ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DEL PRODOTTO MEDICINALE
CEA-Scan
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Kit per la preparazione di CEA-Scan marcato con 99 mTc
Fiala da 3 millilitri di soluzione tamponata a pH 5-7 contenente 1,25
milligrammi di arcitumomab (frammento IMMU-4 Fab' anti-CEA per
anticorpo monoclonale: comprende principalmente Fab' ma anche
F(ab')2, nel (inferiore o pari) 5% di proteina totale, con frammenti
di catene H' e L), 0,29 mg cloruro stannoso, cloruro di sodio,
tartrato doppio di sodio e potassio, acetato di sodio, saccarosio ed
argo.
3. PRESENTAZIONE FARMACEUTICA
Polvere per iniezioni.
4. PARTICOLARI CLINICI
4.1 Indicazioni
Dopo la ricostituzione con una soluzione di sodio pertecnetato
(99mTc), CEA-Scan e' indicato soltanto in pazienti con
istologicamente dimostrato carcinoma del colon o del retto, per la
produzione di immagine che indichi la ricomparsa del male e/o
metastasi in questi pazienti. CEAScan viene impiegato come
complemento alle tecniche di immagine diagnostica non invasive, quali
l'ecografia o la scansione CT (Tomografia computerizzata) nelle
seguenti situazioni:
- Pazienti con evidenza di ricomparsa e/o metastasi di carcinoma del
colon o del retto, che vengono sottoposti ad una valutazione
dell'estemsio della malattia prima della resezione chirurgica e/o
di altre terapie.
- Pazienti in cui si sospetti la ricomparsa e/o carcinoma metastatico
del colon o del retto con aumento dei livelli di antigeni
carcinoembrionari (CEA).
4.2 Posologia e Metodo di Somministrazione
CEA-Scan viene ricostituito prima dell'uso mediante una soluzione di
sodio pertecnetato (99mTc) e diluito fino a raggiungere il volume
totale di 5-10 millilitri con una iniezione isotonica di cloruro di
sodio.
La dose raccomandata per adulti e' 1 milligrammo di frammento Fab'
marcato con 750-l000 MBq di 99mTc in amministrazione singola.
L'infusione endovenosa da 5-10 ml di soluzione radiomarcata deve
essere praticata in un lasso di tempo di circa 30 secondi.
Si deve praticare una immunoscintigrafia, usando le tecniche planari
e SPECT preferibilmente da 2 a 5 ore dopo l'iniezione.
La risomministrazione viene discussa nella sezione 4.4.10.
4.3 Controindicazioni
Pazienti con allergie riconosciute o ipersensibilita' alle proteine
murine.
Gravidanza.
4.4 Avvertenze e Precauzioni Speciali per l'Uso
4.4.1 Uso degli Agenti Farmaceutici Radioattivi
Agenti farmaceutici radioattivi dovrebbero essere usati soltanto da
personale qualificato ed in possesso dell'autorizzazione governativa
appropriata per l'uso e trattamento dei nuclidi radioattivi.
Questo particolare agente farmaceutico radioattivo dovrebbe essere
preso in consegna, usato e somministrato soltanto da persone
autorizzate in ambienti clinici designati. La consegna,
conservazione, uso, trasferimento ed eliminazione sono soggetti alle
regole e/o i permessi appropriati delle locali organizzazioni
ufficiali competenti per i prodotti farmaceutici.
I farmaci radioattivi dovrebbero essere preparati da coloro che li
usano in maniera tale da soddisfare sia i requisiti di sicurezza per
materiali radioattivi che la qualita' del prodotto farmaceutico. Si
devono prendere misure precauzionali asettiche adeguate, conformi
alle Good Manufacturing Practices (GMP).
4.4.2 Ricostituzione
Immediatamente prima dell'uso il contenuto delle fiale viene
ricostituito per preparare CEA-Scan (99mTc). Il contenuto delle fiale
non deve essere somministrato direttamente ai pazienti.
4.4.3 Protocollo Raccomandato per la Produzione di Immagine
Si puo' usare una scansione piana del corpo intero da 2 a 5 ore dopo
l'iniezione al fine di localizzare le aree del cancro al colon o al
retto. L'immagine planare del bacino, dell'addome, del torace e della
testa da 2 a 5 ore dopo l'iniezione, dovrebbe essere eseguita con un
conteggio di 500.000 colpi per immagine. Si raccomanda di ottenere
l'immagine in analogico e/o digitale word mode e di ottenere anche
una matrice 128 x 128.
Si dovrebbe anche usare una stratigrafia computerizzata a fotone
singolo (SPECT) del bacino e dell'addome da 2 a 5 ore dopo
l'iniezione. I parametri di acquisizione SPECT raccomandati sono: 60
proiezioni a 360 gradi usando la tecnica di ripresa rapida, 30
secondi per immagine in una matrice 64 x 64. Si raccomanda inoltre
che il trattamento dei dati avvenga attraverso il filtraggio in back-
projection e la ricostruzione su tre piani (transassiale, coronale e
sagittale).
Subordinate al problema clinico vi possono essere delle variazioni in
questo protocollo (per esempio, un'ulteriore SPECT della testa).
Quando si raccolgono immagini en fase ardiva (18-24 ore) tenga
presente che l'attivita' intestinale e della cistifellea potrebbero
interferire con la reale immagine del tumore. Di conseguenza, le
immagini tardive devon essere paragonate a quelle ottenute
precedentemente (da 2 a 5 ore).
A causa dell'eliminazione del frammento marcato attraverso le urine,
il paziente dovrebbe urinare prima della produzione di immagine allo
scopo di diminuire l'attivita' della vescica.
4.4.4 Specificita' del Tumore
CEA-Scan non e' specifico per il carcinoma del colon o del retto,
poiche', CEA (antigene carcinoembrionario) si manifesta in altri
carcinomi. Questi includono vari tipi di carcinoma dell'apparato
digerente (per esempio, esofago, gastrico, pancreatico, e tumori del
dotto biliare), cancro midollare della tiroide, carcinomi dei
polmoni, del seno, dell'ovaia, dell'endometrio e della cervice.
4.4.5 Falso-Positivo
In uno studio condotto su pazienti con almeno un sito conosciuto di
recidiva o crescita espansiva del cancro al colon o al retto, 1 su
122 pazienti (0,8%) venne classificato come falso-positivo. In uno
studio condotto su pazienti che non presentavano alcuna evidenza
radiologica di cancro al colon o al retto, ma con evidenze cliniche e
biochimiche di recidiva o crescita espansiva, 11 su 88 pazienti
( 12.5%) vennero classificati come falsi-positivi.
Durante la produzione di immagini prese all'inizio (da 1 a 3 ore dopo
l'iniezione), le aree di iniziali letture di falsi-positivi, in
particolare con una immagine planare, sono quelle vicine ai piu'
importanti organi contenitori di sangue (cuore, principali vasi
sanguigni etc.). Durante la produzione di immagini fatte in un
secondo tempo (da 18 a 24 ore dopo l'iniezione) le aree potenziali di
falso positivo sono quelle vicino alle aree di metabolizzazione del
frammento dell'anticorpo (reni e vescica) e negli intestini. Di
conseguenza, si raccomanda la produzione di immagine all'inizio, da 2
a 5 ore dopo l'iniezione. Vi e' la possibilita' di risultati falso-
positivi con la produzione di immagine fatta in un secondo tempo
(18-24 ore), dovuti all'immagine del colon e della vescica. La
localizzazione non specifica puo' essere sospettata tenendo sotto
controllo la normale attivita' dell'intestino che puo' essere
riconosciuta seguendo gli dispostamenti del sito di attivita'
intestinale dalle immagini precoci rispetto a quelle tardive.
Per quanto si riferisce all'immagine di un tumore vicino ai reni o
alla vescica, lo svuotamento della vesica prima dell'esame dovrebbe
diminuire l'attivita' della vescica e un'accurata immagine SPECT
vicino ai reni ed alla vescica e' raccomandata.
4.4.6 Lesioni calde, fredde e bordate
Soltanto le lesioni calde o bordate dovrebbero essere considerate
positive per tumori, a meno che altre prove significative sostengano
l'interpretazione di una lesione fredda come area cancerogena.
Lesioni bordate o fredde di solito col passar del tempo possono
apparire rispettivamente come calde o bordate. Spesso, lesioni
estese, a causa di una scarsa vascolarizzazione, sembrano fredde. In
tutte le lesioni fredde classificate positive per tumori durante
studi per sottoposti ad analisi, e stata confermata la presenza di
cancro (18 lesioni), denotando il fatto che le lesioni fredde in un
gruppo di pazienti con sospetto fondato di recidiva o crescita
espansiva del cancro, hanno un'elevata probabilita' di essere
maligne.
4.4.7 Immagine Prodotte con CEA-Scan
CEA-Scan produce immagini del cancro del colon e del retto, compresi
i tumori piu' piccoli di 1 cm e ha un valore di previsione per la
ricorrenza/metastasi del cancro del colon o del retto del 98% quando
entrambi CT e CEA-Scan risultano positivi per una lesione, ed un
valore negativo del 75% quando entrambi i test risultano negativi per
una regione.
- Fegato: CEA-Scan offre informazioni supplementari al CT, quando il
cancro del colon o del retto ha dato origine a metastasi nel fegato.
- Localizzazioni extraepatiche, addome e pelvi: CEA-Scan e' in modo
significativo piu' sensibile del CT nel localizzare la diffusione del
cancro del colon e del retto nell'addome, escluso il fegato, e nella
pelvi.
- Ossa e cervello: si dovrebbero usare tecniche diagnostiche
convenzionali oltre al CEA-Scan per individuare un'eventuale
disseminazione del cancro del colon o del retto alle ossa e al
cervello.
4.4.8 Ipersensibilita'
Si possono verificare reazioni anafilattiche ed altre reazioni dovute
ad ipersensibilita' nei pazienti a cui vengono somministrate proteine
murine. Attrezzature per la rianimazione cardiorespiratoria appropri-
ate e personale addestrato devon essere disponibili in caso di
emergenza in presenza di reazioni avverse.
4.4.9 Anticorpo Umano Antimurino (HAMA)
L'anticorpo umano antimurino (HAMA) e' stato notato prima e dopo una
somministrazione singola di CEA-Scan (vedere Effetti Collaterali).
Si e' osservato lo sviluppo del frammento HAMA nel (inferiore o pari)
1% dei pazienti ai quali era stato somministrato il CEA-Scan.
Inoltre, i pazienti ai quali erano stati somministrati in precedenza
prodotti a base di anticorpi murini monoclonali, e piu' probabile la
conparsa di HAMA. I pazienti con HAMA sono piu' facilmente soggetti a
reazioni allergiche o di ipersensibilita' e ad una diminuzione
dell'efficacia della produzione di immagine del tumore.
4.4.10 Somministrazione Ripetuta
Dati clinici sulla sicurezza ed efficacia di iniezioni ripetute sono
disponibili solamente per 23 pazienti. Ai pazienti i cui sieri non
contengano anticorpi umani antimurini (HAMA), mediante un appropriato
saggio di prova, il prodotto puo' essere sonninistrato nuovamente in
questi casi deve essere tenuta in considerazione anche ad intervalli
non inferiori ai 3 mesi la dose totale di radiazioni assorbita dal
paziente in un determinato periodo.
4.4.11 Soggetti di Eta' Inferiore ai 21 Anni
Non e' stato eseguito alcuno studio su pazienti di eta' inferiore ai
21 anni.
4.4.12 Malattie Renali o Epatiche
Non sono stati eseguiti studi accurati su pazienti con danni renali o
epatici. In ogni caso, a causa del basso dosaggio delle proteine
somministrate ed alla breve emivita del 99mTc, e' probabile che non
sia necessaria una modifica delle dosi.
4.5 Interazioni con altri Farmaci ed altre Forme di Interazione
Non sono stati eseguiti studi accurati sulla interazione tra farmaci,
tuttavia fino ad ora non sono stati riportati casi di interazione.
4.6 Gravidanza ed Allattamento
4.6.1 Donne in Eta' Fertile
Quando si rende necessaria la somministrazione di farmaci radioattivi
a donne in eta' fertile, ci si dovrebbe sempre informare sulla
possibilita' di una gravidanza in corso. Ogni donna che abbia saltato
un ciclo mestruale dovrebbe essere considerata in stato di gravidanza
fino a quando non si sia dimostrato il contrario. Nel caso di
incertezza, e' importante che il periodo di esposizione alle
radiazioni sia minimo, in accordo con l'ottenimento delle
informazioni cliniche opportune. Si devono prendere in considerazione
tecniche alternative che non comportino l'uso di radiazioni
ionizzanti.
4.6.2 Gravidanza
Il trattamento con radionuclidi effettuato su donne in stato di
gravidanza implica anche dosi di radiazioni al feto, CEA-Scan e'
controindicato durante la gravidanza. La somministrazione di 740 MBq
CEA-Scan fa si che l'embrione o il feto in fase iniziale assorbano
circa 4,1 mGy.
4.6.3 Allattamento
Prima della somministrazione di farmaci radioattivi ad una madre
durante l'allattamento e' bene prendere in considerazione la
possibilita' di posporre l'indagine per un periodo ragionevole fino
alla cessazione dell'allattamento e di valutare se la scelta dei
farmaci radioattivi sia la piu' appropriata, considerata la
secrezione attiva nel latte materno. Se la somministrazione e'
assolutamente necessaria, si dovrebbe interrompere l'allattamento e
il latte in eccesso dovrebbe essere scartato. Di solito si consiglia
di ricominciare l'allattamento quando il livello di radionuclide nel
latte determini una dose radioattiva al bambino inferiore a 1 mSv. A
causa della breve emivita - sei ore - del 99mTc, si puo' trovare una
dose inferiore ad 1 mSv nel latte materno 24 ore dopo la
somministrazione del CEA-Scan (99mTc).
4.7 Effetti sulla Capacita' di Guidare e di Adoperare Macchinari
Nessun effetto conosciuto.
4.8 Effetti Collaterali
1. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse limitative di
secondaria importanza: 1) Temporanea cosinofilia; 2) nausea; 3)
borsite; 4) orticaria; 5) prurito diffuso; 6) mal di testa; 7) dis-
turbi allo stomaco e 8) febbre.
2. Fino ad ora su un totale di oltre 500 pazienti ai quali e' stato
somministrato il prodotto, e' stato riportato un solo caso di una
crisi convulsiva a tipo grande male da riferire possibilmente
all'infusione di CEA-Scan.
3. HAMA:
La presenza di HAMA e di frammento umano antimurino e' stata
riscontrata nei pazienti prima e dopo la somministrazione di
CEA-Scan, (inferiore o pari 1% dei pazienti ha sviluppato HAMA al
frammento dell'anticorpo). Sebbene fino ad ora non siano state
osservate reazioni di ipersensibilita' al CEA-Scan, e' tuttavia
possibile che tali reazioni possano verificarsi con quadri di shock
anafilattico, malattia da siero o decesso.
Per ciascun paziente l'esposizione alle radiazioni ionizzanti deve
essere giustificata sulla base dei probabili effetti benefici.
L'attivita' somministrata deve essere tale che la dose di radiazioni
risultante sia la piu' bassa possibile, compatibilmente con i
risultati diagnostici prefissi. L'esposizione alle radiazioni
ionizzanti e' collegata all'induzione del cancro ed alla possibilita'
di sviluppo di difetti ereditari. I dati disponibili da applicazione
da radionuclidi in campo diagnostico depongono per una bassa
frequenza di questi effetti a causa delle basse posi impiegate.
Nella maggior parte di queste ricerche diagnostiche, la dose di
radiazioni distribuita (dose effettiva/EDE) e' inferiore a 20 mSV.
Dosi piu' alte possono essere giustificate in alcuni casi clinici.
4.9 Dose Eccessiva
La somministrazione per via endovena di lgG e F(ab')2 integri
dell'IMMU-4 in dosi terapeutiche fino ad un massimo di 25 milligrammi
non ha provocato alcuna reazione contraria. Si e' dimostrato che i
frammenti Fab' sono meno immunizzanti dei frammenti integri IgG o
F(ab')2.
Nel caso improbabile che venga somministrata una dose eccessiva di
radiazioni con CEA-Scan, la dose assorbita dal paziente puo' essere
ridotta, aumentando il volume dei fluidi per via orale o per via
endovena cosi da provocare l'eliminazione del radioattivo marcato.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' Farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Radiofarmaco per la diagnosi di tumori ATC
V091 A01
Al livello di Concentrazione e coefficiente di attivita' usati nei
procedimenti diagnostici, CEA-Scan (99mTc) non sembra produrre alcun
effetto farmacodinamico. CEA-Scan (99mTc) non e' uno specifico per il
carcinoma del colon o del retto, poiche' CEA si manifesta in altri
carcinomi (vedi sezione 4.4-4)
5.2 Proprieta' Farmacocinetica
Studi farmacocinetici sono stati eseguiti dopo la somministrazione
del prodotto per via endovena.
Un'ora dopo l'infusione il livello nel sangue era il 63% di base, il
23% dopo cinque ore, e il 7% dopo 24 ore. La distribuzione emivita e'
stata di circa un'ora, l'emivita di distribuzione e eliminazione e'
stata di 13 (piu' o meno) 4 ore con il 28% del prodotto radiomarcato
eliminato attraverso le urino durante le prime 24 ore successive alla
somministrazione.
5.3 Dati di Sicurezza Preclinica
Sono stati effettuati soltanto studi preliminari limitati sia con il
farmaco marcato che con quello non marcato. Tali studi non hanno
rivelato effetti tossici sconosciuti. Da notare, comunque, che tali
studi non hanno valutato la mutagenicita', cancerogenicita' o gli
effetti potenziali sull'attivita' di riproduzione.
5.4 Dosimetria delle Radiazioni
Per questo prodotto, la dose effettiva equivalente risultante da una
attivita' somministrata di 750 MBq e' tipicamente di 9,8 mSv, in un
individuo dal peso corporeo di 70 kg.
Il tecnezio (99mTc) si disintegra con le emissioni di radiazioni
gamma con un'energia di 140 keV e con un'emivita di 6 ore che puo'
essere considerato quasi stabile.
La dosimetria delle radiazioni in organi singoli ha rivelato in
generale un basso livello del coefficiente di attivita'. Come ci si
puo' aspettare da un piccolo frammento di anticorpo della misura di
una molecola, il coefficiente di attivita' era piu' alto nei reni. I
valori sono stati calcolati in conformita' con La Dosimetria Medica
di Radiazioni Interne (MIRD). I dati riportato rappresentano la media
su un totale di dieci pazienti, con l'eccezione dei reni (nove
pazienti), ovaia (otto pazienti) ed i testicoli (due pazienti).
___________________________________________________________________
| |
| Sommario di dosimetria di organi normali (m greco Gy/MBq) |
| |
| CEA-Scan (99mTc) |
|___________________________________________________________________|
___________________________________________________________________
| Organo | Medio | (piu' o meno) SD |
|_____________________|__________________|__________________________|
| | | |
| Vescica | 16.6 | 3.6 |
| Rene | 100.3 | 31.7 |
| Milza | 15.9 | 4.5 |
| Fegato | 10.4 | 2.9 |
| Midollo rosso | 9.9 | 2.0 |
| Polmone | 7.7 | 1.9 |
| Ovaio | 7.7 | 1.5 |
| Tutto il corpo | 4.6 | 0.8 |
| Testicoli | 4.5 | 0.6 |
|_____________________|__________________|__________________________|
Equivalente alla dose effettiva 13,1 (m greco)Sv/MBq
Dose effettiva 9,1 (m greco)Sv/MBq
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli Eccipienti
Cloruro Stannoso, Cloruro di Sodio Diidrato Acido Acetico Glaciale
Acido Cloridico Tartrato Doppio di Potassio e Sodio Acetato di Sodio
Tetraidrato Saccarosio Triidrato Argon
6.2 Incompatibilita'
Nessuna incompatibilita' conosciuta.
6.3 Durata
Il kit conservato a 2-8 gradi C scade dopo 24 mesi dalla data di
fabbricazione.
Dopo la ricostituzione e la marcatura radioattiva, il materiale puo'
essere tenuto alla temperatura normale (15-25 gradi C) e deve essere
usato nelle quattro ore seguenti la ricostruzione.
6.4 Precauzioni Speciali per la Conservazione
Conservare il prodotto marcato a 2-8 gradi C.
6.5 Tipo e Contenuto del Contenitore
Materiali inclusi:
Un flacone, ognuno di quale e' preparato in modo da contenere 1,25
milligrammi di CEA-Scan liofilizzato frammento di anticorpo
monoclonale.
I flaconi sono in osservanza con i requisiti per i vetri di tipo 1.
Il flacone viene chiuso con un turacciolo di gomma di bromobutile con
sigillo a scatto.
6.6 Istruzioni per l'Uso
Leggere attentamente le istruzioni complete prima di iniziare il
procedimento di preparazione.
Tutti i procedimenti devono svolgersi usando tecniche asettiche e
precauzioni secondo le norme standard di preparazione dei nuclei
radioattivi.
6.6.1 Metodo di Preparazione e Controllo della Qualita'
6.6.1.1 Metodo di Preparazione
1. Procurarsi da qualsiasi fonte commerciale 925-1110 MBq/mL di
sodio-pertechnetate (99mTc) in soluzione contenente un sale di
sodio.
2. Riportare di nuovo in sospensione il materiale liofilizzato
iniettando i 925-1110 MBq (99mTc) di sodio pertecnetato in una
fiala protetta di CEA-Scan.
3. Far ruotare e scuotere il contenuto della fiala per circa 30
secondi per assicurare il contatto del sodio-pertecnetato (99mTc)
con gli anticorpi. Permettere alla reazione di marcatura di
svilupparsi per almeno cinque minuti. Aggiungere una soluzione
isotonica di 1 millilitro di cloruro di sodio al fine di
facilitarne la rimozione. Provare il prodotto in un calibratore
di dose adatto allo scopo.
4. Basandosi sul coefficiente di attivita' misurato, togliere un
quantitativo del prodotto sufficiente a fornire l'attivita'
desiderata (750-1000 MBq di 99mTc; vedere Dosatura e
Somministrazione), CEA-Scan (99mTc) puo' essere usato dopo cinque
minuti e dovrebbe essere usato non oltre quattro ore dopo la
preparazione. CEA-Scan (99mTc) si puo' conservare a temperatura
ambiente dopo la preparazione.
5. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata
visivamente per eventuale materiale particellare o scoloramento.
In tal caso, il prodotto deve essere scartato.
6.6.1.2 Controllo della Qualita'
Dopo la marcatura radioattiva dell'anticorpo, diluire un campione di
10 (m greco)l con 1,5 mL di soluzione salina. Determinare la purezza
radiochimica per mezzo di una cromatografia immediata a strati
sottili su strisce di fibra di vetro 1 x 9 cm, impregnate di gel di
silice usando l'acetone come solvente. Quando la parte anteriore del
solvente e' a 1 cm dalla parte superiore delle strisce, toglierlo,
tagliarlo a meta' e porre ogni parte in una provetta di vetro.
Contare ogni provetta in uno scintillometro gamma, in un contatore di
dosaggi o in un analizzatore del cromotogramma radioattivo. Calcolare
la percentuale di tecnezio libero come segue:
% Tecnezio
Libero = Attivita' nella meta' superiore della striscia x 100
____________________________________________________
Attivita' Totale
Il prodotto radiomarcato non dovrebbe contenere piu' del 10% di
tecnezio libero.
6.6.2 Eliminazione
Dopo l'uso, disfarsi del contenitore come per ogni altro rifiuto
radioattivo.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMERCIO
Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3, 1755 ZG Petten, Paesi Bassi
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
10. DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO