ALLEGATO I
RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
TAXOTERE (docetaxel) 20 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE contenenti docetaxel in forma di
triidrato, corrispondente a 20 mg di docetaxel (anidro), in 0,5 ml di
polisorbato 80. La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel
(anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE.
TAXOTERE (docetaxel) e' indicato per il trattamento in monoterapia di
pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica.
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati
nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua
somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un
oncologo specializzato.
4.2. POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE
DOSAGGIO RACCOMANDATO:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia e' 100 mg/m al
cubo in infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane (si veda
"ISTRUZIONI E MODALITA' D'USO"). I pazienti devono essere tenuti
sotto stretta osservazione, specialmente durante la prima e la
seconda infusione di docetaxel, a causa del rischio di reazioni di
ipersensibilita' (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al di' (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo'
ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di liquidi cosi'
come la gravita' delle reazioni di ipersensibilita'.
ADATTAMENTO DELLA POSOLOGIA DURANTE IL TRATTAMENTO:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili
e' maggiore-uguale 1500 cellule/mm3. Nei pazienti in corso di terapia
con docetaxel in cui compaia una neutropenia febbrile, una conta dei
neutrofili minore 500 cellule/mm3 per piu' di una settimana, reazioni
cutanee gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica grave, il
dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75 mg/m2. Se
le suddette reazioni dovessero persistere con un dosaggio di 75
mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75 mg/m2 a 55 mg/m2 o si
deve interrompere la terapia.
POPOLAZIONI PARTICOLARI:
Pazienti con insufficienza epatica:
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che presentino
contemporaneamente aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo
(LSN) e di fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata e' di 75 mg/m2 (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E
PRECAUZIONI D'USO" e "PROPRIETA' FARMACOCINETICHE"). Nei pazienti con
valori sierici di bilirubina superiori al LSN e/o valori di ALAT e
ASAT superiori di 3,5 volte il LSN associati a valori di fosfatasi
alcalina superiori di 6 volte il LSN, non si puo' raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non
strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini non e'
stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi
sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. CONTROINDICAZIONI
Il docetaxel e' controindicato nei pazienti con storia di gravi
reazioni di ipersensibilita' al farmaco o al polisorbato 80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta
iniziale di neutrofili minore 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato
di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza
epatica grave, in mancanza di dati disponibili (si veda "SPECIALI
AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
4.4. SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al di' (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo'
ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di liquidi cosi'
come la gravita' della reazioni di ipersensibilita' ( si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Gravi reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da ipotensione,
broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono comparse
approssimativamente nel 5,3% dei pazienti in terapia con docetaxel.
EMATOLOGIA
La neutropenia e' la piu' frequente delle reazioni avverse osservate
con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 8 giorni
(valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti
dosi questo intervallo puo' essere abbreviato. In tutti i pazienti in
trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un
controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere
trattati di nuovo con docetaxel finche' il valore dei neutrofili non
ritorni maggiore uguale a 1500 cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
In caso di grave neutropenia (minore 500 cellule/mm3 per sette giorni
o piu') nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre
la dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare appropriate
misure sintomatiche.
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA'
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la
possibile comparsa di reazioni di ipersensibilita', specialmente
durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni
di ipersensibilita' percio' devono essere tenuti a disposizione mezzi
per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano
reazioni di ipersensibilita' con sintomi minori come vampate o
reazioni cutanee localizzate non e' necessario interrompere la
terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave,
broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilita' non devono piu' assumere docetaxel.
REAZIONI CUTANEE
E' stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremita' (palmo
delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che hanno
portato alla interruzione o alla sospensione del trattamento con
docetaxel sono state osservate nel 5,9% dei pazienti (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). Non e' stata osservata
epidermolisi bollosa.
RITENZIONE DI LIQUIDI
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi orali
quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 5
giorni a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di
liquidi, cosi' come la gravita' delle reazioni di ipersensiblita' (si
veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico,
pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.
PAZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE
In pazienti trattati con docetaxel a dosi di 100 mg/m2 che abbiano
valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori di 1,5 volte il
LSN unitamente ad aumento della fosfatasi alcalina di 2,5 volte il
LSN e' alto il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse quali
morte tossica, compresa sepsi ed emorragia gastrointestinale che puo'
risultare fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia,
stomatiti e astenia. Pertanto nei pazienti con dati di funzionalita'
epatica elevati la dose raccomandata di docetaxel e' di 75 mg/m2 e
gli esami di controllo della funzionalita' epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). Nei pazienti che abbiano
valori sierici di bilirubina maggiore LSN e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN non si puo' raccomandare una riduzione di
dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente
indicato.
SISTEMA NERVOSO
Una neurotossicita' periferica grave e' stata osservata nel 4,1% dei
pazienti e richiede una riduzione della dose (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
ALTRO
Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e
per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. INTERAZIONI
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel puo'
essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti
inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo
metabolizzati (e possano percio' inibire competitivamente l'enzima),
quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di
pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio
potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel e' altamente legato alle proteine (maggiore del 95%).
Anche se non e' stata studiata specificatamente la possibile
interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le
interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine
quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone,
fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno
evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre
il desametazone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il
docetaxel non influenza il legame della digitossina.
4.6. USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi
effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico
e fetotossico e riduce la fertilita' nel ratto. Come per altri
farmaci citotossici, il docetaxel puo' provocare danno fetale se
somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non
deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in eta' fertile
in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il
rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico
curante nel caso in cui cio' avvenga.
Il docetaxel e' una sostanza lipofila ma non e' noto se sia escreto
nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di
reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere
interrotto durante il trattamento con docetaxel.
4.7. EFFETTI SULLA GUIDA E SULL'USO DI MACCHINE
E' improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacita' di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. EFFETTI INDESIDERATI
La valutazione delle reazioni avverse considerate possibilmente o
probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel e' stata
effettuata su 1312 pazienti con test di funzionalita' epatica nella
norma prima del trattamento, che hanno assunto il farmaco alla dose
iniziale programmata di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora
indipendentemente dalla premedicazione. Questi pazienti sono stati
reclutati in 36 studi clinici eseguiti in Europa e Nord America (514
con tumore alla mammella, 798 con altri tipi di tumore).
EMATOLOGIA
La reazione avversa piu' frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF) era la
neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana del nadir era
di 7 giorni e la durata mediana di neutropenia grave (minore 500
cellule/mm3) era di 7 giorni. Una neutropenia grave e' comparsa nel
56,4% dei cicli (76,4% dei pazienti) e la sua durata e' stata
superiore a 7 giorni nel 3,5% dei cicli valutabili.
Nel 11,8% dei pazienti (3% dei cicli) alla neutropenia (minore 500
cellule/mm3) era associata febbre e si sono osservate infezioni gravi
associate ad una conta dei neutrofili minore 500 cellule/mm3 nel 4,6%
dei pazienti (1,2% dei cicli). Nel 20% dei pazienti (6% dei cicli)
sono stati descritti episodi infettivi, gravi (tra cui sepsi e
polmonite) nel 5,7% dei pazienti (1,4% dei cicli) e fatali in circa
l'1,7% dei pazienti.
Trombocitopenia (minore 100.000 cellule/mm3) e' stata riportata nel
7,8% dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti sono stati riportati episodi
di sanguinamento che raramente erano associati ad una trombocitopenia
grave (minore 50.000 cellule/mm3).
Nel 90,4% dei pazienti e' stata osservata anemia (minore 11 g/dl),
grave nel 8,9% dei casi (minore 8 g/dl).
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA'
Reazioni di ipersensibilita', solitamente da lievi a moderate, sono
comparse nel 25,9% dei pazienti (9,4% dei cicli) entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel.
I sintomi piu' frequentemente descritti sono stati vampate, esantema
con o senza prurito, difficolta' di respiro, mal di schiena, dispnea
e reazioni febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni gravi caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo e
eruzione/eritema generalizzato, sono state osservate nel 5,3% dei
pazienti. Queste reazioni si sono risolte con la sospensione del
trattamento e una appropriata terapia.
REAZIONI CUTANEE
Nel 56,6% dei casi si sono osservate reazioni cutanee reversibili
generalmente da lievi a moderate. Il 73% delle stesse sono risultate
reversibili entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle
mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente as-
sociate al prurito. Le eruzioni generalmente comparivano entro una
settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano prima della
successiva infusione e non erano invalidanti. Meno frequentemente
(5,9% dei casi) sono stati riportati sintomi gravi, come eruzione
seguita da desquamazione, che raramente hanno comportato
l'interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel.
Nel 27,9% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,6% dei casi).
RITENZIONE DI LIQUIDI
E' stata osservata ritenzione di liquidi nel 50% (5,3% grave) dei
pazienti che hanno ricevuto la premedicazione suggerita in confronto
all'81,6% (22,4% grave) dei pazienti senza premedicazione.
Sono state riportate reazioni quali edema periferico e meno
frequentemente versamento pleurico, versamento pericardico, ascite,
lacrimazione con o senza congiuntivite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e puo' divenire
generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o piu'. La ritenzione
di liquidi e' cumulativa sia per incidenza che per gravita'.
L'insorgenza di ritenzione di liquidi moderata o grave e' ritardata
(dose cumulativa mediana: 745,6 mg/m2), nei pazienti che hanno
ricevuto la premedicazione in confronto ai pazienti senza
premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2), tuttavia e'
stata riportata anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di
terapia. La sospensione del trattamento e' stata necessaria nel 2%
dei pazienti che hanno ricevuto premedicazione come raccomandato. Il
tempo mediano di reversibilita' della ritenzione di liquidi e' stato
di 29 settimane (da 0 a 42 + settimane) nei pazienti con idonea
premedicazione.
La ritenzione dei liquidi non e' stata accompagnata da episodi acuti
di oliguria o ipotensione.
Raramente la disidratazione e' risultata associata a ritenzione di
liquidi.
APPARATO DIGERENTE
Effetti gastroenterici, come nausea, vomito, diarrea e dolore
addominale, sono stati osservati nel 40,5%, 24,5%, 40,6% e 7,3%
rispettivamente dei casi trattati, con un'incidenza di reazioni gravi
del 4%, 3%, 4% e 1% rispettivamente.
Anoressia e' stata osservata nel 16,8% dei pazienti e raramente e'
risultata grave. Costipazione e' stata osservata nel 9,3% dei casi
(0,2% grave). Stomatiti ed esofagiti sono state riportate
rispettivamente nel 41,8% (5,3% grave) e 1% (0,4% grave) dei
pazienti.
Emorragia gastrointestinale e' stata osservata nell'1,4% dei pazienti
(0,3% grave).
SISTEMA NERVOSO
Nel 45,9% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi da lievi
a moderati quali parestesia, disestesia o dolore compreso quello di
tipo urente, che sono stati considerati gravi nel 4,1% dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da debolezza, sono
stati osservati nel 13,8% dei pazienti ed erano gravi solo nel 4% dei
casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi nel 35,5% dei
pazienti per i quali sono disponibili dati di neurotossicita'.
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Nel 3,8% dei pazienti e' comparsa ipotensione che ha richiesto una
terapia nello 0,7% dei casi. Nel 4,1% dei pazienti sono comparsi dis-
turbi del ritmo, gravi nello 0,7% dei casi. Altre reazioni
cardiovascolari clinicamente significative comprendono ipertensione
(2,4%) o insufficienza cardiaca (0,46%); la correlazione tra questi
eventi e la somministrazione di docetaxel non e' stata chiaramente
dimostrata.
REAZIONI NEL SITO DI INFUSIONE
Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi, sono
comparse nel 5,6% dei pazienti e consistevano in iperpigmentazione,
infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o
stravaso e rigonfiamento venoso.
FEGATO
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina maggiori di
2.5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati in meno
del 5% dei pazienti.
ALTRI EFFETTI
Alopecia e' stata osservata nel 79% dei pazienti, ma e' stata
considerata grave solo nel 67%. L'alopecia era reversibile nel 13%
dei pazienti per i quali sono disponibili i dati; il tempo mediano di
recupero e' stato di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia e' stata osservata nel 62,6% dei pazienti, grave nell'11,2%
dei casi. Artralgie e mialgie generalmente di grado lieve o moderato
sono state osservate nell'8,6% e 20% dei pazienti rispettivamente.
Dispnea e' stata riportata nel 16,1% (2,7% grave) dei pazienti ed e'
risultata frequentemente associata a reazioni acute di
ipersensibilita', infezioni respiratorie e interessamento tumorale
dei polmoni.
Dolore generalizzato o localizzato e' stato osservato nel 16,5% dei
pazienti, grave nello 0,8% dei casi. Dolore toracico e' stato
osservato nel 4,5% dei pazienti (0,4% grave) senza alcun
coinvolgimento cardiaco o respiratorio.
4.9. SOVRADOSAGGIO
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di infusione. In
entrambi si sono osservate grave neutropenia, lieve astenia, reazioni
cutanee e lieve parestesia che sono totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una
unita' specializzata e le funzioni vitali strettamente controllate.
Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio di docetaxel. Le
principali precoci complicazioni del sovradosaggio dovrebbero
consistere in depressione midollare, neurotossicita' periferica e
mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. PROPRIETA FARMACODINAMICHE
Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastien, Codice ATC:
L01CD.
5.1.1. DATI PRECLINICI
Il docetaxel e' un farmaco antineoplastico che agisce favorendo
l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro
disaggregazione, portando cosi' ad una notevole diminuzione di
tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il
numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che
e' essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e
l'interfase.
Il docetaxel in vitro e' citotossico nei confronti di varie linee
tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente
nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge
concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel
e' attivo su alcune linee cellulari (ma non tutte) esprimenti un
eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai
farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di
azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori
umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.
5.1.2. DATI CLINICI
TUMORE DELLA MAMMELLA
Sei studi di Fase II sono stati condotti in pazienti con carcinoma
della mammella localmente avanzato o metastatico. Un totale di 117
pazienti non hanno ricevuto una precedente chemioterapia
(precedentemente non trattati) mentre i 111 pazienti che hanno
ricevuto una precedente chemioterapia (precedentemente trattati)
comprendevano 83 pazienti nei quali il tumore e' progredito durante
la terapia con antraciclina (antraciclino-resistenti). In questi
studi clinici il docetaxel e' stato somministrato alla dose di 100
mg/m2 per infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.
La percentuale totale di risposta (PTR) e' stata del 56% nei pazienti
resistenti alle antracicline con un 4,4% di risposte complete (RC).
Un 46% di PTR e' stato osservato nei pazienti refrattari alla
antracicline, con un 7,3% di RC. La durata mediana della risposta e'
stata di 27 settimane nei pazienti resistenti alle antracicline e di
28 settimane nei pazienti refrattari alle antracicline. Il tempo
mediano di sopravvivenza e' stato di 11 mesi nei pazienti resistenti
alle antracicline.
E' stato osservato un piu' alto tasso di risposta nei pazienti con
metastasi viscerali, 53,1% nel sottogruppo dei 49 pazienti resistenti
alle antracicline.
Un tasso di risposta significativo del 40% e' stato osservato in
pazienti con metastasi epatiche e del 63,2% in pazienti con tumori
dei tessuti molli.
Tuttavia, data la mancanza di studi clinici comparativi randomizzati,
non e' ancora stato stabilito l'esatto rapporto rischio/beneficio.
5.2. CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
La farmacocinetica di docetaxel e' stata studiata in pazienti con
tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di Fase I. Il
profilo cinetico di docetaxel non e' dose-dipendente ed e'
consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con
emivite per le fasi alfa, beta e gamma rispettivamente di 4 min., 36
min. e 11,1 ore. La fase tardiva e' in parte dovuta al ritorno
relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo
la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora e' stato
ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una
corrispondente AUC di 4.6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e
volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21
l/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale
sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine
plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel e' stato condotto in tre pazienti con
tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci
tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere
tertbutilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della
radioattivita' somministrata viene escreta rispettivamente attraverso
le urine e le feci. Circa l'80% della radioattivita' riscontrata
nelle feci e' escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un
metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantita'
molto piccole di prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione e' stato eseguito su 577
pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello
erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La
farmacocinetica del docetaxel non e' stata modificata dall'eta' o dal
sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con
risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica
(ALAT, ASAT maggiore 1,5 volte il limite superiore normale, associate
a fosfatasi alcalina maggiore 2,5 il limite superiore normale), la
clearance totale e' diminuita in media del 27% (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). La clearance di docetaxel non e'
modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata.
Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
5.3. DATI PRECLINICI DI TOLLERABILITA'
La potenzialita' cancerogenica di docetaxel non e' stata studiata.
Il docetaxel si e' dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del
micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non e' mutageno nel test di
Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono
consistenti con l'attivita' farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso
di studi di tossicita' nei roditori, suggeriscono che docetaxel puo'
danneggiare la fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. ECCIPIENTI
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel anidro
e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente contiene etanolo al
13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. INCOMPATIBILITA'
Non note.
6.3. DURATA DI STABILITA
I flaconi integri di TAXOTERE concentrato per infusione devono essere
conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla luce intensa.
La stabilita' in queste condizioni e' di 12 mesi per TAXOTERE 20 mg.
Il congelamento non altera il prodotto.
6.4. SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni refrigerate
e protetti dalla luce intensa.
6.5. CARATTERISTICHE E CAPACITA DEL CONTENITORE
Flaconcino di TAXOTERE 20 mg
Il flaconcino di TAXOTERE 20 mg, ha una capacita' di 7 ml, e' in
vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.
Il flaconcino di TAXOTERE 20 mg contiene una soluzione di docetaxel
in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
Ogni flaconcino di TAXOTERE 20 mg contiene 0,59 ml della soluzione di
docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 23,6 mg di docetaxel. Questo
sovradosaggio e' stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE per
compensare la perdita di liquido durante la preparazione della
soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero contenuto
della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE, il volume minimo
estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml, contenenti 10 mg/ml
di docetaxel, che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di
20 mg per flaconcino.
Flaconcino di solvente per TAXOTERE 20 mg
Il solvente per TAXOTERE 20 mg e' contenuto in un flaconcino di 7 ml
in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
Il solvente per TAXOTERE 20 mg e' composto da una soluzione al 13%
p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE 20 mg contiene 1,83 ml di
soluzione. Questo volume e' stato calcolato sulla base del volume
effettivo dei flaconcini di TAXOTERE 20 mg. L'aggiunta dell'intero
contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE 20 mg
assicura l'ottenimento di una soluzione prediluita di 10 mg/ml di
docetaxel.
TAXOTERE (Docetaxel) 20 mg
Ogni blister contiene un flacone monodose di TAXOTERE (docetaxel)
equivalente a 20 mg di docetaxel (anidro) in 0,5 ml di polisorbato
(volume effettivo: 23,6 mg/0,59 ml) e una singola fiala di solvente
per TAXOTERE contenente 1,83 ml di etanolo al 13% in acqua per
preparazioni iniettabili.
6.6. ISTRUZIONI E MODALITA D'USO
RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE e' un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti
potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel
prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti.
Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE in
forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse
entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e
perfettamente con acqua.
PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE (10 mg
docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE necessarie
e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.
Usando una siringa graduata con ago aspirare l'intero contenuto del
flaconcino di TAXOTERE
Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE.
Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15 secondi.
Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti
a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti
chiara e omogenea. (La formazione di schiuma e' normale anche dopo 5
minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed e' stabile
per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.
b) Preparazione della soluzione per infusione
Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari piu' flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della
dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi
il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml
di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione
prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago.
Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14
ml di soluzione prediluita di docetaxel.
Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o
flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o
soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una
dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare un volume maggiore
di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel
non superi 0,9 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.
La soluzione infusionale di TAXOTERE deve essere somministrata in
asepsi per via endovenosa il piu' presto possibile dopo la sua
preparazione, per infusione della durata di 1 ora a temperatura
ambiente e in condizioni normali di luminosita'.
Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE deve essere
esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni contenenti
precipitati devono essere eliminate.
MODALITA' DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE devono essere trattati in accordo con le pro-
cedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron,
92165 Antony Cedex
Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/95/002/001
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 Novembre 1995
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. NOME DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
TAXOTERE (docetaxel) 80 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE contenenti docetaxel in forma di
triidrato, corrispondente a 80 mg di docetaxel (anidro), in 2,0 ml di
polisorbato 80. La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel
(anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE.
TAXOTERE (docetaxel) e' indicato per il trattamento in monoterapia di
pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica.
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati
nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua
somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un
oncologo specializzato.
4.2. POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE
DOSAGGIO RACCOMANDATO:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia e' 100 mg/m2 in
infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane (si veda
"ISTRUZIONI E MODALITA' D'USO"). I pazienti devono essere tenuti
sotto stretta osservazione, specialmente durante la prima e la
seconda infusione di docetaxel, a causa del rischio di reazioni di
ipersensibilita' (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al di' (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo'
ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di liquidi cosi'
come la gravita' delle reazioni di ipersensibilita'.
ADATTAMENTO DELLA POSOLOGIA DURANTE IL TRATTAMENTO:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili
e' maggiore-uguale 1500 cellule/mm3. Nei pazienti in corso di terapia
con docetaxel in cui compaia una neutropenia febbrile, una conta dei
neutrofili minore 500 cellule/mm3 per piu' di una settimana, reazioni
cutanee gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica grave, il
dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75 mg/m2. Se
le suddette reazioni dovessero persistere con un dosaggio di 75
mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75 mg/m2 a 55 mg/m2 o si
deve interrompere la terapia.
POPOLAZIONI PARTICOLARI:
Pazienti con insufficienza epatica:
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che presentino
contemporaneamente aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo
(LSN) e di fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata e' di 75 mg/m2 (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E
PRECAUZIONI D'USO" e "PROPRIETA' FARMACOCINETICHE"). Nei pazienti con
valori sierici di bilirubina superiori al LSN e/o valori di ALAT e
ASAT superiori di 3,5 volte il LSN associati a valori di fosfatasi
alcalina superiori di 6 volte il LSN, non si puo' raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non
strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini non e'
stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi
sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. CONTROINDICAZIONI
Il docetaxel e' controindicato nei pazienti con storia di gravi
reazioni di ipersensibilita' al farmaco o al polisorbato 80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta
iniziale di neutrofili minore 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato
di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza
epatica grave, in mancanza di dati disponibili (si veda "SPECIALI
AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
4.4. SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al di' (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo'
ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di liquidi cosi'
come la gravita' della reazioni di ipersensibilita' ( si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Gravi reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da ipotensione,
broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono comparse
approssimativamente nel 5,3% dei pazienti in terapia con docetaxel.
EMATOLOGIA
La neutropenia e' la piu' frequente delle reazioni avverse osservate
con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 8 giorni
(valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti
dosi questo intervallo puo' essere abbreviato. In tutti i pazienti in
trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un
controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere
trattati di nuovo con docetaxel finche' il valore dei neutrofili non
ritorni maggiore uguale a 1500 cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
In caso di grave neutropenia (minore 500 cellule/mm3 per sette giorni
o piu') nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre
la dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare appropriate
misure sintomatiche.
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA'
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la
possibile comparsa di reazioni di ipersensibilita', specialmente
durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni
di ipersensibilita' percio' devono essere tenuti a disposizione mezzi
per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano
reazioni di ipersensibilita' con sintomi minori come vampate o
reazioni cutanee localizzate non e' necessario interrompere la
terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave,
broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilita' non devono piu' assumere docetaxel.
REAZIONI CUTANEE
E' stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremita' (palmo
delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che hanno
portato alla interruzione o alla sospensione del trattamento con
docetaxel sono state osservate nel 5,9% dei pazienti (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). Non e' stata osservata
epidermolisi bollosa.
RITENZIONE DI LIQUIDI
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi orali
quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 5
giorni a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, puo' ridurre l'incidenza e la gravita' della ritenzione di
liquidi, cosi' come la gravita' delle reazioni di ipersensiblita' (si
veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico,
pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.
PAZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE
In pazienti trattati con docetaxel a dosi di 100 mg/m2 che abbiano
valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori di 1,5 volte il
LSN unitamente ad aumento della fosfatasi alcalina di 2,5 volte il
LSN e' alto il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse quali
morte tossica, compresa sepsi ed emorragia gastrointestinale che puo'
risultare fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia,
stomatiti e astenia. Pertanto nei pazienti con dati di funzionalita'
epatica elevati la dose raccomandata di docetaxel e' di 75 mg/m2 e
gli esami di controllo della funzionalita' epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). Nei pazienti che abbiano
valori sierici di bilirubina maggiore LSN e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN non si puo' raccomandare una riduzione di
dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente
indicato.
SISTEMA NERVOSO
Una neurotossicita' periferica grave e' stata osservata nel 4,1% dei
pazienti e richiede una riduzione della dose (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
ALTRO
Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e
per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. INTERAZIONI
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel puo'
essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti
inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo
metabolizzati (e possano percio' inibire competitivamente l'enzima),
quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di
pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio
potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel e' altamente legato alle proteine (maggiore del 95%).
Anche se non e' stata studiata specificatamente la possibile
interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le
interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine
quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone,
fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno
evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre
il desametazone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il
docetaxel non influenza il legame della digitossina.
4.6. USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi
effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico
e fetotossico e riduce la fertilita' nel ratto. Come per altri
farmaci citotossici, il docetaxel puo' provocare danno fetale se
somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non
deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in eta' fertile
in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il
rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico
curante nel caso in cui cio' avvenga.
Il docetaxel e' una sostanza lipofila ma non e' noto se sia escreto
nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di
reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere
interrotto durante il trattamento con docetaxel.
4.7. EFFETTI SULLA GUIDA E SULL'USO DI MACCHINE
E' improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacita' di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. EFFETTI INDESIDERATI
La valutazione delle reazioni avverse considerate possibilmente o
probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel e' stata
effettuata su 1312 pazienti con test di funzionalita' epatica nella
norma prima del trattamento, che hanno assunto il farmaco alla dose
iniziale programmata di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora
indipendentemente dalla premedicazione. Questi pazienti sono stati
reclutati in 36 studi clinici eseguiti in Europa e Nord America (514
con tumore alla mammella, 798 con altri tipi di tumore).
EMATOLOGIA
La reazione avversa piu' frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF) era la
neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana del nadir era
di 7 giorni e la durata mediana di neutropenia grave (minore 500
cellule/mm3) era di 7 giorni. Una neutropenia grave e' comparsa nel
56,4% dei cicli (76,4% dei pazienti) e la sua durata e' stata
superiore a 7 giorni nel 3,5% dei cicli valutabili.
Nel 11,8% dei pazienti (3% dei cicli) alla neutropenia (minore 500
cellule/mm3) era associata febbre e si sono osservate infezioni gravi
associate ad una conta dei neutrofili minore 500 cellule/mm3 nel 4,6%
dei pazienti (1,2% dei cicli). Nel 20% dei pazienti (6% dei cicli)
sono stati descritti episodi infettivi, gravi (tra cui sepsi e
polmonite) nel 5,7% dei pazienti (1,4% dei cicli) e fatali in circa
l'1,7% dei pazienti.
Trombocitopenia (minore 100.000 cellule/mm3) e' stata riportata nel
7,8% dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti sono stati riportati episodi
di sanguinamento che raramente erano associati ad una trombocitopenia
grave (minore 50.000 cellule/mm3).
Nel 90,4% dei pazienti e' stata osservata anemia (minore 11 g/dl),
grave nel 8,9% dei casi (minore 8 g/dl).
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA'
Reazioni di ipersensibilita', solitamente da lievi a moderate, sono
comparse nel 25,9% dei pazienti (9,4% dei cicli) entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel. I sintomi piu'
frequentemente descritti sono stati vampate, esantema con o senza
prurito, difficolta' di respiro, mal di schiena, dispnea e reazioni
febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni gravi caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo e
eruzione/eritema generalizzato, sono state osservate nel 5,3% dei
pazienti. Queste reazioni si sono risolte con la sospensione del
trattamento e una appropriata terapia.
REAZIONI CUTANEE
Nel 56,6% dei casi si sono osservate reazioni cutanee reversibili
generalmente da lievi a moderate. Il 73% delle stesse sono risultate
reversibili entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle
mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente as-
sociate al prurito. Le eruzioni generalmente comparivano entro una
settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano prima della
successiva infusione e non erano invalidanti. Meno frequentemente
(5,9% dei casi) sono stati riportati sintomi gravi, come eruzione
seguita da desquamazione, che raramente hanno comportato
l'interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel.
Nel 27,9% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,6% dei casi).
RITENZIONE DI LIQUIDI
E' stata osservata ritenzione di liquidi nel 50% (5,3% grave) dei
pazienti che hanno ricevuto la premedicazione suggerita in confronto
all'81,6% (22,4% grave) dei pazienti senza premedicazione.
Sono state riportate reazioni quali edema periferico e meno
frequentemente versamento pleurico, versamento pericardico, ascite,
lacrimazione con o senza congiuntivite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e puo' divenire
generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o piu'. La ritenzione
di liquidi e' cumulativa sia per incidenza che per gravita'.
L'insorgenza di ritenzione di liquidi moderata o grave e' ritardata
(dose cumulativa mediana: 745,6 mg/m2), nei pazienti che hanno
ricevuto la premedicazione in confronto ai pazienti senza
premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2), tuttavia e'
stata riportata anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di
terapia. La sospensione del trattamento e' stata necessaria nel 2%
dei pazienti che hanno ricevuto premedicazione come raccomandato. Il
tempo mediano di reversibilita' della ritenzione di liquidi e' stato
di 29 settimane (da 0 a 42 + settimane) nei pazienti con idonea
premedicazione.
La ritenzione dei liquidi non e' stata accompagnata da episodi acuti
di oliguria o ipotensione.
Raramente la disidratazione e' risultata associata a ritenzione di
liquidi.
APPARATO DIGERENTE
Effetti gastroenterici, come nausea, vomito, diarrea e dolore
addominale, sono stati osservati nel 40,5%, 24,5%, 40,6% e 7,3%
rispettivamente dei casi trattati, con un'incidenza di reazioni gravi
del 4%, 3%, 4% e 1% rispettivamente.
Anoressia e' stata osservata nel 16,8% dei pazienti e raramente e'
risultata grave. Costipazione e' stata osservata nel 9,3% dei casi
(0,2% grave). Stomatiti ed esofagiti sono state riportate
rispettivamente nel 41,8% (5,3% grave) e 1% (0,4% grave) dei
pazienti.
Emorragia gastrointestinale e' stata osservata nell'1,4% dei pazienti
(0,3% grave).
SISTEMA NERVOSO
Nel 45,9% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi da lievi
a moderati quali parestesia, disestesia o dolore compreso quello di
tipo urente, che sono stati considerati gravi nel 4,1% dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da debolezza, sono
stati osservati nel 13,8% dei pazienti ed erano gravi solo nel 4% dei
casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi nel 35,5% dei
pazienti per i quali sono disponibili dati di neurotossicita'.
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Nel 3,8% dei pazienti e' comparsa ipotensione che ha richiesto una
terapia nello 0,7% dei casi. Nel 4,1% dei pazienti sono comparsi dis-
turbi del ritmo, gravi nello 0,7% dei casi. Altre reazioni
cardiovascolari clinicamente significative comprendono ipertensione
(2,4%) o insufficienza cardiaca (0,46%); la correlazione tra questi
eventi e la somministrazione di docetaxel non e' stata chiaramente
dimostrata.
REAZIONI NEL SITO DI INFUSIONE
Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi, sono
comparse nel 5,6% dei pazienti e consistevano in iperpigmentazione,
infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o
stravaso e rigonfiamento venoso.
FEGATO
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina maggiori di
2.5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati in meno
del 5% dei pazienti.
ALTRI EFFETTI
Alopecia e' stata osservata nel 79% dei pazienti, ma e' stata
considerata grave solo nel 67%. L'alopecia era reversibile nel 13%
dei pazienti per i quali sono disponibili i dati; il tempo mediano di
recupero e' stato di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia e' stata osservata nel 62,6% dei pazienti, grave nell'11,2%
dei casi. Artralgie e mialgie generalmente di grado lieve o moderato
sono state osservate nell'8,6% e 20% dei pazienti rispettivamente.
Dispnea e' stata riportata nel 16,1% (2,7% grave) dei pazienti ed e'
risultata frequentemente associata a reazioni acute di
ipersensibilita', infezioni respiratorie e interessamento tumorale
dei polmoni.
Dolore generalizzato o localizzato e' stato osservato nel 16,5% dei
pazienti, grave nello 0,8% dei casi. Dolore toracico e' stato
osservato nel 4,5% dei pazienti (0,4% grave) senza alcun
coinvolgimento cardiaco o respiratorio.
4.9. SOVRADOSAGGIO
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di infusione. In
entrambi si sono osservate grave neutropenia, lieve astenia, reazioni
cutanee e lieve parestesia che sono totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una
unita' specializzata e le funzioni vitali strettamente controllate.
Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio di docetaxel. Le
principali precoci complicazioni del sovradosaggio dovrebbero
consistere in depressione midollare, neurotossicita' periferica e
mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. PROPRIETA FARMACODINAMICHE
Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastien, Codice ATC:
L01CD.
5.1.1. DATI PRECLINICI
Il docetaxel e' un farmaco antineoplastico che agisce favorendo
l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro
disaggregazione, portando cosi' ad una notevole diminuzione di
tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il
numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che
e' essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e
l'interfase.
Il docetaxel in vitro e' citotossico nei confronti di varie linee
tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente
nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge
concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel
e' attivo su alcune linee cellulari (ma non tutte) esprimenti un
eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai
farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di
azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori
umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.
5.1.2. DATI CLINICI
TUMORE DELLA MAMMELLA
Sei studi di Fase II sono stati condotti in pazienti con carcinoma
della mammella localmente avanzato o metastatico. Un totale di 117
pazienti non hanno ricevuto una precedente chemioterapia
(precedentemente non trattati) mentre i 111 pazienti che hanno
ricevuto una precedente chemioterapia (precedentemente trattati)
comprendevano 83 pazienti nei quali il tumore e' progredito durante
la terapia con antraciclina (antraciclino-resistenti). In questi
studi clinici il docetaxel e' stato somministrato alla dose di 100
mg/m2 per infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.
La percentuale totale di risposta (PTR) e' stata del 56% nei pazienti
resistenti alle antracicline con un 4,4% di risposte complete (RC).
Un 46% di PTR e' stato osservato nei pazienti refrattari alla
antracicline, con un 7,3% di RC. La durata mediana della risposta e'
stata di 27 settimane nei pazienti resistenti alle antracicline e di
28 settimane nei pazienti refrattari alle antracicline. Il tempo
mediano di sopravvivenza e' stato di 11 mesi nei pazienti resistenti
alle antracicline.
E' stato osservato un piu' alto tasso di risposta nei pazienti con
metastasi viscerali, 53,1% nel sottogruppo dei 49 pazienti resistenti
alle antracicline.
Un tasso di risposta significativo del 40% e' stato osservato in
pazienti con metastasi epatiche e del 63,2% in pazienti con tumori
dei tessuti molli.
Tuttavia, data la mancanza di studi clinici comparativi randomizzati,
non e' ancora stato stabilito l'esatto rapporto rischio/beneficio.
5.2. CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
La farmacocinetica di docetaxel e' stata studiata in pazienti con
tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di Fase I. Il
profilo cinetico di docetaxel non e' dose-dipendente ed e'
consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con
emivite per le fasi alfa, beta e gamma rispettivamente di 4 min., 36
min. e 11,1 ore. La fase tardiva e' in parte dovuta al ritorno
relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo
la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora e' stato
ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una
corrispondente AUC di 4.6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e
volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21
l/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale
sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine
plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel e' stato condotto in tre pazienti con
tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci
tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere
tertbutilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della
radioattivita' somministrata viene escreta rispettivamente attraverso
le urine e le feci. Circa l'80% della radioattivita' riscontrata
nelle feci e' escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un
metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantita'
molto piccole di prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione e' stato eseguito su 577
pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello
erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La
farmacocinetica del docetaxel non e' stata modificata dall'eta' o dal
sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con
risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica
(ALAT, ASAT maggiore 1,5 volte il limite superiore normale, associate
a fosfatasi alcalina maggiore 2,5 il limite superiore normale), la
clearance totale e' diminuita in media del 27% (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). La clearance di docetaxel non e'
modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata.
Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
5.3. DATI PRECLINICI DI TOLLERABILITA'
La potenzialita' cancerogenica di docetaxel non e' stata studiata.
Il docetaxel si e' dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del
micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non e' mutageno nel test di
Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono
consistenti con l'attivita' farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso
di studi di tossicita' nei roditori, suggeriscono che docetaxel puo'
danneggiare la fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. ECCIPIENTI
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel anidro
e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente contiene etanolo al
13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. INCOMPATIBILITA'
Non note.
6.3. DURATA DI STABILITA
I flaconi integri di TAXOTERE concentrato per infusione devono essere
conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla luce intensa.
La stabilita' in queste condizioni e' di 15 mesi per TAXOTERE 80 mg.
Il congelamento non altera il prodotto.
6.4. SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni refrigerate
e protetti dalla luce intensa.
6.5. CARATTERISTICHE E CAPACITA DEL CONTENITORE
Flaconcino di TAXOTERE 80 mg
Il flaconcino di TAXOTERE 80 mg, ha una capacita' di 15 ml, e' in
vetro chiaro con una capsula rossa rimovibile.
Il flaconcino di TAXOTERE 80 mg contiene una soluzione di docetaxel
in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
Ogni flaconcino di TAXOTERE 80 mg contiene 2,36 ml della soluzione di
docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 94,4 mg di docetaxel. Questo
sovradosaggio e' stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE per
compensare la perdita di liquido durante la preparazione della
soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero contenuto
della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE, il volume minimo
estraibile di soluzione prediluita sia di 8 ml, contenenti 10 mg/ml
di docetaxel, che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di
80 mg per flaconcino.
Flaconcino di solvente per TAXOTERE 80 mg
Il solvente per TAXOTERE 80 mg e' contenuto in un flaconcino di 15 ml
in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
Il solvente per TAXOTERE 80 mg e' composto da una soluzione al 13%
p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE 80 mg contiene 7,33 ml di
soluzione. Questo volume e' stato calcolato sulla base del volume
effettivo dei flaconcini di TAXOTERE 80 mg. L'aggiunta dell'intero
contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE 80 mg
assicura l'ottenimento di una soluzione prediluita di 10 mg/ml di
docetaxel.
TAXOTERE (Docetaxel) 80 mg
Ogni blister contiene un flacone monodose di TAXOTERE (docetaxel)
equivalente a 80 mg di docetaxel (anidro) in 2,0 ml di polisorbato
(volume effettivo: 94,4 mg/2,36 ml) e una singola fiala di solvente
per TAXOTERE contenente 7,33 ml di etanolo al 13% in acqua per
preparazioni iniettabili.
6.6. ISTRUZIONI E MODALITA D'USO
RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE e' un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti
potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel
prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti.
Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE in
forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse
entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e
perfettamente con acqua.
PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE (10 mg
docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE necessarie
e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.
Usando una siringa graduata con ago aspirare l'intero contenuto del
flaconcino di TAXOTERE
Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE.
Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15 secondi.
Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti
a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti
chiara e omogenea. (La formazione di schiuma e' normale anche dopo 5
minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed e' stabile
per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.
b) Preparazione della soluzione per infusione
Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari piu' flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della
dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi
il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml
di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione
prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago.
Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14
ml di soluzione prediluita di docetaxel.
Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o
flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o
soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una
dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare un volume maggiore
di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel
non superi 0,9 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.
La soluzione infusionale di TAXOTERE deve essere somministrata in
asepsi per via endovenosa il piu' presto possibile dopo la sua
preparazione, per infusione della durata di 1 ora a temperatura
ambiente e in condizioni normali di luminosita'.
Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE deve essere
esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni contenenti
precipitati devono essere eliminate.
MODALITA' DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE devono essere trattati in accordo con le pro-
cedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron,
92165 Antony Cedex
Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/95/002/002
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 Novembre 1995
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO