Allegato PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO SUI VACCINI, IN CONFORMITA' ALL'ART. 4.3 DELLA DIRETTIVA 89/342/EEC (PROCEDURA DI BATCH RELEASE). 1. Fasi di esecuzione del controllo di Stato. Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalita' differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze normali (fase 1) o in circostanze particolari (Fase 2). La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito specificate. I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle rispettive monografie della Farmacopea Europea (E.P.). Devono essere inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione in commercio. I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la documentazione inviata dal produttore devono essere conservati dall'ISS per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su richiesta, alle altre Autorita' di Controllo nell'ambito comunitario. 1.1. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1). 1.1.1. Presentazione del protocollo. Per ogni lotto di vaccino il produttore deve presentare il protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio ed alla corrispondente monografia E.P. Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per ogni specifico vaccino. Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei controlli eseguiti; non e' sufficiente indicare "conforme" o "non conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo della regolarita' e della riproducibilita' della produzione; deve quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto cosi' come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni risultato non conforme deve essere dettagliato. Il protocollo deve essere certificato dal responsabile del servizio controllo di qualita' o da persona dello stesso servizio cui e' stata delegata la responsabilita' del controllo globale del vaccino di cui trattasi. 1.1.2. Controlli di fase 1. I saggi effettuati dall'ISS su ogni lotto di vaccino prima del rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti dalla corrispondente monografia della E.P. 1.2. Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2). La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta alla fase 1 in particolari circostanze: - quando viene proposto un nuovo prodotto; - quando e' stata approvata una variazione nel processo produttivo; - quando e' stata approvata una variazione nel luogo di produzione; - quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando siano stati messi in evidenza difetti di qualita' nei lotti precedenti del prodotto; - quando si verifichi una mancanza di riproducibilita' nel processo produttivo; - quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle Aziende; - quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi delle Aziende; - quando sia riscontrata una variabilita' inaspettata dei risultati dei controlli effettuati dal produttore. Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del lotto e' strettamente correlata alle circostanze che hanno richiesto i controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno superato il controllo di qualita' della ditta potrebbero essere richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del lotto. L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a tutti gli Stati membri dell'Unione Europea. 1.3. Certificato di rilascio. Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le Aziende dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di rilascio che deve contenere le seguenti informazioni: - nome e indirizzo dell'Azienda produttrice; - marchio registrato e nome commerciale del prodotto; - numero dell'autorizzazione del prodotto; - numero di lotto; - numero di contenitori; - numero di dosi per contenitore; - tipo di contenitore; - data di rilascio e numero di riferimento; - data di scadenza. 1.4.Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato del vaccino antirosolia. 1.4.1. Presentazione del protocollo. Compilati secondo il punto 1.4.3. 1.4.2. Campioni da inviare e saggi da effettuare. Almeno 20 contenitori monodose o multidose di ogni lotto di prodotto finito devono essere inviati all'Istituto Superiore di Sanita'. Saggi da eseguire: - titolazione virale e stabilita' termica; - aspetto; - identita'. 1.4.3. Protocolli di produzione e controllo del vaccino antirosolia. 1.4.3.1. Informazioni sul prodotto finito: Nome ed indirizzo del produttore Nome commerciale del prodotto N. di autorizzazione alla immissione in commercio N. del lotto di sospensione madre Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformita' con la corrispondente Monografia della Farmacopea Europea e con l'autorizzazione all'immissione in commercio Lotto finale n. Data della liofilizzazione N. di contenitori costituenti il lotto finale Tipo di contenitori Data di inizio dell'ultima determinazione della concentrazione virale Periodo di validita' Data di scadenza Volume della singola dose umana Concentrazione virale prescritta per singola dose umana Natura degli antibiotici presenti nel vaccino e quantita' contenuta in una singola dose umana Cellule utilizzate per la produzione Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformita' con la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con l'autorizzazione all'immissione in commercio 1.4.3.2. Lotti di semenza virale. Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sul lotto di semenza primario e sul lotto di semenza di lavoro saranno presentati solo al momento della richiesta controllo del primo lotto. N. del lotto di semenza virale utilizzato per preparare il primo lotto di vaccino antirosolia efficace ed innocuo nell'uomo Lotto di semenza primario n. N. di passaggi tra i due lotti summenzionati Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformita' con la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con l'autorizzazione all'immissione in commercio Lotto di semenza di lavoro n. N. di passaggi dal Lotto di semenza primario Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformita' con la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con l'autorizzazione all'immissione in commercio 1.4.3.3. Substrato cellulare per la propagazione virale. Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno presentati solo al momento della richiesta controllo del primo lotto. Banca cellulare di lavoro n. N. di passaggio Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformita' con la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con l'autorizzazione all'immissione in commercio N. del lotto di cellule per la produzione Data dello scongelamento della fiala della Banca cellulare di lavoro Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di mantenimento delle colture cellulari per la produzione 1.4.3.4. Cellule di controllo. Le informazioni sulle cellule di controllo devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli oaggiuntivi se necessario. Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture cellulari per la produzione Periodo di osservazione delle colture Risultato Saggio per virus estranei emoadsorbenti: - Data - Tipo di emazie - Temperatura - % delle colture saggiate - Risultato Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari: - Data del prelievo Saggi per altri agenti estranei: - Tipo(i) di cellule di scimmia - Data dell'inoculo - Risultato - Tipo di cellule umane - Data dell'inoculo - Risultato 1.4.3.5. Raccolte singole. Le informazioni sui saggi effettuati devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario. N. della raccolta singola Saggio di identita' Saggi per batteri, funghi, micoplasmi: - Terreni utilizzati e data del saggio - Risultato Saggi per micobatteri: - Terreni utilizzati e data del saggio - Risultato Saggi per agenti estranei: - Tipo di cellule di scimmia - Data dell'inoculo - Risultato - Tipo di cellule umane - Data dell'inoculo - Risultato Ulteriori saggi in cellule diploidi umane: - N. del lotto - Data dell'inoculo - Risultato Titolo virale: - Data dell'inoculo - Cellule utilizzate per il saggio - Preparazione di riferimento - Risultato 1.4.3.6. Sospensione madre. Data della miscelazione e chiarificazione N. di riferimento Saggio di sterilita' - Terreni utilizzati e data del saggio - Risultato 1.4.3.7. Lotto finale. N. di riferimento Data dell'infialamento Temperatura di congelamento Durata della liofilizzazione N. di contenitori dopo l'ispezione Saggio di identita': - Data - Risultato Saggio di sterilita': - Terreni utilizzati e data del saggio - Risultato Saggio di tossicita' anomala: - Data - N. e specie degli animali - Risultato Saggio per l'albumina bovina: - Data - Risultato Saggio per l'umidita' residua: - Metodo - Data - Risultato Dosaggio: - Data dell'inoculo - Tipo di cellule usate - Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino - Limiti fiduciali 95% della media - Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino dopo conservazione a 37 C per 7 giorni - Limiti fiduciali 95% della media - Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino di riferimento - Limiti fiduciali 95% della media 1.4.3.8. Certificazione. Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di produzione Certificazione della persona avente la responsabilita' della produzione e del controllo del vaccino: Il certifico che il lotto n. . . . . . . .. di Vaccino antirosolia soddisfa i requisiti della corrispondente monografia della Farmacopea europea e quelli dell'autorizzazione alla immissione in commercio. Nome (dattiloscritto) Firma: Data: