ALLEGATO II
AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A. TITOLARE/I DELL'AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE
Produttori del principio attivo:
- Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois
60064-4000, USA.
- Ajinomoto, 1730 Hinago-cho Yokkaichi, Mie Prefecture 510, Japan.
- Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-sur-Rhone, France.
- Archimica, S.p.A., Vaile Europa 5, 21040 Origgio (Varese),
Italia.
- Abbott Laboratories Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, United
Kingdom
- Abbott S.p.A., 104010 Campoverde di Aprilia (Latina), Italia.
Produttore del prodotto finito per la capsula:
- Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois
60064-4000, USA.
Produttori responsabili dell'importazione e della distribuzione in
lotti del prodotto finito nello Spazio economico europeo:
- Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, United
Kingdom.
Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data 11
January 1994 dal Department of Health, Medicines Control Agency,
(Ministero della Sanita', Agenzia di controllo dei medicinali)
Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK.
- Abbott Laboratories S.A., c/Josefa Valcarcel 48, 28027 Madrid,
Spain. Autorizzazione all'immissione in commercio concecca in
data 25 marzo 1994 dalla Direccion General de Farmacia y
Productos Sanitarios, Ministerio de Sanidad y Consumo (Direzione
generale farmacia e prodotti sanitari, Ministero della Sanita' e
del Consumo), Paseo del Prado 18-20, E-28071 Madrid, Espagna.
Produttori del prodotto finito per la soluzione orale e sede in cui
ha luogo la distribuzione in lotti:
- Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, United
Kingdom.
Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data 11
gennaio 1994 dal Department of Health, Medicines Control Agency,
(Ministero della Sanita', Agenzia di controllo dei medicinali),
Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Farmaco soggetto a ricetta medica limitata non ripetibile.
C. OBBLIGHI SPECIFICI DEL TITOLARE DI UN'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Interpellato con lettera del 22 maggio 1996, il richiedente si e'
impegnato a fornire all'EMEA, entro i termini specificati, le
informazioni richieste dall'EMEA.
1) Riesame
1 Il richiedente si impegna a presentare all'EMEA: entro il 1
settembre 1996, la relazione conclusiva sul protocollo M94-247;
ed entro il 1 marzo 1997, quella relativa al protocollo M94-245.
Il risultato paradossale del protocollo M94-245 sara'
rianalizzato e spiegato nei dettagli sulla base del marker
biologico a lungo termine e dei dati di endpoint clinico di cui
alla relazione conclusiva richiesta.
Insieme alla suddetta relazione conclusiva sul protocollo
M94-247, il richiedente fornira' un'analisi del "worst case sce-
nario" (ipotesi del caso peggiore) (pazienti che interrompono la
cura o il follow-up, e decessi durante il primo mese di studi).
La relazione conclusiva comprendera' l'analisi del valore
predittivo delle modifiche del marker biologico (carica virale,
conteggio dei CD4) per la previsione delle fasi principali
dell'AIDS o della morte.
Insieme alle relazioni conclusive saranno forniti i risultati
degli studi fondamentali sulla sicurezza oculare ed immunologica
a lungo termine. Inoltre il monitoraggio della sicurezza oculare
ed immunologica sara' contemplato in tutti i protocolli dei
principali studi clinici previsti.
2 Entro il 1 settembre 1996, il richiedente presentera' all'EMEA il
programma dettagliato di uno studio ampliato sulla terapia
combinata antiretrovirus, che comprenda dati sulla sicurezza e
l'efficacia a lungo termine. Verra' inoltre studiata e descritta
la comparsa di ceppi di HIV resistenti al ritonavir.
2) Altri obblighi
a) aspetti chimici, farmaceutici e biologici:
Una volta che siano disponibili i risultati dei saggi di stabilita' a
lungo termine, sara' riesaminato il limite (singolo o complessivo)
dei diversi prodotti di degradazione (30 settembre 1988).
Soluzione orale
(1) Il richiedente fornira' informazioni circa le procedure di
rielaborazione entro il 31 luglio 1996.
(2) La denominazione chimica del ritonavir sara' chiarita e
dimostrata conforme alle convenzioni internazionali, ovvero
all'uopo modificata, entro il 31 luglio 1996.
(3) Le sedi di produzione Abbott UK ed Abbott Italy forniranno
l'analisi dei lotti ed i risultati del processo di sintesi finale
entro il 31 dicembre 1996.
(4) Entro il 31 luglio 1996 sara' fornito un certificato di analisi
di tutti gli eccipienti utilizzati.
(5) Entro il 31 luglio 1996, sara' fornita la descrizione della
composizione qualitativa generale e dei principali costituenti
dell'aroma di caramello (WL-23, 669), con l'opportuno processo di
identificazione.
(6) Entro il 31 luglio 1996 saranno forniti ulteriori dati sulla
stabilita'.
(7) I dati sulla stabilita' dei lotti di produzione saranno forniti
su base regolare almeno ogni 6 mesi.
Capsule
(1) Sara' preso in considerazione un saggio della specifica di
distribuzione e di validita' se vi e' anche un impatto sulla
biodisponibilita' di eccipienti quali il polisorbato 80, i
trigliceridi a catena media ed i gliceridi poliglicolati saturi.
(2) Sara' fornito entro il 31 luglio 1996 un certificato di analisi
di tutti gli eccipienti utilizzati.
(3) La composizione qualitativa e quantitativa dei componenti della
capsula sara' fornita entro il 31 luglio 1996.
(4) Gliceridi poliglicolati saturi: entro il 31 luglio 1996 sara'
fornita una monografia sulle caratteristiche qualitative
dettagliate della sostanza Gelucire 50/13 (specifiche e metodi di
controllo).
(5) Entro il 31 luglio 1996 deve essere discusso il potere
discriminatorio del test di dissoluzione, date le ampie
divergenze riscontrate per questo parametro nell'analisi dei
lotti.
(6) Entro il 31 luglio 1996, verra' formulato un commento circa i
risultati estremamente diversi dei test di dissoluzione dei vari
lotti di capsule, con particolare riferimento al lotto
08-216-AR-03, che non e' conforme alla specifica ((maggiore del)
75% rilasciato entro 90 minuti).
(7) Entro il 31 luglio 1996, verra' fornita una chiave per i
riferimenti incrociati tra l'allegato 3 ed il modulo 18 dei
tabulati della relazione degli esperti.
(8) Entro il 31 luglio 1996 saranno presentati dati sulla stabilita'.
(9) I dati sulla stabilita' dei lotti di produzione saranno forniti
su base regolare almeno ogni 6 mesi.
b) aspetti tossicologici e farmacologici:
(1) Il confronto dell'esposizione inter specie deve essere riveduto
alla luce delle differenze osservate fra specie e specie nel
legame plasma - proteine. I valori di Cmax ed AUC nelle specie
animali utilizzate per i test di tossicita' devono essere
corretti della percentuale non legata e confrontati con i valori
riscontrati nei pazienti trattati con ritonavir. Le relative
relazioni saranno presentate entro il 1 dicembre 1996.
(2) La relazione completa sullo studio a 12 mesi della tossicita' sui
cani sara' presentata entro il 1 ottobre 1996.
(3) Le relazioni complete degli studi di carcinogenicita' saranno
presentate entro il 1 dicembre 1998.
c) aspetti clinici:
Il programma di test clinici contemplera' studi controllati relativi
ad obiettivi ben definiti.
(1) Il richiedente presentera' all'EMEA un programma completo di test
clinici pediatrici di fase da I a III entro il 1 dicembre 1996.
(2) Entro il 1 giugno 1997 il richiedente presentera' uno studio di
confronto della farmacocinetica del ritonavir in pazienti con
insufficienza epatica da lieve a moderato ed in pazienti con
funzione epatica normale, onde ottenere dati che consentano
raccomandazioni di dosaggio piu' precise.
(3) Entro il 1 giugno 1997 il richiedente presentera' all'EMEA
speciali test mirati di interazione (studi cross-over che
riguardano il periodo di stato costante del ritonavir) con i
farmaci spesso usati in concomitanza su pazienti HIV positivi (ad
es. chetoconazolo, itraconazolo, morfinomimetici e
benzodiazepine) o usati per ridurre gli effetti collaterali della
terapia con ritonavir.
(4) Il risultato di un test di bioequivalenza in cross-over che
confronti le capsule semisolide commercializzate (formulazione L)
e la soluzione acquosa (formulazione K5) saranno trasmessi
all'EMEA entro il 1 giugno 1997.