Allegato I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
Rapilysin 10 U
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 flacone contiene 10 U di reteplase (rINN) in 1,16 g di polvere per
iniezione
1 siringa pre-riempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni
iniettabili.
La potenza di reteplase e' espressa in unita (U) usando uno standard
di riferimento che e' specifico per reteplase e non e' comparabile
con unita' usate per altri genti trombolitici.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per iniezione endovenosa da ricostituire
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazione terapeutica
Terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto (IMA) (entro 12
ore dalla comparsa dei sintomi di IMA)
4.2 Posologia e modalita' di somministrazione
Reteplase e' fornito sotto forma di liofilizzato in flaconi. Il
liofilizato viene ricostituito con il contenuto della siringa
pre-riempita acclusa (vedi capitolo 6.6 Istruzioni per la
preparazione e l'uso). La soluzione ricostituita deve essere
utilizzata immediatamente.
Il trattamento con reteplase deve essere iniziato il piu' presto
possibile dopo la comparsa dei sintomi di IMA.
Reteplase viene somministrato come iniezione in doppio bolo 10 + 10
U.
Ciascun bolo deve essere somministrato come iniezione endovenosa
lenta in non piu' di 2 minuti. Il secondo bolo viene somministrato 30
minuti dopo l'inizio della prima iniezione.
Il bolo deve essere iniettato per via endovenosa. Assicurarsi che
l'iniezione non avvenga, per errore, fuori vena. Iniettare solo
soluzioni limpide e incolori. Non aggiungere altri medicamenti alla
soluzione da iniettare.
Al fine di ridurre il rischio di riocclusioni, somministrare eparina
ed acido acetilsalicilico in concomitanza e successivamente alla
somministrazione di reteplase. La dose raccomandata di eparina e' di
5000 UI somministrata in bolo prima di iniziare la terapia con
reteplase, seguita da un'infusione di 1000 UI/ora, da iniziarsi dopo
il secondo bolo di reteplase. L'eparina va somministrata per almeno
24 ore, preferibilmente per 48 (-72) ore, allo scopo di mantenere
valori di aPTT compresi tra 1,5 e 2 volte quelli normali.
La dose iniziale di acido acetilsalicilico prima del trattamento
trombolitico dovrebbe essere di almeno 250 mg (250-350 mg) seguiti da
75-150 mg/die almeno fino alla dimissione del paziente.
4.3 Controindicazioni
Poiche' la terapia trombolitica aumenta il rischio di sanguinamento,
reteplase e' controindicato nelle situazioni seguenti:
- diatesi emorragica nota
- pazienti in terapia con anticoagulanti orali (ad es. warfarin
sodico)
neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o aneurisma
- neoplasia con aumentato rischio emorragico
- anamnesi positiva per ictus cerebrovascolare
- recente (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno prolungato e
vigoroso
- ipertensione grave non controllata
- ulcera peptica in fase attiva
- ipertensione portale (varici esofagee)
- grave disfunzione epatica o renale
- pancreatite acuta, pericardite, endocardite batterica
- retinopatia diabetica emorragica o altre forme emorragiche di
competenza oculistica
- entro tre mesi da episodi di sanguinamento clinicamente
rilevante, gravi traumi o interventi chirurgici importanti (ad es.
impianto di bypass coronarico, traumi o interventi chirurgici
intracranici o intraspinali), parto cesareo, biopsia d'organo,
precedente puntura di vasi non comprimibili.
4.4 Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l'uso
Reteplase deve essere utilizzato da uno specialista esperto nell'uso
del trattamento trombolitico e avendo a disposizione strutture
adeguate per monitorarne l'impiego.
Ogni paziente candidato alla terapia con reteplase deve essere
valutato accuratamente.
Emorragia
La complicanza piu' comune incontrata durante la terapia con
reteplase e' il sanguinamento. L'utilizzo concomitante di un
trattamento anticoagulante con eparina puo' contribuire al
sanguinamento. Poiche' durante la terapia con reteplase la fibrina e'
sottoposta a lisi, possono verificarsi sanguinamenti nelle sedi di
iniezione recenti. Per questo motivo la terapia trombolitica richiede
un'attenta osservazione di tutti i potenziali siti di emorragia
(compreso le sedi d'inserimento di cateteri, le sedi d'iniezione
arteriosa e venosa, le sedi di preparazione di vasi da incannulare e
le sedi di puntura con ago). Durante il trattamento con reteplase si
devono evitare l'impiego di cateteri rigidi, le iniezioni
intramuscolari e manovre del paziente non strettamente necessarie.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la
relativamente breve emivita di reteplase, non e necessario
reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei
pazienti che presentino
emorragia puo' essere trattata mediante interruzione della terapia
trombolitica ed anticoagulante, reintegrazione della volemia e
compressione manuale del vaso. Si dovra' considerare l'utilizzo di
protamina se l'eparina e' stata somministrata entro 4 ore dall'inizio
dell'emorragia.
Nei pazienti che non rispondono a queste misure conservative puo'
eseere indicato un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero
prendere in considerazione trasfusioni di crioprecipitato,
fibrinogeno, plasma fresco congelato e piastrine con valutazione
clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Dopo infusione
di crioprecipitato o fibrinogeno e' auspicabile raggiungere un
livello plasmatico di fibrinogeno di 1 g/l.
I rischi della terapia con reteplase possono essere aumentati nelle
seguenti condizioni e tali rischi devono pertanto essere attentamente
valutati rispetto ai benefici attesi:
- Patologia cerebrovascolare
- Pressione sistolica > 160 mmHg prima del trattamento
- Recente sanguinamento gastrointestinale o urogenitale (entro i
10 giorni precedenti)
- Elevata probabilita' di trombi a livello delle cavita' sinistre
del cuore, ad esempio in presenza di stenosi mitralica con
fibrillazione atriale
- Tromboflebite settica o cannule arterovenose occluse in siti
gravemente infetti
- Eta' avanzata, ossia sopra i 75 anni
- Qualsiasi altra condizione nella quale l'insorgenza di fenomeni
emorragici costituisca un serio pericolo o possa essere difficilmente
controllabile per la sua particolare sede
Attualmente non sono disponibili sufficienti dati sulla
somministrazione di reteplase in pazienti con pressione diastolica >
100 mmHg prima del trattamento trombolitico.
Aritmie
La trombolisi coronarica puo' determinare l'insorgenza di aritmie da
riperfusione. Durante la somministrazione di reteplase si raccomanda
vivamente di avere sempre a disposizione farmaci antiaritmici per
trattare una eventuale bradicardia e/o aritmie ventricolari (ad es.
tachicardia o fibrillazione ventricolare).
Ri-somministrazione
Poiche' attualmente non vi sono esperienze in merito, una
somministrazione ripetuta di reteplase non e' raccomandata.
Tuttavia non } stata osservata formazione di anticorpi verso la
molecolareteplase.
Qualora si sviluppasse una reazione anafilattoide, sospendere
immediatamente la somministrazione e adottare le opportune terapie.
Uso nei bambini
La sicurezza e l'efficacia di reteplase nei bambini non sono state
definite. Attualmente la somministrazione di reteplase nei bambini
non e' raccomandata.
4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di
interazione
Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra
reteplase e i farmaci comunemente somministrati a pazienti con IMA.
Analisi retrospettive effettuate in studi clinici non hanno
evidenziato alcuna interazione clinica rilevante con i farmaci usati
in concomitanza con reteplase in pazienti con infarto miocardico
acuto. L'eparina, gli antagonisti della vitamina K e i farmaci che
modificano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico,
dipiridamolo) possono incrementare il rischio di emorragie se
somministrati prima, durante o dopo la terapia con reteplase.
Si deve prestare attenzione a questo effetto specialmente durante i
periodi in cui siano presenti bassi livelli plasmatici di fibrinogeno
(fino a 2 giorni circa dopo la terapia fibrinolitica dell'IMA).
4.6 Uso durante la gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati relativi a esperienze con reteplase nelle
donne in gravidanza. Fatta eccezione per le situazioni che comportano
pericolo per la vita, l'uso in gravidanza e' controindicato poiche'
gli studi negli animali hanno evidenziato rischio di aborto; negli
animali non sono stati valutati gli effetti sul feto e vi sono dati
insufficienti circa gli effetti sullo sviluppo postnatale.
Non e' noto se reteplase sia escreto nel latte materno. Il latte
materno non deve essere utilizzato per almeno le prime 24 ore dopo la
terapia trombolitica.
4.7 Effetti sulla capacita di guidare e usare macchinari.
Non pertinente.
4.8 Effetti indesiderati
Emorragia
La reazione avversa piu' frequente associata al trattamento con
reteplase e' rappresentata da fenomeni emorragici prevalentemente in
sede d'iniezione e, solo occasionalmente, a livello
gastrointestinale, gengivale o urogenitale; raramente sono stati
osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale, emorragia
cerebrale ed epistassi (ciascuno di questi in meno del 1% dei casi).
Una pressione sistolica superiore a 160 mmHg prima della terapia
trombolitica con reteplase e' stata associata ad un piu' elevato
rischiodi emorragia cerebrale. Raramente si sono rese necessarie
trasfusioni di sangue.
Cardiovascolari
Nel corso di infarto miocardico acuto, come per altri agenti
trombolitici, si sono osservate occasionalmente aritmie (ad es.
blocco atrio-ventricolare completo, tachicardia e fibrillazione
ventricolare) ed ipotensione.
Ipersensibilita'
Raramente sono state riportate reazioni allergiche. Nel corso di uno
studio clinico e' stata osservata una reazione
anafilattoide/anafilattica.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio ci si puo' aspettare una deplezione di
fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione (ad es. il fattore
V) con conseguente rischio di sanguinamento.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione.
In generale, data la relativamente breve emivita di reteplase, non }
necessario reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte
dei pazienti che presentino emorragia puo' essere trattata mediante
interruzione della terapia trombolitica ed anticoagulante,
reintegrazione della volemia e compressione manuale del vaso. Si
dovra' considerare l'utilizzo di protamina se l'eparina e' stata
somministrata entro 4 ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti
che non rispondono a queste misure conservative puo' essere indicato
un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero prendere in
considerazione trasfusioni di crioprecipitato, fibrinogeno, plasma
congelato fresco e piastrine con valutazione clinica e di laboratorio
dopo ogni somministrazione. Dopo infusione di crioprecipitato o
fibrinogeno e' auspicabile raggiungere un livello plasmatico di
fibrinogeno di 1/gl.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: agente antitrombotico, codice ATC: B 01 A
D
Reteplase e' un attivatore ricombinante del plasminogeno che
catalizza la scissione del plasminogeno endogeno per generare
plasmina. Tale plasminogenolisi si attua di preferenza mediante
interazione con la fibrina. La plasmina degrada a sua volta il
fibrinogeno e la fibrina, componente della matrice del trombo,
esercitando cosi' la sua azione trombolitica.
Reteplase (10 + 10 U) riduce in misura dose-dipendente i livelli
plasmatici di fibrinogeno di circa il 60-80%. I livelli di
fibrinogeno si normalizzano entro due giorni. Come per altri
attivatori del plasminogeno puo' verificarsi un fenomeno di rebound
del fibrinogeno durante il quale i valori raggiungono un massimo
entro nove giorni e rimangono elevati sino al diciottesimo.
Le riduzioni dei livelli plasmatici di plasminogeno e
(alfa)2-antiplasmina si normalizzano entro 1-3 giorni. Il fattore V
ed il fattore VIII della coagulazione, l'(alfa)2-macroglobulina e
l'inibitore della C1-esterasi vengono ridotti solo lievemente e si
normalizzano entro 1-2 giorni. L'attivita' dell'inibitore 1
dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) puo' essere ridotta a circa
zero, ma si normalizza rapidamente entro 2 ore mostrando un fenomeno
rebound. I livelli del frammento I di attivazione della protrombina e
i complessi trombina-antitrombina III aumentano durante la terapia
trombolitica indicando una produzione di trombina il cui significato
clinico non e' noto.
Un esteso studio comparativo sulla mortalita' (INJECT) condotto su
circa 6000 pazienti ha mostrato che reteplase ha ridotto l'incidenza
di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) in modo
significativo ed e' risultato efficace almeno quanto la
streptochinasi in termini di riduzione della mortalita' (criterio di
efficacia primario). In due studi clinici, che avevano come obiettivo
principale la rivascolarizzazione (RAPID I e II), reteplase e' stato
associato ad una rivascolarizzazione precoce e di grado piu' elevato
(criterio di efficacia primario) e ad una minore incidenza di
scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) che alteplase
(utilizzato per infusione in 3 ore e mediante somministrazione
"accelerata").
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Dopo iniezione di bolo endovenoso di 10 + 10 U nei pazienti con
infarto miocardico acuto
'antigene reteplase e' distribuito nel plasma con un'emivita
iniziale (t1/2alfa) di 18 _ 5 minuti ed eliminato con un'emivita
terminale (t1/2beta) di 5,5 ore _ 12,5 minuti ed una clearance di 121
_ 25ml/min.
Per reteplase funzionalmente attivo la clearance plasmatica e' pari a
283 + o - 101 ml/min. con una emivita iniziale (t1/2alfa) di 14,6 +
o - 6,7 min ed una emivita terminale (t1/2beta) di 1,6 ore _ 39min.
Solo quantita' ridotte di reteplase sono state rilevate per via
immunologica nelle urine. Non sono disponibili dati precisi sulla
principale via di eliminazione di reteplase nell'uomo e non sono note
le conseguenze derivanti dalla presenza di insufficienza renale od
epatica.
Gli esperimenti sui ratti indicano che il fegato e i reni sono gli
organi principali di uptake attivo e di degradazione lisosomiale.
Ulteriori studi in vitro su campioni di plasma umano suggeriscono che
la complessazione con l'inattivatore Cl, la antiplasmina e
l'alfa2-antitripsina contribuisce all'inattivazione di reteplase nel
plasma.
Il contributo relativo degli inibitori all'inattivazione di reteplase
diminuisce come segue: inattivatore Cl > alfa2-antiplasmina >
alfa2-antitripsina.
L'emivita di reteplase e' aumentata nei pazienti con IMA rispetto ai
volontari sani. Nei pazienti con infarto miocardico e grave
alterazione della funzionalita' epatica e renale non si puo'
escludere un ulteriore prolungamento dell'emivita.
Tuttavia sono disponibili, in questi pazienti dati sulla
farmacocinetica di reteplase. I risultati negli animali indicano che
in caso di grave alterazione della funzionalita' renale con marcato
aumento di creatinina ed urea sieriche ci si deve attendere un
prolungamento dell'emivita di reteplase. Una lieve alterazione della
funzionalita' renale non ha significativamente modificato le
proprieta' farmacocinetiche di reteplase.
5.3 Dati preclinici di tollerabilita'
Studi di tossicita' acuta sono stati condotti nel ratto, coniglio e
scimmia e studi di tossicita' subacuta sono stati condotti nel ratto,
nel cane e nella scimmia.
Dopo singole dosi elevate di reteplase nel ratto e nel coniglio il
principale sintomo acuto osservato e consistito in apatia transitoria
che compare poco dopo l'iniezione. Nella scimmia cynomolgus,
l'effetto sedativo osservato variava da una lieve apatia ad
incoscienza, provocata da una caduta reversibile dose-correlata della
pressione del sangue. E' stato osservato un incremento dell'emorragia
locale nel sito d'iniezione.
Gli studi di tossicita' subacuta non hanno evidenziato alcun evento
avverso inatteso. Somministrazioni ripetute del peptide umano
reteplase hanno provocato nel cane reazioni di tipo
immunologico-allergico.
La genotossicita' di reteplase e' stata esclusa da una serie completa
di test in vitro e in vivo con differenti end point genetici.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Arginina, acido fosforico, polisorbato 20
6.2 Incompatibilta'
Finora nessuna conosciuta.
6.3 Periodo di validita'
I flaconi di reteplase 10 U hanno una stabilita' di 2 anni a
temperature da 2(gradi)C a 25(gradi)C se conservate nella confezione
originale.
Una volta ricostituita secondo le istruzioni, la soluzione deve
essere usata immediatamente. La stabilita chimica e' di 4 ore.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Proteggere il liofilizzato durante la conservazione prolungata da
un'eccessiva esposizione alla luce.
6.5 Natura del contenitore e confezione
2 flaconi con polvere per iniezione 2 siringhe con solvente 2
dispositivi di ricostituzione e 2 aghi 19 G 1
6.6 Istruzioni per la preparazione e l'uso
1. Procedere sempre in condizioni asettiche.
2. Rimuovere il cappuccio protettivo a strappo dal flacone di
reteplase e pulire la chiusura in gomma con un batuffolo imbevuto di
alcool.
3. Aprire la confezione contenente lo spinotto di ricostituzione,
rimuovere il cappuccio protettivo dall'attacco Luer dello spinotto di
ricostituzione.
4. Aprire la confezione contenente la siringa da 10 ml con cono
Luer. Rimuovere il cappuccio del cono Luer dalla siringa e collegare
la siringa allo spinotto di ricostituzione.
5. Rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta dello spinotto di
ricostituzione e perforare la chiusura di gomma del flacone di
reteplase. Trasferire i 10 ml di diluente nel flacone di reteplase.
6. Per dissolvere il liofilizzato capovolgere delicatamente il
flacone con il dispositivo di ricostituzione e la siringa ancora
attaccata al flacone. NON AGITARE. La preparazione ricostituita si
presenta come soluzione limpida e incolore.
7. Aspirare 10 ml di soluzione di reteplase nella siringa. Una
piccola quantita' di soluzione puo' rimanere nel flacone a causa del
sovradossagio del volume.
8. Staccare la siringa dal dispositivo di ricostituzione e montare
sulla stessa l'ago sterile. La dose e' ora pronta per la
somministrazione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D-68298 Mannheim Germania
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO