
Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi
sugli animali.
5.3. Dati preclinici sulla sicurezza
Gli studi di tossicita' con dosi ripetute su animali hanno
identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina,
la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano
gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state asso-
ciate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio del
pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state
evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma
non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali
suggeriscono che queste alterazioni retiniche possono essere
secondarie e fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno
evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo
interruzione del trattamento. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo
non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di
funzionalita' della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti
degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono
state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a
malattie spontanee specie-specifiche.
Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente
significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
Studi di carcinogenicita' a lungo termine in modelli animali non sono
stati completati. Tuttavia, non e' stata dimostrata mutagenicita' o
clastogenicita' dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed
in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames
su S. typhimarium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del
micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Norvir capsole gelatinose contiene: gliceridi poliglicolici saturi
etanolo, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole,
trigliceridi a media catena, polisorbato 80, acido citrico anidro. I
componenti dell'involucro sono: gelatina e polisorbato 80. I
componenti della stampa sono: shellac, blue 2 e titanio diossido.
6.2. Incompatibilita'
Non sono note incompatibilita'.
6.3. Durata validita'
12 mesi nelle condizioni di conservazione raccomandate.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
Norvir capsule deve essere sempre conservato in frigorifero, a una
temperatura compresa tra 2 - 8 C (gradi centigradi).
Evitare l'esposizione al calore eccessivo ed il congelamento.
6.5. Natura e capacita' del contenitore
Norvir capsule e' fornito in flaconi color ambra in polietilene ad
alta densita' (HDPE), contenenti 84 capsule ognuno. Ogni confezione
contiene 4 flaconi da 84 capsule (336 capsule).
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Abbott Laboratories Limited-Queenborough-Kent ME11 5EL-Regno Unito
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DI AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO