ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
FARESTON(R) (Toremifene)
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Principio attivo: Toremifene 60 mg (come toremifene citrato).
Eccipienti: amido di mais, lattosio, povidone, acqua
purificata glicolato di amido di sodio, magnesio stearato,
cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse per somministrazione orale.
4. PARTICOLARITA' CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario
metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston(R) non e' raccomandato in pazienti affette da tumori
con recettore per l'estrogeno negativo.
4.2 Posologia e modalita' d'uso
La dose consigliata e' quella di una compressa da 60 mg al
giorno. Nel caso di insufficienza renale, non e necessario
alcun adeguamento della dose. Toremifene deve essere usato
con cautela in pazienti con danno epatico vedere anche la
sezione 5.2 Proprieta' far-macocinetiche, b) Caratteristiche
osservate nei pazienti).
4.3 Controindicazioni
Una pregressa iperplasia dell'endometrio e grave
insufficienza epatica rappresentano controindicazioni
all'impiego a lungo termine del toremifene.
4.4 Avvertenze speciali e particolari precauzioni per l'uso
L'esperienza della terapia a lungo termine (piu' di un anno)
con toremifene e' limitata.
Le pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o con
grave angina pectoris devono essere strettamente controllate.
A causa dell'ipercalcemia che puo' verificarsi all'inizio del
trattamento, anche le pazienti con metastasi ossee devono
essere strettamente controllate.
Non sono disponibili dati sull'effetto del toremifene a
livello osseo.
Pazienti con anamnesi di grave malattia tromboembolica in
generale non devono essere trattate.
Non sono disponibili dati clinici in pazienti con diabete
labile o scarsamente controllato, in pazienti con stato di
salute gravemente compromesso od in pazienti con
insufficienza cardiaca non compensata o grave angina
pectoris.
4.5 Interazione con altri farmaci e altri tipi di interazioni
Non sono stati condotti studi di interazioni specifiche.
Le sostanze che riducono l'escrezione renale di calcio, quali
i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di
ipercalcemia. Gli induttori enzimatici, quali il
fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono
aumentare il metabolismo del toremifene riducendone cosi' la
concentrazione allo "steady-state" nel siero. In casi di
questo genere potra' essere necessario raddoppiare la dose
giornaliera.
Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e
anticoagulanti tipo warfarin che da' induce un importante
aumento del tempo di sanguinamento. La somministrazione
contemporanea del toremifene con i suddetti farmaci va
pertanto evitata.
Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da
farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP 3A4-6,
indicato come responsabile delle sue principali vie
metaboliche. Esempi di queste sostanze sono il chetoconazolo
ed antimicotici simili, eritromicina e troleandomicina. L'uso
concomitante di questi farmaci con toremifene deve essere
valutato con attenzione.
4.6 Gravidanza e allattamento
L'uso del toremifene e consigliato nelle pazienti in
postmenopausa.
A causa della mancanza di dati specifici nell'uomo,
toremifene non deve essere utilizzato durante la gravidanza e
l'allattamento. Negli studi di riproduzione animale
toremifene impedisce l'impianto, induce aborto e riduce la
sopravvivenza perinatale. Inoltre il trattamento durante il
periodo di organogenesi determina modifiche
nell'ossificazione, anomalie costali ed edema fetale. Nel
ratto, nel corso dell'allattamento e stata osservata una
diminuzione dell'incremento del peso corporeo della prole.
4.7 Effetti sulle capacita' di guidare e di azionare macchinari
Nessuno.
4.8 Effetti collaterali
Le reazioni avverse al farmaco sono in genere di carattere
lieve. Sono per la maggior parte dovute all'azione ormonale
del toremifene.
Negli studi clinici, la reazione avversa piu' frequente e':
vampate di calore (fino al 20%). Altre reazioni avverse
comuni includono: sudorazione (14%), nausea (8%), leucorrea
(8%), capogiri (4%), edema (3%), dolore (2%) e vomito (2%).
Come reazioni avverse meno frequenti (frequenza < 1%) possono
comparire: sanguinamento vaginale, dolore toracico,
affaticamento, dolore lombare, cefalea, depigmentazione
cutanea, aumento ponderale, insonnia, stitichezza, dispnea,
paresi, tremore, vertigini, prurito, anoressia, cornea
spiraliforme reversibile (opacita' reversibile della cornea)
ed astenia.
Sono stati riportati eventi tromboembolici sebbene il loro
rapporto causale con il toremifene rimane ancora da
stabilire.
Reazioni avverse rare con incerto rapporto causale con il
toremifene sono le seguenti: dermatite, alopecia, labilita'
emotiva, depressione, ittero e intorpidimento.
Il trattamento e' stato sospeso, per presenza di reazioni
avverse, in circa il 3% delle pazienti. La maggior parte di
questi casi erano dovuti a nausea, vomito, vertigini,
ipercalcemia e sanguinamento vaginale. L'insorgenza di
ipercalcemia all'inizio del trattamento puo' verificarsi
soprattutto nelle pazienti con metastasi ossee.
Durante il trattamento puo' verificarsi ipertrofia
dell'endometrio in seguito all'effetto ormonale (parzialmente
estrogenico) del toremifene.
Esiste il rischio di un incremento delle modifiche a livello
dell'endometrio, inclusi: iperplasia, polipi e cancro. Cio'
puo' essere dovuto al sottolineato meccanismo di stimolazione
estrogenica.
4.9 Sovradosaggio
Non sono noti casi di sovradosaggio. In studi su volontari
sani si sono osservati vertigini, cefalea e capogiri a dosi
di 680 mg/die. Non esiste alcun antidoto specifico e il
trattamento e' sintomatico.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Il toremifene e' un derivato non steroideo del
trifeniletilene. Come avviene per altre sostanze appartenenti
alla stessa classe, per esempio il tamoxifen e il clomifene,
il toremifene si lega ai recettori per gli estrogeni potendo
cosi' svolgere un'attivita' estrogenica, antiestrogenica o
entrambe a seconda della durata del trattamento, della specie
animale, del sesso, dell'organo bersaglio e della variabile
selezionata. In genere, pero', i derivati non steroidei del
trifeniletilene svolgono un'attivita' prevalentemente
antiestrogenica nei ratti e nell'uomo ed estrogenica nei
topi.
Nel ratto femmina la dose minima di toremifene necessaria a
produrre un effetto estrogenico intrinseco sull'utero e' di
circa 40 volte superiore a quella del tamoxifen. Nello stesso
modello la dose piu' basa efficace in termini di attivita'
antiestrogenica e' 10 volte superiore a quella del tamoxifen,
suggerendo per toremifene un rapporto tra attivita'
estrogenica e antiestrogenica inferiore a quello del
tamoxifen. Nessun dato su questo rapporto nell'uomo e'
disponibile. In pazienti volontarie in post-menopausa
trattate con estrogeni per via orale o transdermica, il
toremifene ha dimostrato di esercitare un effetto
antiestrogenico sulla mucosa vaginale riducendo l'indice di
corneificazione. Quest'ultimo effetto e stato ritrovato in
maniera riproducibile con dosi di toremifene compresi tra 20
e 200 mg al giorno e non poteva essere distinto da quello
prodotto da 20 mg di tamoxifen Dosi inferiori di toremifene
non hanno contrastato la stimolazione estrogenica
dell'epitelio vaginale. Il toremifene si lega in modo
specifico ai recettori per gli estrogeni, in maniera
competitiva con l'estradiolo, inibendo la stimolazione della
sintesi del DNA e la replicazione cellulare estrogeno-
indotte.
In alcuni tumori sperimentali, toremifene ad alti dosaggi
mostra effetti antitumori che non sono estrogeno-dipendenti.
L'effetto anti-tumore del toremifene nel carcinoma mammario
e' prevalentemente dovuto al suo effetto antiestrogenico
anche se esistono altri meccanismi che possono essere
coinvolti con la sua attivita' anti-tumore, quali
l'espressione degli oncogeni, la secrezione dei fattori di
crescita, l'induzione di apoptosi e l'influenza sulla
cinetica del ciclo cellulare.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
a) Caratteristiche generali
Il toremifene viene prontamente assorbito dopo
somministrazione orale. Le massime concentrazioni sieriche si
ottengono entro 3 ore (in un intervallo compreso tra 2 e 5
ore).
L'assunzione di cibo non determina alcun effetto
sull'assorbimento del farmaco, ma puo' ritardare di 1,5-2 ore
il raggiungimento delle concentrazioni massime. I cambiamenti
dovuti all'assunzione di cibo non sono clinicamente
significativi.
La curva della concentrazione sierica puo' essere descritta
secondo una equazione biesponenziale. L'emivita della prima
fase (distribuzione) e' di 4 ore (in un intervallo di 2-12
ore), e quella della seconda fase (eliminazione) e di 5
giorni (in un intervallo di 2-10 giorni). I parametri di
biodisponibilita' basale (CL e V) non possono essere valutati
a causa della mancanza di studi per somministrazione
endovenosa. Il toremifene si lega in misura notevole ( >
99,5%) alle proteine sieriche, prevalentemente all'albumina.
Il toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali
giornaliere comprese tra 11 e 680 mg.
Al dosaggio consigliato di 60 mg/die, la concentrazione media
di toremifene allo steady-state e' pari a 0,9 g/ml (in un
intervallo di 0,6-1,3 g/ml).
Il toremifene viene ampiamente metabolizzato. Nel siero umano
il metabolita principale e' l'N-demetiltoremifene con emivita
media di 11 giorni (in un intervallo di 4-20 giorni). Le sue
concentrazioni allo "steady state" sono circa il doppio
rispetto a quelle del composto originario. L'attivita'
antiestrogenica e' simile a quella del composto originario
mentre l'effetto antitumorale e' minore. Si lega alle
proteine plasmatiche in maniera anche piu' marcata del
toremifene infatti la frazione legata alle proteine e' >
99,9%. Nel siero umano sono stati identificati tre metaboliti
minori: il (deaminoidrossi)toremifene, il 4-
idrossitoremifene e l'N,N-didemetiltoremifene. Sebbene
presentino effetti ormonali teoricamente interessanti, le
loro concentrazioni durante il trattamento con toremifene
sono troppo basse per avere una qualche importanza dal punto
di vista biologico.
Il toremifene viene eliminato, soprattutto sotto forma di
metaboliti, attraverso le feci. Se ne puo' supporre anche la
circolazione enteroepatica. Circa il 10% della dose
somministrata viene eliminata attraverso le urine sotto forma
di metaboliti. Dato che l'eliminazione e' lenta, le
concentrazioni allo "steady-state" nel siero si raggiungono
in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane.
b) Caratteristiche osservate nei pazienti
L'efficacia antitumorale clinica e le concentrazioni sieriche
non hanno correlazioni positive alla dose giornaliera
raccomandata di 60 mg.
Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda il
polimorfismo genetico metabolico. Il complesso enzimatico
responsabile del metabolismo del toremifene nell'uomo e' il
sistema di metabolizzazione epatica ad ossidasi mista
dipendente dal sistema citocromo ossidasi P450. La principale
via metabolica, vale a dire l'N-demetilazione, viene mediata
prevalentemente dal CYP3A4/3A5.
La farmacocinetica del toremifene e' stata valutata in uno
studio aperto con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti:
soggetti normali, pazienti con funzionalita' epatica
compromessa (AST media 57 U/L - ALT media 76 U/L - gamma GT
media 329 U/L) o attivata (AST media 25 U/L - ALT media 30
U/L - gamma GT media 91 U/L - pazienti trattati con
antiepilettici) e pazienti con funzionalita' renale
compromessa (creatinina: 176 mol/L). In questo studio la
cinetica del toremifene nei pazienti con funzionalita' renale
compromessa non era alterata in modo significativo se
confrontata con quella dei soggetti normali. L'eliminazione
del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo
significativo nei pazienti con funzionalita' epatica attivata
e diminuiva nei pazienti con funzionalita' epatica
compromessa.
5.3 Dati preclinici sulla sicurezza
La tossicita' acuta del toremifene e' bassa con LD-50
superiore a 2000 mg/kg nei ratti e nei topi. In studi di
tossicita' ripetuti, la causa di decesso nei ratti e'
rappresentata da dilatazione gastrica. In studi di tossicita'
acuta e cronica la maggior parte dei risultati sono
correlabili agli effetti ormonali del toremifene. Toremifene
non ha mostrato alcuna attivita' genotossica e non si e'
rivelato cancerogeno nel ratto. Nei topi gli estrogeni
provocano tumori dell'ovaio e del testicolo nonche'
iperostosi e osteosarcomi. Il toremifene ha un effetto
specie-specifico estrogeno-simile nei topi ed e' causa di
tumori simili. Si ritiene che questi risultati abbiano scarsa
importanza ai fini della sicurezza del farmaco nell'uomo dove
il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno.
6. PARTICOLARITA' FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Amido di mais
Lattosio
Povidone
Acqua purificata
Glicolato di amido di sodio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
6.2 Incompatibilita'
Nessuna.
6.3 Durata del prodotto
5 anni a temperatura compresa tra + 15 e + 30 gradi C.
6.4 Precauzioni particolari da adottare per la conservazione
Nessuna.
6.5 Tipo di confezione e relativo contenuto
Blister costituito dall'accoppiamento di una pellicola di PVC
verde con un foglio di alluminio, contenuto in scatola di
cartone. Confezione da 30 e 100 compresse.
6.6 Istruzioni per l'uso
Nessuna.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE DEL
PRODOTTO
ERCOPHARM AS
Bogeskovvej 9, DK-3490 Kvistgard
Danimarca
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DELLA PRIMA COMMERCIALIZZAZIONE
10. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL TESTO