ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EVOTOPIN 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni flaconcino contiene topotecan cloridrato equivalente a 4 mg di topotecan. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere per soluzione per infusione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Topotecan e' indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell'ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie. 4.2 Posologia e modo di somministrazione L'uso di topotecan dovrebbe essere limitato a unita' specializzate nella somministrazione di chemioterapia citostatica e dovrebbe essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto del'uso della chemioterapia. Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan e' di 1,5 mg/m(quadrato) di supercficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Si consiglia un minimo di 4 cicli terapeutici, dal momento che il tempo medio di risposta osservato nel corso delle sperimentazioni cliniche e' risultato di 7,6 - 11,6 settimane. Per accedere al primo ciclo di trattamento con topotecan, i pazienti devono avere un valore iniziale di neutrofili maggiore o uguale a 1,5 x 10(alla nona)/l, e un conteggio delle piastrine maggiore o uguale a 100 x 10(alla nona)/l. Con topotecan non e' richiesta alcuna pre-medicazione periodica per effetti indesideati di natura non ematologica. Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima della somministrazione (vedere sezione 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione). Dosi successive topotecan non dovrebbe essere somministrato ulteriormente se il valore dei neurtrofili non e' maggiore o uguale a 1 x 10(alla nona)/l, il conteggio delle piastrine non e' maggiore o uguale a 100 x 10(alla nona)/l e il tasso di emoglobina non e' maggiore/ugale a 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). I pazienti che presentano neutropenia severa (neutrofili < 0,5 x 10(alla nona)/l) per 7 giorni o piu', o neutropenia grave associata a febbre o iniezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, dovranno essere trattati come segue: o ricevere una dose ridotta, es. 1,25 mg/m(quadrato)/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m(quadrato)/die, se necessario) oppure per mantenere la dose iniziale di topotecan, ricevere G-CSF come profilassi per i cicli successivi, iniziando dal sesto giorno del ciclo (il giorno dopo il completamento della somministrazione di topotecan). Se la neutropenia non e' adeguatamente controllata mediante somministrazione di G-CSF le dosi di topotecan dovrebbero essere ridotte. Ridurre analogamente le dosi anche quando il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10(alla nona)/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan e' stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m(quadrato), si sarebbe richiesta una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalita' di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose consigliata e' di 0,75 mg/m(quadrato)/die. 4.3 Controindicazioni Topotecan e' controindicato nei pazienti che - abbiano una anamnesi di reazioni di grave ipersensibilita' a topotecan e/o ai suoi eccipienti - siano in gravidanza o in allattamento - presentino gia' una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10(alla nona)/l e/o da un conteggio delle piastrine minore o uguale a 100 x 10(alla nona)/l. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego La tossicita' ematologica e' correlata al dosaggio ed e' necessaro controllare periodicamente i valori emocromo-citometrici, incluse le piastrine. Come atteso, pazienti con "performance status" scarso presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre ed infezione. Non si dispone di esperienza clinica sull'uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalita' renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalita' epatica (bilirubina sierica maggiore o ugale 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L'uso di topotecan non e' consigliato in questi gruppi di pazienti. In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica maggiore o ugale a 1,5 minore o uguale a 10 mg/dl), la dose di 1,5 mg/m(quadrato) per cinque giorni ogni tre settimane e' risultata tollerata, anche se e' stata osservata una leggera riduzione della clearance di topotecan. I dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti. 4.5 Interazione con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell'uomo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere Sezione 5.2). In studi di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Gravidanza Topotecan e' controindicato in gravidanza. negli studi preclinici e' risultato che topotecan causa letalita' embriofetale e malformazioni. Allattamento Topotecan e' controindicato durante l'allattamento. Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all'inizio della terapia. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine Se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Ematologici Negli studi di dose-finding, il fenomeno limitante la dose e' stata la tossicita' ematologica. La tossicita' e' risultata prevedibile e reversibile. Non e' emersa alcuna evidenza di tossicita' cumulativa. neutropenia: severa (conteggio dei neutrofili <0,5 x 10(alla nona)/l) nel 60% dei pazienti e con durata maggiore o uguale a 7 giorni nel 20% dei pazienti, durante il primo ciclo e, globalmente, nel 79% dei pazienti (42% dei cicli). In associazione con la neutropenia severa, e' stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 21% dei pazienti (7% dei cicli). Il tempo medio di comparsa della neutropenia severa e' stato di 9 giorni e la durata media di 7 giorni. La neutropenia severa e' durata piu' di 7 giorni nel 13% dei cicli, globalmente. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da neutropenia severa sia quelli che non hanno sviluppato neutropenie severe), il 13% (5% dei cicli) ha manifestato febbre e il 27% (10% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi. Trombocitopenia: severa (conteggio delle piastrine inferiore a 25 x 10(alla nona)/l) nel 23% dei pazienti (9% dei cicli); moderata (conteggio delle piastrine tra 25,0 e 49,9 x 10(alla nona)/l) nel 20% dei pazienti (13% dei cicli). Mediamente la comparsa delle trombocitopenie severe si e' verificata al 14esimo giorno e la durata media e' risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine e' stata effettuata nel 4% dei cicli. Sequele significative associate alla trombocitopenia si sono manifestate di rado. Anemia: da moderata e severa (Hb minore o uguale a 7,9 g/dl) nel 36% dei pazienti (15% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e' stata effettuata nel 54% dei pazienti (23% dei cicli). Non ematologici negli studi clinici condotti in 445 pazienti affetti da cancro ovarico, gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (68%), vomito (44%) e diarrea (26%), stipsi (14%) e stomatite (20%). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e stomatite di grado severo (grado 3 o 4) e' stata rispettivamente del 6%, 4%, 3%, e 2%. E' stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nell'8% dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan e' stata osservata la comparsa di affaticamento in circa un terzo dei pazienti e di astenia in circa un quinto. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia severa (grado 3 o 4) e' stata rispettivamente del 4% e del 2%. nel 42% dei pazienti e' stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 17% dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti indesiderati severi, che si sono manifestati in una quota di pazienti maggiore o uguale a 1%, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (1%), malesseri (1%) e iperbilirubinemia (1%). Raramente si e' verificata fuoriuscita del farmaco del vaso sanguigno. Le reazioni sono state leggere e non hanno normalmente richiesto terapia specifica. Con topotecan non sono state osservate manifestazioni significative di cardiotossicita', neurotossicita', o tossicita' a carico degli organi principali. 4.9 Sovradosaggio Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di topotecan. Le possibili principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico ed immunomodulante: Codice ATC: L01X X17. L'attivita' antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, perche' allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l'enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l'effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan e' l'induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina. In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95% CI) e' stata del 20,5% (13,28) e del 14% (8,20) e il perido di tempo medio prima della progressione e' stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 (0,6-1,0)), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza media globale e' stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 (0,6-1,3)). La percentuale di risposta nell'intero programma sul carcinoma ovarico (n=392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) e' stata del 16%. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n=186), la percentuale di risposta e' stata del 10%. Questi dati dovrebbero essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilita' del farmaco, in particolare rispetto all'importante tossicita' ematologica (vedere sezione 4.8 effetti indesiderati). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m(quadrato) mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un'elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s.22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, attorno a 132 l (d.s. 57), e un'emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva e' aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. Il legame di topotecan con le proteine del plasma si e' dimostrato basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea. In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi eta', peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva). L'eliminazione di topotecan non e' stata valutata completamente nell'uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan e' risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto idrossiacido. Dati in vitro, in microsonomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantita' di topotecan N- demetilato. Nell'uomo, come nelle specie animali, una frazione significativa della dose (generalmente 20-60%) e' stata escreta nelle urine come topotecan o in forma di anello aperto. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A e neppure gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi. La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica maggiore o uguale a 1,5 minore o uguale a 10 mg/dl) e' scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L'emivita di topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si e' osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica e' diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo. La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) e' scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione e' diminuito leggermente e pertanto l'emivita e' aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan e' risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo. L'emivita media e' aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan e' genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. E' stato anche oservato che topotecan causa letalita' embriofetale quando e' somministrato nei ratti e nei conigli. Il potenziale carcinogenico di topotecan non e' stato studiato. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acido tartarico, mannitolo, acido cloridrico, idrossido di sodio. 6.2 Incompatibilita' Nessuna nota. 6.3 Periodo di stabilita' Flaconcini 24 mesi. Soluzioni ricostituite e diluite Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione poiche' non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato (cioe' l'infusione completata) entro 12 ore se a temperatura ambiente o entro 24 ore e e' conservato a 2-8(gradi)C dopo la prima apertura. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Prima della ricostituzione, il prodotto deve essere protetto dalla luce mantenendolo nella propria confezione durante la conservazione a lungo termine. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconcini di vetro flint di tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 20 mm in gomma butile e sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto in plastica. EVOTOPIN e' disponibile in astucci da 5 e 5 x 5 flaconcini. 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione I flaconcini da 4 mg di topotecan devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa o con destrosio 5% per infusione endovenosa. Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei farmaci antitumorali, e precisamente: - Il personale deve essere istruito sulle modalita' di ricostituzione del farmaco. - Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attivita' che comportano l'uso del farmaco. - Il personale che usa il farmaco durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti. - Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantita' di acqua. - In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantita' di acqua. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Beecham Group plc, Great West Road, Brentford, Middlesex, Gran Bretagna, TW8 9BD. 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO