ALLEGATO I
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Intron-A 1 milione UI/1 ml
3 milioni UI/1 ml
5 milioni UI/1 ml
10 milioni UI/1 ml
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flacone di Intron-A, Polvere per soluzione iniettabile,
contiene 1 milione, 3 milioni, 5 milioni o 10 milioni di Unita'
Internazionali (U.I.) di interferone alfa-2b ricombinante.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione iniettabile + acqua sterile per
preparazioni iniettabili (flacone monodose).
Per iniezione sottocutanea od endovenosa.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Epatite cronica B.: Trattamento di pazienti adulti affetti da
epatite cronica B istologicamente provata, con marcatori sierici di
replicazione virale, per esempio pazienti positivi per HBV-DNA o DNA
polimerasi ed HBeAg.
L'attuale esperienza clinica in pazienti sottoposti a terapia con
interferone alfa-2b per periodi di 4-6 mesi indica che la terapia
puo' produrre l'eliminazione di HBV-DNA dal siero oltre ad indurre un
miglioramento dell'istologia epatica. Nei pazienti con perdita di
HBeAg e di HBV-DNA, e' stata osservata una significativa riduzione
della morbilita' e della mortalita'.
Epatite cronica C: Trattamento di pazienti adulti con epatite
cronica C istologicamente provata con marcatori sierici di
replicazione virale, ad esempio coloro che presentano valori elevati
di transaminasi senza scompenso epatico e che siano positivi per
HCV-RNA sierico, o che siano anti HCV positivi.
L'esperienza clinica disponibile in pazienti in trattamento con
interferone alfa-2b per 12 mesi indica che la terapia puo' produrre
una normalizzazione della ALT sierica, della clearance dell'HCV-RNA
sierico e un miglioramento dell'istologia epatica.
L'interruzione della terapia con interferone alfa-2b, deve essere
presa in considerazione in quei pazienti che non rispondono dopo tre
o quattro mesi di trattamento.
Leucemia a cellule capellute: Trattamento dei pazienti affetti da
tricoleucemia.
Leucemia mieloide cronica: Trattamento di pazienti adulti affetti
da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o
la traslocazione bcr/abl.
L'esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti
trattati e' ottenibile una maggiore/minore risposta ematologica e
citogenetica. Non esistono studi controllati che dimostrino un
effetto sulla sopravvivenza globale.
Mieloma multiplo: Terapia di mantenimento in pazienti che abbiano
raggiunto una remissione obiettiva della malattia (riduzione maggiore
del 50% delle proteine di origine mielomatosa) in seguito ad una
chemioterapia iniziale di induzione. L'attuale esperienza clinica
indica che la terapia di mantenimento con Intron-A prolunga la fase
al plateau; tuttavia gli effetti sulla sopravvivenza globale non sono
stati dimostrati in modo conclusivo.
Linfoma follicolare: Trattamento adiuvante del linfoma
follicolare ad elevata massa neoplastica in associazione ad una
appropriata polichemioterapia di induzione, quale ad esempio regimi
tipo CHOP. Un tumore ad elevata massa neoplastica viene definito da
almeno una delle caratteristiche di seguito elencate: massa tumorale
voluminosa (>7 cm), coinvolgimento di almeno 3 o piu' siti nodali
(ciascuno >3cm), sintomi sistemici (perdita di peso >10%, febbre >38
gradi C per piu' di 8 giorni, o sudori notturni), splenomegalia
oltre l'ombelico, ostruzione degli organi maggiori o sindrome da
compressione, coinvolgimento orbitale o epidurale, effusione sierosa
o leucemia.
Tumore carcinoide: Trattamento di tumori carcinoidi con linfonodi
o metastasi epatiche e con "sindrome da carcinoide".
Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: In pazienti con sarcoma di
Kaposi progressivo, asintomatico che abbiano una conta di CD4
>250/mm3. I pazienti con AIDS che presentino conta di CD4 <250/mm3 o
quelli con anamnesi di infezioni opportunistiche o con sintomi
costituzionali, e' improbabile che rispondano alla terapia con
Intron-A e percio' non devono essere trattati (V. Paragrafo 4.4
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Melanoma maligno: Come terapia adiuvante in pazienti liberi da
malattia in seguito ad intervento chirurgico, ma ad alto rischio di
recidiva sistemica, ad esempio, pazienti con coinvolgimento
linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
INTRON-A PUO' ESSERE SOMMINISTRATO CON SIRINGHE STERILI DI VETRO
O CON SIRINGHE MONOUSO DI PLASTICA.
La comparsa di reazioni avverse durante trattamento con Intron-A
per qualsiasi indicazione richiede un aggiustamento posologico o la
temporanea sospensione della terapia fino a scomparsa di tali
effetti. Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente
nonostante l'adeguato aggiustamento posologico, sia nel caso di
progressione della malattia, il trattamento con Intron-A deve essere
sospeso. Per gli schemi posologici di mantenimento, somministrati per
via sottocutanea e' consentita, a discrezione del medico, la
somministrazione attuata direttamente dal paziente.
Epatite cronica B: La dose raccomandata e' compresa tra 5 e 10
milioni U.I. somministrati sottocute 3 volte alla settimana (a giorni
alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi.
Se non si verifica alcun miglioramento su HBV-DNA nel siero dopo
3-4 mesi di trattamento (alla dose di 10 milioni di Ul, se
tollerata), la terapia con interferone alfa-2b, deve essere
interrotta.
Epatite cronica C: La dose raccomandata e' di 3 milioni U.I.
somministrati 3 volte alla settimana (a giorni alterni) per via
sottocutanea. La gran parte dei pazienti che rispondono, mostrano un
miglioramento dei livelli di ALT entro 3-4 mesi. In questi pazienti
la terapia deve proseguire con 3 milioni U.I. tre volte alla
settimana (a giorni alterni) per 12 mesi.
La durata ottimale del trattamento non e' ancora stata stabilita.
Non esistono studi clinici che pongono direttamente a confronto i 12
mesi con i 18 mesi, tuttavia il prolungamento del trattamento fino a
18 mesi potrebbe rivelarsi utile in alcuni pazienti.
Nei pazienti che non rispondono dopo 3-4 mesi di trattamento
dovra' essere presa in considerazione l'interruzione della terapia
con interferone alfa-2b.
Leucemia a cellule capellute: il dosaggio raccomandato e' di 2
milioni U.I./m2 per via sottocutanea 3 volte alla settimana (a giorni
alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non
splenectomizzati. Per la gran parte dei pazienti con leucemia a
cellule capellute, la normalizzazione di uno o piu' parametri
ematologici inizia a manifestarsi entro uno - due mesi di trattamento
con Intron-A. Il miglioramento di tutte e tre le variabili
ematologiche (conta granulocitaria, conta di piastrine e livello di
emoglobina) puo' richiedere 6 mesi o piu'. Il dosaggio deve essere
mantenuto, a meno che non si verifichi rapida progressione della
malattia o grave intolleranza al farmaco.
Leucemia mieloide cronica: il dosaggio di Intron-A consigliato e'
di 4-5 milioni U.I./m2 somministrati quotidianamente per via
sottocutanea. Una volta ottenuto il controllo della conta
leucocitaria, la dose tollerabile massima (da 4 a 10 milioni U.I./m2
al giorno) dovra' essere somministrata per mantenere la remissione
ematologica. Il trattamento con Intron-A deve essere sospeso dopo
8-12 settimane se non si sia ottenuta almeno una parziale remissione
ematologica od una citoriduzione clinicamente significativa.
Mieloma multiplo: Terapia di mantenimento - nei pazienti in fase
di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore
del 50%) dopo chemioterapia di induzione iniziale, Intron-A puo'
essere somministrato quale monoterapia, alla dose di 3 milioni
U.I./m2 per via sottocutanea 3 volte alla settimana (a giorni
alterni).
Linfoma follicolare: in aggiunta alla chemioterapia, Intron-A
puo' essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni
U.I., 3 volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18
mesi. Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma dati clinici sono
disponibili solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide,
doxorubicina, teniposide e prednisolone).
Tumore carcinoide: La dose usuale e' di 5 milioni U.I. (da 3 a 9
milioni U.I.) somministrata 3 volte alla settimana (a giorni alterni)
per via sottocutanea. Pazienti in stadio avanzato possono necessitare
di dosi giornaliere di 5 milioni U.I.. Il trattamento deve essere
temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico. La
terapia deve essere continuata fino a che il paziente risponde al
trattamento con Intron-A.
Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: il dosaggio ottimale non e'
ancora noto. E' stata dimostrata l'efficacia alla dose giornaliera di
10 milioni U.I. somministrata sottocute. La dose minima efficace non
e' stata stabilita. La dose massima giornaliera tollerata di Intron-A
e' di 20 milioni U.I.
L'insorgenza di gravi effetti collaterali richiede
l'aggiustamento del dosaggio (riduzione del 50%) o la temporanea
sospensione del trattamento fino a scomparsa di tali affetti.
Nei pazienti con malattia stabile o responsivi al trattamento la
terapia deve essere proseguita fino alla scomparsa dei segni residui
di tumore o fino all'interruzione del trattamento richiesta
dall'insorgenza di grave infezione opportunistica o di gravi effetti
collaterali. La terapia con Intron-A e' stata utilizzata pazienti non
ospedalizzati.
Melanoma maligno: Terapia di induzione: Intron-A e' somministrato
per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni U.I./m2
per cinque giorni alla settimana per un periodo di 4 settimane; la
dose calcolata di Intron-A viene aggiunta a 100 ml di soluzione
fisiologica e somministrata per infusione in 20 minuti. Terapia di
mantenimento: la dose raccomandata e' di 10 milioni U.I./m2
somministrata sottocute 3 volte alla settimana (a giorni alterni) per
48 settimane.
Se durante il trattamento con Intron-A insorgono gravi effetti
collaterali, in particolare se i granulociti diminuiscono fino a
<500/mm3 od i livelli di ALT/AST aumentano di 5 volte il limite
superiore normale, il trattamento deve essere temporaneamente
sospeso, finche' le reazioni avverse non diminuiscano. Il trattamento
con Intron-A deve ricominciare al 50% del dosaggio precedente. Se
dopo l'aggiustamento della dose l'intolleranza persiste, o se i
granulociti diminuiscono a <250/mm3 od i livelli di ALT/AST aumentano
di 10 volte il limite superiore normale, la terapia con Intron-A deve
essere sospesa.
Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) non sia noto, per un
completo beneficio clinico i pazienti devono essere trattati al
dosaggio raccomandato, con una modifica della dose per tossicita', in
accordo a quanto descritto.
4.3 controindicazioni
- Storia di ipersensibilita' all'interferone alfa-2b ricombinante
o a qualsiasi altro componente di Intron-A.
- Grave patologia cardiaca preesistente.
- Grave disfunzione renale o epatica, compresa quella causata da
metastasi.
- Epilessia e/o funzionalita' compromessa del sistema nervoso
centrale (SNC) (V. Paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni di impiego).
- Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.
- Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente
trattati con agenti immunosoppressivi, salvo nel caso di interruzione
di una terapia corticosteroidea a breve termine.
- Epatite autoimmune o anamnesi di malattia autoimmune, pazienti
trapiantati immunodepressi.
- Patologia tiroidea preesistente, salvo quando controllata dalla
terapia convenzionale.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni di impiego per
tutti i pazienti:
Reazioni di ipersensibilita' acuta (quali orticaria, angioedema,
broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante
terapia con Intron-A. Nell'eventualita' di una loro comparsa si deve
interrompere immediatamente il trattamento ed istituire l'appropriata
terapia medica. Transitorie reazioni cutanee non rendono necessaria
l'interruzione del trattamento.
Effetti collaterali di grado moderato o grave possono richiedere
una modifica dello schema posologico di Intron-A o, in qualche caso,
l'interruzione del trattamento. Qualsiasi paziente con alterazioni
dei parametri di funzionalita' epatica comparse in corso di
trattamento con Intron-A richiede un attento monitoraggio e, nel caso
di progressione dei segni e sintomi, l'interruzione della terapia.
Durante il trattamento con lntron-A, o fino ai due giorni
successivi, puo' verificarsi ipotensione che puo' richiedere misure
terapeutiche di supporto.
I pazienti in trattamento con Intron-A devono essere mantenuti in
buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di
ipotensione dovuta a deplezione di liquidi. Tale eventualita' puo'
rendere necessario l'apporto sostitutivo di liquidi.
La comparsa di febbre puo' essere correlata con la sindrome di
tipo influenzale molto spesso osservata durante terapia con
interferone, ma in presenza di febbre persistente devono essere
escluse altre cause.
Per alleviare febbre e cefalea che si possono osservare a seguito
della terapia con Intron-A e' risultato efficace l'acetaminofen
(paracetamolo). La dose di acetaminofen raccomandata e' da 500 mg a 1
g somministrato 30 minuti prima della somministrazione di Intron-A.
La dose massima giornaliera di acetaminofen e' di 1 g per 4 volte.
Intron-A deve essere utilizzato con cautela in pazienti con
condizioni mediche debilitanti, come quelli con una storia di
malattie polmonari (ad es. malattia ostruttiva polmonare cronica) o
diabete mellito facile alle chetoacidosi. Si deve prestare
particolare cautela anche nei pazienti con disordini della
coagulazione (ad es. tromboflebite, embolia polmonare) o grave
mielodepressione.
Infiltrati polmonari, polmonite, con mortalita', sono stati
osservati raramente in pazienti trattati con alfa-interferone,
compresi quelli trattati con Intron-A. L'eziologia non e' stata
definita. Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza
quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato
shosaikoto, un rimedio erboristico cinese. Ogni paziente che sviluppi
febbre, tosse, dispnea od altri sintomi respiratori deve essere
sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del
torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di
alterazione della funzionalita' polmonare, il paziente deve essere
monitorato strettamente e, se necessario, il trattamento con
alfa-interferone deve essere interrotto. Mentre questo e' stato
riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C
trattati con alfa-interferone, e' stato anche segnalato in pazienti
con patologie di natura oncologica trattati con alfa-interferone.
L'immediata interruzione della somministrazione di alfa- interferone
e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla
risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Reazioni avverse a livello oculare (V. Paragrafo 4.8. Effetti
indesiderati) sembrano insorgere dopo l'impiego del farmaco per
diversi mesi, ma sono state riportate anche dopo periodi di
trattamento piu' brevi. Ogni paziente che segnali modifiche
dell'acuita' visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a
livello oftalmico nel corso del trattamento con Intron-A deve essere
sottoposto a visita oculistica. Poiche' gli effetti retinici possono
essere differenziati da quelli osservati nelle retinopatie diabetiche
od ipertensive, si raccomanda prima del trattamento con interferone
un esame oculistico di base nei pazienti con diabete mellito od
ipertensione.
I pazienti con preesistenti malattie psichiatriche o anamnesi di
gravi disturbi psichici non devono essere trattati con Intron-A.
Durante il trattamento con Intron-A, in alcuni pazienti sono
stati osservati gravi effetti a livello del SNC, in particolare
depressione, ideazione suicida e tentativo di suicidio; in questi
casi la terapia con Intron-A deve essere sospesa. La potenziale
gravita' di questi effetti collaterali deve essere tenuta a mente dal
medico prescrittore.
Raramente sono stati osservati altri effetti a carico del SNC
manifestatisi con confusione ed altre alterazioni dello stato
mentale. Effetti di maggiore significativita', quali ottundimento e
coma sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani,
trattati a dosi maggiori. Mentre questi effetti sono generalmente
reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto
fino a 3 settimane. Molto raramente, si sono verificate convulsioni
con alti dosaggi di Intron-A.
I pazienti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio,
infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia
necessario un trattamento con Intron-A devono essere attentamente
controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/o
con tumori di stadio avanzato dovrebbero essere eseguiti controlli
elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie
cardiache (per lo piu' sopraventricolari) di solito rispondono alla
terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del
trattamento con Intron-A.
A causa di segnalazioni riguardo l'esacerbazione di psoriasi
preesistente, Intron-A deve essere usato nei pazienti con psoriasi
solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio.
Dati preliminari possono indicare che la terapia con interferone
alfa e' associata ad un'aumentata incidenza di rigetto al trapianto
(trapianti di fegato e rene).
Nel corso del trattamento con alfa interferoni e' stata segnalata
la possibilita' dello sviluppo di diversi auto- anticorpi. Le
manifestazioni cliniche di malattie autoimmuni nel corso della
terapia con interferone possono intervenire con frequenza superiore
nei pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni.
Il trattamento con Intron-A deve essere interrotto nei pazienti
con epatite cronica che sviluppino alterazione degli indici di
coagulazione, che puo' indicare scompenso epatico.
Non e' stata dimostrata l'efficacia dell'interferone alfa-2b in
pazienti affetti da epatite cronica B o C, con una co-infezione da
virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o sottoposti ad emodialisi.
Epatite cronica C: In rari casi, pazienti trattati con Intron-A
per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo
sia ipo- che ipertiroideo. Nel corso di sperimentazioni cliniche con
Intron-A, il 2,8% dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Le
alterazioni sono state controllate dalla terapia convenzionale per le
disfunzioni tiroidee. Non si conosce il meccanismo attraverso il
quale Intron-A puo' modificare lo stato tiroideo. Prima di iniziare
una terapia con Intron-A per il trattamento dell'epatite cronica C e'
opportuno controllare i livelli sierici dell'ormone tireotropo (TSH).
Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere
trattata con la terapia convenzionale. Il trattamento con Intron-A
puo' essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro
i limiti dei valori normali. Se nel corso della terapia con Intron-A
il paziente manifesta sintomi compatibili con la disfunzione
tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di
disfunzione tiroidea, il trattamento con Intron-A puo' essere
continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei
valori normali. L'interruzione della terapia con Intron-A non ha
indotto la reversione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del
trattamento.
Chemioterapia concomitante: La somministrazione di Intron-A in
associazione con altri agenti chemoterapici puo' aumentare il rischio
di tossicita' (gravita' e durata), che puo' essere pericolosa o
fatale per la vita del paziente. Gli effetti collaterali piu'
comunemente riportati e potenzialmente pericolosi o fatali
comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, compromissione renale,
turbe elettrolitiche. A causa del rischio di una aumentata
tossicita', e' richiesto un accurato aggiustamento del dosaggio di
Intron-A e dei concomitanti agenti chemoterapici.
Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: Intron-A non deve essere
utilizzato in associazione con inibitori della proteasi. Fatta
eccezione per la zidovudina, non ci sono dati di sicurezza in merito
all'associazione di Intron-A con inibitori della trascriptasi
inversa.
Esami di laboratorio: gli esami ematologici ed ematochimici
standard (esame emocromocitometrico completo con formula
differenziale e conta di piastrine; dosaggio di elettroliti, enzimi
epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere
effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con
Intron-A e poi a intervalli periodici.
Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di
eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo: settimana 1, 2,
4, 8, 12, 16 ed in seguito ogni mese, durante tutto il trattamento.
Se nel corso della terapia con Intron-A i livelli di ALT aumentano >
o meno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con Intron-A
puo' essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di
insufficienza epatica. Durante l'aumento di ALT, le seguenti prove di
funzionalita' epatica devono essere ripetute a intervalli di 2
settimane: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina,
bilirubina.
Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalita'
epatica, la conta e la differenziazione dei globuli bianchi deve
essere controllata settimanalmente durante la fase di induzione della
terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia.
Uso in pediatria: dosi fino a 10 milioni U.I./m2 si sono
dimostrate sicure nei bambini con epatite cronica B, ma non e' stata
documentata l'efficacia terapeutica. L'esperienza relativa a
pazienti di eta' inferiore a 18 anni e' stata complessivamente
limitata; per tali pazienti, i benefici attesi devono essere
attentamente valutati in rapporto ai potenziali rischi.
Effetti sulla fertilita': l'interferone puo' avere effetti sulla
fertilita'. Studi sull'impiego di interferone in primati non umani
hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale. In donne trattate con
interferone leucocitario umano sono state osservate riduzioni dei
livelli sierici di estradiolo e progesterone. Le donne in eta'
fertile non devono quindi essere trattate con Intron-A, a meno che
non vengano adottate efficaci misure contraccettive durante il
periodo di trattamento. Intron-A deve essere usato con prudenza negli
uomini in eta' fertile.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Interazioni farmacologiche: La contemporanea somministrazione di
Intron-A e narcotici, ipnotici o sedativi va attuata con cautela.
Le interazioni tra Intron-A ed altri farmaci non sono state
pienamente valutate. E' necessario usare cautela nella
somministrazione di Intron-A in associazione con altri agenti
potenzialmente mielosoppressivi.
Gli interferoni possono interferire con il processo metabolico
ossidativo. Di questa possibilita' va tenuto conto durante la
concomitante terapia con farmaci metabolizzati per tale via, quali i
derivati xantinici, teofillina e aminofillina. Nel corso di
contemporanea terapia xantinica e' opportuno monitorare i livelli
sierici di teofillina e, se necessario, modificare il dosaggio.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Nella Macaca mulatta (scimmie rhesus) Intron-A ha dimostrato
attivita' abortiva a dosi che superavano di 90 e 180 volte la dose
raccomandata di 2 milioni U.I./m2 per via intramuscolare o
sottocutanea. Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi
posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni U.I./kg), e la
differenza rispetto ai controlli e' risultata statisticamente
significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte
(corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni
U.I./m2 per via intramuscolare o sottocutanea). Non sono disponibili
dati adeguati in donne gravide. Intron-A deve essere somministrato in
gravidanza solo se i benefici attesi giustificano i potenziali rischi
fetali.
Non e' noto se i componenti del farmaco vengano escreti con il
latte materno. Dati i potenziali effetti collaterali di Intron-A a
carico del lattante, va deciso se interrompere l'allattamento o la
terapia, tenendo conto di quale sia l'importanza del trattamento per
la madre.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
I pazienti che manifestano spossatezza, sonnolenza o stato di
confusione durante il trattamento con Intron-A, devono essere
avvisati di evitare la guida e l'uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici, condotti in un empio spettro di indicazioni
e con un esteso intervallo di dosi, gli effetti indesiderati riferiti
con maggiore frequenza sono stati febbre, spossatezza, cefalea e
mialgia. Febbre e spossatezza si sono risolte entro 72 ore
dall'interruzione o cessazione del trattamento ed erano correlate con
la dose. Nei pazienti trattati per epatite tali effetti sono stati
di grado lieve o moderato.
Effetti collaterali comuni includono rigidita'/tremori, anoressia
e nausea.
Effetti collaterali meno comuni includono vomito, diarrea,
artralgia, astenia, sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci,
alopecia, sintomi di tipo influenzale (aspecifici), dolore dorsale,
depressione, tentativi di suicidio, senso di malessere, dolore,
ipersudorazione, alterazione del gusto, irritabilita', insonnia,
confusione, ridotta capacita' di concentrazione, ipotensione.
Effetti collaterali riferiti raramente includono dolore
addominale, eruzione cutanea, nervosismo, reazione nella sede di
iniezione, parestesia, herpes simplex, prurito, algia oculare, ansia,
epistassi, tosse, faringite, infiltrazione polmonare, polmonite,
alterazione dello stato di coscienza, perdita di peso, edema
facciale, dispnea, dispepsia, tachicardia, ipertensione, aumento
dell'appetito, riduzione della libido, ipoestesia, grave alterazione
del gusto, consistenza molle delle feci, sanguinamento gengivale,
crampi alle gambe, neuropatia, polineuropatia rabdomiolisi talvolta
grave, ed insufficienza renale. Inoltre, sono stati osservati
raramente anche ipertiroidismo o ipotiroidismo. Effetti epatotossici,
anche a esito fatale, si sono verificati raramente.
Molto raramente, successivamente all'immissione in commercio di
Intron-A, sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica, scompenso
renale, diabete aggravato, diabete/iperglicemia, ischemia cardiaca,
ed infarto miocardico.
Gli effetti collaterali cardiovascolari, per lo piu' aritmie,
sono apparsi correlati con preesistente patologia cardiovascolare e
precedente terapia cardiotossica (V. Paragrafo 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni di impiego). E' stata riportata
raramente miocardiopatia transitoria reversibile in pazienti senza
precedenti esperienze di patologia cardiaca.
Emorragie retiniche, lesioni tipo "cotton wool" e ostruzioni
arteriose o venose retiniche sono state raramente osservate in
pazienti trattati con interferone alfa, incluso Intron-A (Interferone
alfa-2b ricombinante) polvere per soluzione iniettabile o soluzione
iniettabile. (V. Paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni di impiego).
Alterazioni clinicamente significative dei parametri di
laboratorio, per lo piu' osservate con dosi giornaliere superiori a
10 milioni U.T., includono riduzione delle conte di granulociti e
leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di
piastrine, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH,
creatininemia, azotemia. Anomali aumenti dei livelli sierici di
ALT/AST (SGPT/SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non
epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica tipo B in
coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale.
4.9 Sovradosaggio
Non sono mai stati segnalati casi di sovradosaggio di Intron-A;
tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, e'
indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei
segni vitali e attenta osservazione del paziente.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
Gruppo farmacoterapeutico: agenti immunostimolanti, citochine,
interferone alfa, Codice ATC: L03A A04
Intron-A e' una preparazione liofilizzata, sterile, stabile, di
interferone alfa-2b altamente purificato prodotto con la tecnologia
del DNA ricombinante. L'interferone alfa-2b ricombinante e' una
proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19.300 daltons. E'
prodotto da un clone di E. coli contenente un plasmide di cui si e'
ottenuta, mediante ingegneria genetica, l'ibridazione con un gene
dell'interferone alfa-2 di leucociti umani.
L'attivita' di Intron-A e' espressa in U.I.: 1 mg di proteina
interferone alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 10 elev. 8 U.I..
Le Unita' Internazionali vengono determinate in base al confronto
dell'attivita' dell'interferone alfa-2b ricombinante con quella di
una preparazione di riferimento internazionale di interferone
estratto da leucociti umani, definita dall'Organizzazione Mondiale
della Sanita'.
Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche
di peso molecolare compreso tra circa 15.000 e 21.000 daltons. Sono
prodotti e secreti dalle cellule, in risposta a infezioni virali o a
vari induttori sintetici o biologici. Sono state individuate tre
classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma. Tali classi non
sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie
molecolari di interferone. Sono stati identificati non meno di 14
interferoni alfa umani geneticamente distinti. Intron-A e' stato
classificato come interferone alfa-2b ricombinante.
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gli interferoni esercitano le loro attivita' cellulari legandosi
a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare.
I recettori per l'interferone umano isolati da cellule linfoblastoidi
umane (Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche. La
loro selettivita' per gli interferoni umani, ma non per quelli
murini, e' di indicativa di specie-specificita'. La dimostrazione di
specie-specificita' e' stata ottenuta in studi relativi ad altri
interferoni. Tuttavia alcune specie di scimmie, es. le scimmie
Rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad
esposizione ad interferoni umani di tipo 1.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla
membrana cellulare, l'interferone innesca una complessa sequenza di
eventi intracellulari che includono l'induzione di alcuni enzimi. Si
ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle
varie risposte cellulari all'interferone, tra cui l'inibizione della
replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione
della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali
incremento dell'attivita' fagocitaria dei macrofagi e aumento della
citotossicita' specifica dei linfociti nei confronti delle cellule
bersaglio. Ognuna di tali attivita', da sola o insieme alle altre,
potrebbe contribuire agli effetti terapeutici dell'interferone.
L'interferone alfa-2b ricombinante ha dimostrato effetti
antiproliferativi in studi nei quali si sono impiegati sistemi di
colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti di tumori
umani nell'animale. E' stata dimostrata significativa attivita'
immunomodulante in vitro.
Inoltre, l'interferone alfa-2b ricombinante inibisce la
replicazione virale in vitro e in vivo. Sebbene il meccanismo di
azione antivirale esercitata dall'interferone alfa-2b ricombinante
sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo
della cellula ospite. Attraverso tale azione, la replicazione virale
viene inibita o, se si verifica, da' origine a virioni incapaci di
lasciare la cellula.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
La farmacocinetica di Intron-A e' stata studiata in volontari
sani dopo dosi singole di 5 e 10 milioni U.I./m2 somministrate per
via sottocutanea, intramuscolare e per infusione venosa di 30 minuti.
Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione
sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano
confrontabili. I livelli sierici massimi sono stati raggiunti dopo
3-12 ore con la dose piu' bassa e dopo 6-8 ore con quella piu' alta.
L'emivita di eliminazione dell'interferone era tispettivamente di
circa 2-3 ore e di circa 6-7 ore. I livelli sierici erano scesi a
valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l'iniezione.
La biodisponibilita' e' risultata >100% sia con la somministrazione
sottocutanea che con quella intramuscolare.
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone
hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 U.I./ml) entro il termine
dell'infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente piu'
rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o
intramuscolare; 4 ore dopo l'infusione erano scesi a valori non
misurabili. L'emivita di eliminazione e' stata di circa 2 ore.
Con ognuna delle 3 vie di somministrazione i livelli urinari di
interferone erano inferiori al valore minimo misurabile.
Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l'interferone sono
state effettuate su campioni sierici di pazienti trattati con
Intron-A in studi clinici seguiti da Schering-Plough. I fattori
neutralizzanti l'interferone sono anticorpi che neutralizzano
l'attivita' antivirale dell'interferone. L'incidenza clinica della
comparsa di anticorpi neutralizzanti e' del 2,9% nei pazienti
oncologici trattati per via sistemica e del 6,2% nei pazienti con
epatite. I titoli anticorpali erano bassi nella grande maggioranza
dei casi e non sempre erano correlati con perdita di efficacia o con
altri fenomeni autoimmunitari. Nei pazienti con epatite non si e'
osservata riduzione della risposta, apparentemente per i bassi
livelli anticorpali.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Nonostante la specie specificita' generalmente riconosciuta
all'interferone, sono stati condotti studi tossicologici in topi,
ratti, conigli e scimmie. Con somministrazione di interferone alfa-2b
umano ricombinante per periodi fino a 3 mesi non si sono evidenziati
segni di tossicita'.
Gli studi sull'animale relativi agli effetti sulla riproduzione
indicano che l'interferone alfa-2b ricombinante non ha attivita'
teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti
sfavorevoli sulla gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla
fertilita' nella progenie di ratti trattati. Tuttavia, e' noto che
elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono
effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie Rhesus.
Gli studi di mutagenesi condotti con Intron-A non hanno rivelato
effetti avversi.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Polvere per soluzione iniettabile: glicina, sodio fosfato anidro,
sodio fosfato monobasico ed albumina umana.
Solvente:
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita'
Ad eccezione del solvente raccomandato, nessuna sostanza o
soluzione deve essere mescolata con Intron-A.
6.3 Periodo di validita'
Intron-A. Polvere per soluzione iniettabile
- Prodotto non ricostituito:
36 mesi se mantenuto a temperatura compresa tra 2 e 8 gradi C
(frigorifero).
Massimo 4 settimane a temperatura ambiente (fino a 25 gradi C)
prima dell'uso.
- Soluzione ricostituita (flacone mono-dose):
massimo 12 ore quando conservata a temperatura ambiente (fino a
25 gradi C) o 24 ore se conservata a temperatura compresa tra 2 e 8
gradi C (frigorifero).
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Intron-A. Polvere per soluzione iniettabile: NON CONGELARE
Durante il trasporto e/o per facilitare l'uso in ambulatorio, il
prodotto non ricostituito puo' essere mantenuto a temperatura
ambiente (fino a 25 gradi C) per un periodo fino a 4 settimane prima
dell'uso. Se il prodotto non viene ricostituito nel corso delle 4
settimane, non puo' essere rimesso in frigorifero per un nuovo
periodo di conservazione e deve essere eliminato.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Intron-A. Polvere per soluzione iniettabile:
- 1 milione U.I.: flacone da 2 ml in vetro di tipo 1;
- 3 milioni U.I.: flacone da 2 ml in vetro di tipo 1:
- 5 milioni U.I.: flacone da 2 ml in vetro di tipo 1;
- 10 milioni U.I.: flacone da 2 ml in vetro di tipo 1;
Solvente:
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili: fiala da 2 ml in
vetro di tipo 1.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale
Ricostituzione di Intron-A, polvere per soluzione iniettabile,
per uso parenterale - Intron-A e' fornito come polvere. I flaconi da
1, 3, 5, 10 milioni U.I. sono mono-dose. Il contenuto dei flaconi
monodose deve essere ricostituito con 1 ml di acqua sterile per
preparazioni iniettabili. Le soluzioni ricostituite sono isotoniche
per uso parenterale.
Con l'uso di una siringa e di un ago sterili introdurre nel
flacone di Intron-A 1 ml di acqua sterile per preparazioni
iniettabili. Agitare leggermente per accelerare la completa
dissoluzione della polvere. Con una siringa sterile prelevare la dose
appropriata ed iniettare.
Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della
somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata
visivamente per verificare l'assenza di particelle estranee o
scolorimento.
Preparazione di Intron-A per infusione endovenosa - L'infusione
deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La polvere
liofilizzata di Intron-A deve essere ricostituita aggiungendo 1 ml di
solvente per Intron-A. L'esatto quantitativo di interferone,
corrispondente alla dose appropriata, deve quindi essere prelevato
dal flacone/i, aggiunto a 100 ml di una soluzione sterile fisiologica
e quindi somministrato in 20 minuti.
NESSUN ALTRO FARMACO PUO' ESSERE INFUSO INSIEME AD INTRON-A. SET
PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (I.V.):
E' stata valutata la compatibilita' di Intron-A alla
concentrazione minima di 1x10 elev. 6 U.I./ml, in soluzione
fisiologica, con differenti set infusionali.
I seguenti set infusionali possono essere utilizzati con
Intron-A:
Set infusionale Produttore
2C001 Travenol
VI 400 Mc Gaw
Venoset 78 Abbot
Ultipor Blood Pall
Filtro per trasfusione
e set infusionale
Intrafix Air B. Braun
STK Injection Set Aesca
Type L 76
Perfu Pal Dubernarid Vitrum
Vacoset V34 Baxter
Vacoset V2400 Pharmaseal
Hiplex-Venosteril --
Venoset Abbott
Vacoset V-736 Mc Gaw V acoset V 717U Mc Gaw
I seguenti set infusionali non sono accettabili e non possono
essere utilizzati con Intron-A:
Set infusionale Produttore
Varsaset V 13 Rivero
Addit IV V1444 Mc Gaw
Continue-flow Travenol
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Schering-Plough S.p.A.
Via G. Ripamonti, 89
20141 Milano
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO
Intron-A 1 milione UI/1 ml A.I.C. 026393025
Intron-A 3 milioni UI/1 ml A.I.C. 026393037
Intron-A 5 milioni UI/1 ml A.I.C. 026393013
Intron-A 10 milioni UI/1 ml A.I.C. 026393049
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIOINE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
17 luglio 1987 - 31 maggio 1995
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Dicembre 1996.