Allegato 1
Domanda e relativa documentazione da trasmettere al Ministero della
sanita' ai fini del riconoscimento di prodotto di non nuova
istituzione (delibazione) (per gli studi di fase II, III,
bioequivalenza e biodisponibilita').
La domanda di riconoscimento di prodotto di non nuova istituzione,
in carta da bollo, deve essere trasmessa al Ministero della sanita' -
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
- Ufficio sperimentazione clinica, firmata dal legale rappresentante
(o da un suo delegato) della ditta / ente proponente che funge da
sponsor della sperimentazione. Essa deve precisare:
titolo del piano clinico generale; nome o sigla del medicinale;
classe farmacologica di appartenenza; principio attivo; codice ATC
(almeno di primo e secondo livello) proposto per l'indicazione per la
quale si esegue la sperimentazione; codice di identificazione del
piano clinico generale al quale dovranno far riferimento tutti i
relativi protocolli sperimentali da sottoporre al Comitato etico;
fase della sperimentazione (II, III, bioequivalenza,
biodisponibilita', vedi allegato 1-quater); indicazione proposta ed
indicazioni eventualmente gia' autorizzate in Italia o in altri
Stati.
Alla domanda deve essere allegata una apposita dichiarazione di:
assunzione delle responsabilita' connesse con il piano clinico
generale; nome, titolo ed indirizzo del responsabile medico aziendale
del piano clinico generale;
assunzione degli oneri finanziari relativi agli studi afferenti al
piano clinico generale, da cui risulti che non gravano ne' sul
Servizio sanitario nazionale, ne' sui pazienti;
copertura assicurativa per i soggetti in studio, da sottoporre
all'approvazione del Comitato etico;
status registrativo all'estero;
conformita' della produzione del prodotto oggetto di
sperimentazione alle norme vigenti in materia di buona pratica di
produzione, oppure al documento comunitario di cui al paragrafo 9
della circolare, spiegandone le motivazioni;
assenza nella composizione e in tutte le fasi di preparazione del
farmaco in studio di materiali di origine bovina. (In caso contrario,
dichiarazione che viene seguita anche la procedura di cui al decreto
ministeriale 14 febbraio 1997, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
77 del 3 aprile 1997 o, se detta procedura e' stata gia' completata,
comunicazione e copia dei relativi risultati).
Deve, altresi', essere allegata una sintesi dei dati di
farmacovigilanza, ove esistenti, nonche' l'assicurazione di
comunicare al Ministero:
ogni inattesa reazione avversa seria associata con la
somministrazione del farmaco, nonche' ogni altra notizia che possa
modificare la delibazione ministeriale o il giudizio sulla innocuita'
e composizione espresso dall'Istituto superiore di sanita';
l'inizio ed il completamento delle singole sperimentazioni relative
al farmaco delibato, nonche' eventuali rinunce o interruzioni delle
sperimentazioni, con le modalita' di cui alla presente circolare e
relativi allegati.
La domanda deve, inoltre, recare in allegato:
I.I Investigator Brochure aggiornata e redatta secondo le linee
guida I.C.H. / G.C.P.;
II. A firma del medico aziendale responsabile della
sperimentazione:
a) dichiarazione che gli studi clinici, afferenti al piano generale
di sperimentazione, saranno condotti secondo la G.C.P., solo dopo
l'approvazione, da parte dei comitati etici, del protocollo
sperimentale e del testo del consenso informato redatti secondo la
G.C.P. e degli altri documenti previsti dalla G.C.P. stessa;
b) sintetica descrizione dei seguenti elementi fondamentali
relativi al prodotto da utilizzare ed al piano clinico generale
(indicando tra parentesi, ove appropriato, le pagine
dell'Investigator's Brochure o di altra eventuale documentazione in
cui sono descritti i relativi dettagli):
Prodotto in studio:
nome e descrizione del prodotto in studio e delle eventuali
associazioni con altri prodotti: esatta composizione
qualiquantitativa in principi attivi, eccipienti ed altri accessori
che saranno impiegati nella forma farmaceutica che si intende
sottoporre a sperimentazione clinica. Meccanismi d'azione del
farmaco; confronto con altri farmaci standard della stessa classe e
breve discussione sui vantaggi e svantaggi del farmaco in studio.
Interazioni con gli altri farmaci che eventualmente verranno
utilizzati nella sperimentazione o comunque nel trattamento dei
pazienti in studio, se noti. Eventuali approvazioni / autorizzazioni
alla sperimentazione e registrazioni in Italia ed all'estero;
riassunto schematico dei risultati ottenuti da studi preclinici,
con particolare riferimento agli aspetti tossicologici, aventi
potenzialmente una certa rilevanza clinica e dei risultati ottenuti
da studi clinici importanti per lo studio in questione, indicando il
numero di soggetti che hanno completato studi e fasi precedenti e
precisando il dosaggio massimo usato.
Farmacocinetica umana:
dovranno essere forniti dati sull'assorbimento, sulla
distribuzione, sul metabolismo e sull'escrezione riguardanti la dose
proposta e la via di somministrazione e, se disponibili, anche per
altre dosi e vie di somministrazione.
Dovranno essere tenuti in considerazione i seguenti punti, ove
possibile:
confronto tra i parametri farmacocinetici umani ed animali, in
particolare modo per le specie utilizzate in studi tossicologici;
effetti del dosaggio, della via di somministrazione, dell'eta', del
sesso, della razza e del cibo sulla biodisponibilita';
riassunto dei rischi e dei benefici noti e potenziali sui soggetti
umani, se esistono, con i dati aggiornati sulle reazioni avverse.
Piano clinico generale:
descrizione e giustificazione della via di somministrazione, del
dosaggio, della posologia e del / i periodo / i di trattamento; il
dosaggio massimo giornaliero proposto e la durata massima del
trattamento;
descrizione della popolazione in studio (principali criteri di
inclusione ed esclusione);
riferimenti a lavori e dati che sono fondamentali per il piano
clinico generale e che forniscono una base di partenza per lo studio
stesso;
descrizione dettagliata degli obiettivi e dello scopo del piano
clinico generale (indicare, tra l'altro, la fase della
sperimentazione proposta e l'indicazione proposta);
indicazione dei criteri per l'interruzione del trattamento;
c) informazioni amministrative ed altro:
centri italiani partecipanti allo studio, e se lo studio fa parte
di una multicentrica internazionale. Nel caso si vogliano utilizzare
centri non universitari e non ospedalieri, e' necessario compilare ed
allegare la richiesta di riconoscimento di idoneita' degli altri
centri, come da allegato 3;
data prevista di inizio del primo studio;
30 (trenta) copie della scheda riassuntiva, come da allegato;
una fotocopia della prima pagina della richiesta;
5 (cinque) etichette autoadesive con stampato l'indirizzo completo
del proponente.
N.B.: Ogni richiesta di delibazione deve essere relativa ad un solo
farmaco e, per quel farmaco, deve essere relativa ad una sola
indicazione, una sola associazione di farmaci, una sola via di
somministrazione. Nel caso di piu' di una richiesta relativa allo
stesso farmaco gia' delibato o gia' sottoposto alla delibazione, per
le quali il Ministero ha comunque gia' espresso un parere o ha
risposto al proponente, si debbono indicare esplicitamente i
riferimenti della avvenuta delibazione o risposta (da allegare in
copia). Nel caso di precedenti domande relative allo stesso farmaco
alle quali il Ministero non ha ancora risposto, si debbono indicare i
riferimenti della richiesta gia' presentata (data; numero di codice
della sperimentazione e, se il Ministero lo ha comunicato, eventuale
numero di riferimento assegnato dal Ministero); e' opportuno allegare
la fotocopia della prima pagina della richiesta gia' sottoposta, con
scritto in calce che si tratta di richiesta gia' presentata per lo
stesso farmaco. Se trasmesse alla stessa data, ciascuna richiesta
deve far riferimento all'altra, come sopra specificato. La domanda di
delibazione e la relativa documentazione deve essere trasmessa a:
MINISTERO DELLA SANITA'
Dipartimento per la valutazione dei
medicinali e la farmacovigilanza
Ufficio sperimentazione clinica dei farmaci
Piazzale dell'Industria,
20 00144 Roma
Allegato: schema riassuntivo della sperimentazione sottoposta alla
delibazione.
ALLEGATO 1-bis
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| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| N.ro cronologico: Data di ricezione: |
|___________________________________________________________________|
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| SCHEMA RIASSUNTIVO PER LA RICHIESTA DI |
| DELIBAZIONE/GIUDIZIO DI NOTORIETA' |
| PER GLI STUDI DI FASE II-III, |
| BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITA' |
| E PER LE RICHIESTE DI FASE I |
|___________________________________________________________________|
ditta/sponsor:
titolo del piano clinico generale:
codice identificativo del piano clinico generale:
specialita' medicinale (nome o sigla):
principio/i attivo/i:
codice CAS (ove disponibile):
classe farmacologica di appartenenza:
codice ATC proposto (secondo codifica OMS):
codice ICD:
fase della sperimentazione clinica:
indicazione proposta:
forma farmaceutica (secondo codifica CPMP):
via di somministrazione (secondo codifica CPMP):
durata del trattamento:
schema di trattamento:
posologia:
eventuali associazioni:
AIC in Italia si |_|/ no |_|
all'estero si |_|/ no |_| Paesi esteri:
indicazione dell'AIC, posologia, via di somministrazione e forme
farmaceutiche autorizzate:
precedenti approvazioni/autorizzazioni alla sperimentazione per la
stessa indicazione proposta:
in Italia si |_|/ no |_|
all'estero si |_|/ no |_|
precedenti studi clinici completati per l'indicazione proposta
_____________________________________________________________________
codice | fase | n.ro sogg.|dosaggio/| forma |via | durata |risul-
identi- | dello| effettiva-| die |farmac.|di | del |tati
ficativo|studio| mente | | |somm.ne| tratta-|
dello | | trattati | | | | mento |
studio | | | | | | |
clinico | | | | | | |
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
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obiettivo/i dello/degli studio/i:
tipologia dei soggetti da arruolare (specificare se pazienti o
volontari sani):
principali criteri di inclusione/esclusione:
n.ro dei soggetti da arruolare:
pag. 2 Sponsor:
Principio attivo:
eventuale terapia concomitante:
firma del medico aziendale (o della struttura proponente)
responsabile:
si trasmette in 30 copie
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| Osservazioni/parere dell'Ufficio: |
| |
| |
| Parere motivato degli "Esperti" (fav. al giudizio di notorieta', |
| non fav. al giudizio di notorieta': si richiedono gli |
| accertamenti dell'I.S.S. sulla composizione e l'innocuita' del |
| prodotto; si richiedono pareri specifici all'I.S.S.): |
|___________________________________________________________________|
pag. 3 Sponsor:
Principio attivo:
Allegato 1-ter
Domanda di valutazione di emendamenti / integrazioni
ai fini della delibazione
La domanda deve essere trasmessa a firma del rappresentante legale
(o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da sponsor della
sperimentazione.
Gli emendamenti debbono essere trasmessi al Ministero, con i limiti
indicati nella circolare cui e' annesso il presente allegato.
La richiesta deve far riferimento alla domanda di delibazione cui
si riferisce, la data in cui essa e' stata spedita o depositata
presso il Ministero, il codice di riferimento della sperimentazione,
il numero di riferimento assegnato dal Ministero (se comunicato dal
Ministero stesso).
La richiesta di valutazione di emendamenti o di integrazioni sara'
valutata secondo l'ordine cronologico di arrivo della stessa, insieme
alla domanda di delibazione alla quale gli emendamenti si riferiscono
(ove essa non sia stata gia' valutata).
Gli emendamenti e / o integrazioni da sottoporre al Ministero
riguardano esclusivamente tematiche di interesse della delibazione,
cioe' il riconoscimento del farmaco quale composto di non nuova
istituzione e che non necessita quindi delle valutazioni sulla
innocuita' e composizione dell'Istituto superiore di sanita'.
Debbono essere trasmessi solo emendamenti e / o integrazioni che
possano modificare il giudizio di notorieta' del farmaco, con
particolare riferimento alla sua innocuita' e composizione, quali
quelli relativi:
alla fase dello studio;
al medicinale in studio;
alle indicazioni proposte;
alla posologia e durata del trattamento;
alle associazioni con altri farmaci;
alla forma farmaceutica;
alle vie di somministrazione;
ai criteri generali di inclusione ed esclusione.
N.B. - L'emendamento o l'integrazione deve essere chiaramente ed
inequivocabilmente in evidenza rispetto a quanto e' stato gia'
trasmesso precedentemente al Ministero. Ove appropriato, si deve
omettere di ritrasmettere il testo completo cui si riferisce
l'emendamento o l'integrazione.
Allegato 1-quater
Definizione degli studi clinici
(dall'allegato al decreto ministeriale 27 aprile 1992, supplemento
ordinario n. 86 alla Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1992)
In questo contesto, per studio clinico su medicinale / i si intende
ogni studio sistematico sull'uomo, sia paziente che volontario
nonpaziente, al fine di scoprire o verificare gli effetti e / o di
identificare ogni reazione avversa al / i prodotto / i in esame, e /
o di studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'escrezione al fine di accertarne l'efficacia e la sicurezza.
Gli studi clinici vengono generalmente classificati in fasi dalla I
alla IV. Non e' possibile tracciare confini precisi tra le singole
fasi, ed esistono al riguardo opinioni discordi sui dettagli e sulla
metodologia. Qui di seguito vengono in breve definite le singole
fasi, in base alle finalita' relative allo sviluppo clinico dei
prodotti medicinali.
a) Fase I.
Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell'uomo spesso
su volontari sani. Lo scopo e' quello di fornire una valutazione
preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica
e della farmacodinamica del principio attivo nell'uomo.
b) Fase II.
Studi terapeutici pilota. Lo scopo e' quello di dimostrare
l'attivita' e di valutare la sicurezza a breve termine di un
principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una
condizione clinica per la quale il principio attivo e' proposto. Gli
studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in
uno stadio piu' avanzato, secondo uno schema comparativo (es.
controllato con placebo). Questa fase ha anche lo scopo di
determinare un appropriato intervallo di dosi e / o schemi
terapeutici e (se possibile) di identificare il rapporto dose /
risposta, al fine di fornire le migliori premesse per pianificare
studi terapeutici piu' estesi.
c) Fase III.
Studi su gruppi di pazienti piu' numerosi (e possibilmente
diversificati) al fine di determinare il rapporto sicurezza /
efficacia a breve e lungo termine delle formulazioni del principio
attivo, come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e
relativo. L'andamento e le caratteristiche delle piu' frequenti
reazioni avverse devono essere indagati e si devono esaminare le
specifiche caratteristiche del prodotto (es. interazioni clinicamente
rilevanti tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte,
quali l'eta', ecc.). Il programma sperimentale dovrebbe essere
preferibilmente a doppio cieco randomizzato, ma altri disegni possono
esser accettabili, come, ad esempio, nel caso di studi a lungo
termine sulla sicurezza. Generalmente le condizioni degli studi
dovrebbero essere il piu' possibile vicine alle normali condizioni
d'uso.
d) Fase IV.
Studi condotti dopo la commercializzazione del / i prodotto / i
medicinale / i, anche se sulla definizione di questa fase non vi e'
un completo accordo. Gli studi di fase IV sono condotti sulla base
delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio (per
esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico).
Secondo i casi, gli studi di fase IV richiedono condizioni
sperimentali (che includono almeno un protocollo) simili a quelle
sopra descritte per gli studi pre - marketing. Dopo che un prodotto
e' stato posto sul mercato, gli studi clinici miranti ad indagare, ad
esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove
associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti
medicinali.