ALLEGATO 1
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
NovoSeven
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
2.1 Composizione qualitativa
Fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante. Il
gene del Fattore VII umano e' stato clonato ed espresso nelle cellule
renali di criceto neonato (cellule BHK). Il Fattore VII ricombinante
viene secreto dalle cellule BHK ed attivato durante il processo di
purificazione. NovoSeven, FVIIa della coagulazione da DNA
ricombinante e' strutturalmente molto simile al Fattore VII attivato
plasma-derivato (umano).
INN: eptacog alfa (attivato)
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili (Ph.Eur.)
2.2 Composizione quantitativa
Fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante (rFVIIa) 60
KUI/flacone (corrisponde a 1,2 mg/flacone)
Acqua per prep. iniettabili (Ph.Eur.) 2,2 ml
N.B.: I KUI equivale a 1000 Unita' Internazionali, misurate in
riferimento al primo standard internazionale del FVIIa 89/688.
Queste Unita' sono diverse da quelle utilizzate per gli altri
fattori della coagulazione compreso il FVII, e non sono a queste
paragonabili.
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente,
ciascun flacone conterra' 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. FORMA FARMACEUTICA
Il fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante viene
fornito come polvere liofilizzata per iniezione. Il diluente per uso
parenterale e' costituito da acqua per preparazioni iniettabili
(Ph.Eur. 2,2 ml). Dopo ricostituzione con l'apposito solvente
NovoSeven viene somministrato per bolo endovenoso.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Episodi emorragici ed interventi chirurgici in pazienti con
emofilia congenita o acquisita con inibitori verso i fattori VIII o
IX della coagulazione (FVIII o FIX) > 10 BU oppure in pazienti con
titolo anticorpale <10 BU che si prevede possano avere una risposta
anamnestica intensa alla somministrazione di FVIII o FIX.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
4.2.1 Dosaggio
Episodi emorragici gravi ed interventi chirurgici
Da 3 a 6 KUI (60 - 120 ug) /kg di peso corporeo per singola dose
in bolo venoso da somministrare in 2-5 min.
Intervalli di somministrazione:
inizialmente ogni 2-3 ore, successivamente ad intervalli di 4-12
ore.
Episodi emorragici gravi
Il dosaggio varia in base al tipo e alla gravita' delle
emorragie. Come linea guida, si consiglia una posologia iniziale di
4,5 KUI (90 ug) per kg di peso corporeo che potrebbe essere
somministrata durante il trasporto in ospedale presso il quale il
paziente viene solitamente trattato.
La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente
ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se e' opportuno
prolungare la terapia, l'intervallo fra una somministrazione e
l'altra puo' essere aumentato sino a 3 ore per 1-2 giorni.
Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono
essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto
idoneo. Una emorragia estesa puo' essere trattata per 2-3 settimane,
ma puo' anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una
giustificazione clinica.
Interventi chirurgici
Una dose iniziale di 4.5 KUI (90 ug) /kg di peso corporeo va
somministrata immediatamente prima dell'intervento. La dose va
ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2-3 ore per le
prime 24-48 ore, in relazione al tipo di intervento chirurgico
effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie
maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6-7 giorni con
intervalli fra una dose e l'altra di 2-4 ore. Successivamente
l'intervallo tra le somministrazioni puo' essere portato a 6-8 ore
per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la
terapia puo' essere protratta per un periodo di 2-3 settimane fino a
completa guarigione chirurgica.
Nei pazienti con inibitori verso il Fattore IX oppure nei
pazienti con inibitori acquisiti verso il Fattore VIII, NovoSeven e'
stato utilizzato solo nelle chirurgie minori.
Episodi emorragici lievi e moderati
Nel trattamento domiciliare la somministrazione precoce di dosi
di 4,5 KUI/kg di peso corporeo (90/ug/kg) e' efficace per trattare
emorragie articolari, muscolari, mucose e cutanee di intensita' lieve
e moderata. Da 1 a 3 delle suddette dosi somministrate ad intervalli
di 3 ore ottengono l'emostasi, una dose aggiuntiva va somministrata
per mantenere l'emostasi. La durata del trattamento domiciliare non
deve superare le 24 ore.
4.2.2 Somministrazione
Sciogliere il preparato, come descritto nel punto 6.6, e
somministrarlo in bolo endovenoso.
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni per infusione o
essere somministrato in fleboclisi.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' accertata alle proteine bovine, di topo o di
criceto.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale puo
essere in circolo, esiste la possibilita' di un potenziale effetto
trombogenico o di induzione della DIC associato al trattamento con
NovoSeven.
Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi
avanzata, lesione da schiacciamento, setticemia o DIC, ed interventi
chirurgici con ampia distruzione di tessuto.
Poiche NovoSeven, come Fattore VII della coagulazione
ricombinante, contiene tracce di IgG murine (massimo 1,2 ng/mg
rFVIIa), IgG bovine (massimo 30 ng/mg rFVIIa), ed altre proteine
residue di coltura (proteine di criceto e siero bovino: totale
massimo di 20 ng proteina/mg rFVIIa), esiste la possibilita' remota
che i pazienti trattati con questo prodotto possano sviluppare
ipersensibilita' a queste proteine.
In caso di gravi emorragie il prodotto deve essere somministrato
preferibilmente in centri specializzati nel trattamento di pazienti
emofilici con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione, o se
cio' non e' possibile in stretta collaborazione con un medico
specializzato nel trattamento dell'emofilia.
In caso di emorragia di entita' lieve o moderata il prodotto puo'
essere somministrato a casa, comunque questo trattamento deve sempre
essere praticato in stretta collaborazione con il centro
antiemofilico che segue regolarmente il paziente.
Tutti i trattamenti con NovoSeven ed i relativi risultati devono
essere comunicati immediatamente (per es. per telefono) all'ospedale
di riferimento.
La durata del trattamento domiciliare non deve superare le 24
ore. Se l'emorragia non e' tenuta sotto controllo e' obbligatorio il
trattamento ospedaliero.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non e' noto il rischio di una potenziale interazione tra
NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L'uso
contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e
non, deve essere evitato.
E' stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita
di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici,
specialmente se l'intervento riguarda regioni ricche di attivita'
fibrinolitica quale il cavo orale.
Le esperienze preliminari indicano che l'aggiunta di
antifibrinolitici nelle chirurgie minori e maggiori e' sicura.
Tests di laboratorio
La relazione tra il tempo di protrombina (PT), il tempo parziale
di tromboplastina attivata (aPTT) e i livelli dell'attivita'
coagulante del FVII plasmatico (FVII:C) e' stata studiata in un
laboratorio di riferimento.
Non e' stato identificato alcun rapporto tra i risultati delle
analisi ed il range terapeutico.
FVII e' stata determinata con il metodo coagulativo ad un tempo.
E' stato utilizzato, pertanto, plasma carente di fattore VII
(immunodepleto, NOVO NORDISK A/S) e tromboplastina da cervello di
coniglio (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd, UK). La
coagulazione e' stata innescata aggiungendo tromboplastina e ioni
calcio. E' stato usato come riferimento un pool normale di plasma
citratato, proveniente da soggetti sani, a cui e' stata assegnata una
potenza arbitraria uguale a 1 Ul/ml. Ii PT si riduce a 7 secondi e
sembra raggiungere un plateau, ai livelli plasmatici di FVII pari a
circa 5 UI/ml. Dati preliminari indicano che il miglioramento
clinico e' associato ad una diminuzione del tempo di protrombina di
3-4 secondi rispetto al valore basale. Questo accorciamento ( < -7
secondi ) si mantiene durante tutto il trattamento con dosi
terapeutiche. Il PT non puo' essere utilizzato per individuare i
livelli plasmatici di FVII: C > a 5 Ul/ml. Il test del tempo di
protrombina e' stato effettuato secondo le istruzioni date nel Kit IL
TEST (TM) PT - Fibrinogeno della Instrumentation Laboratory:
tromboplastina calcica per la determinazione contemporanea in vitro
del tempo di Protrombina (PT) e Fibrinogeno nel plasma.
--------
N.B.: le penicilline causano una riduzione del tempo di
protrombina.
Sebbene la somministrazione di NovoSeven riduca l'aPTT,
solitamente non si osserva una sua normalizzazione alle dosi che
determinano il miglioramento clinico. L'esperienza finora acquisita
indica che una riduzione della aPTT di 15-20 secondi e' associata ad
un miglioramento clinico, sebbene non sia ancora accertato se la aPPT
sia utile nel monitorizzare il trattamento.
Il test della aPTT e' stato effettuato secondo le istruzioni date
nel Kit "IL TEST (TM) APTT MICRONIZED SILICA della Instrumentation
Laboratory: cefalina con silice micronizzata per la determinazione in
vitro del tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT) nel
plasma.
L'uso di differenti tromboplastine puo' condurre a risultati
diversi.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gli studi effettuati su ratti maschi e femmine utilizzando
dosaggi di NovoSeven fino a 3.0 mg/kg/ die (150 KUI/kg peso corporeo)
hanno dimostrato come il prodotto non ha effetti sulla attivita'
riproduttiva, sulla fertilita' e sulla prole. Non e' noto se
NovoSeven possa causare danni fetali quando somministrato a donne in
gravidanza o avere effetti sulla capacita' riproduttiva. Pertanto
NovoSeven dovrebbe essere somministrato a donne in gravidanza solo se
assolutamente necessario.
Uso durante l'allattamento: non e' noto se questo farmaco viene
escreto nel latte materno, pertanto il NovoSeven deve essere
utilizzato con cautela durante l'allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non noti.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti avversi sono stati valutati in studi clinici
effettuati su un totale di 1.940 episodi trattati. Nell'8% dei casi
sono stati registrati uno o piu' effetti avversi con possibile
relazione al trattamento.
La maggioranza degli eventi avversi con possibile relazione al
trattamento di NovoSeven e' avvenuta con una incidenza dell'1% o
meno, quando viene presa in esame per apparato, ad eccezione dei
seguenti apparati: piastrine, emorragie, coagulazione (4%), apparato
cardiovascolare (3%), intero organismo (2%). Gli eventi avversi gravi
con possibile relazione al trattamento includevano insufficienza
renale, atassia, disfunzione epatica, disturbi cerebrovascolari,
angina pectoris, tachicardia sovraventricolare, shock
cardiocircolatorio, tromboflebite, embolia polmonare e coagulazione
intravasale disseminata.
I piu' frequenti eventi avversi non gravi con possibile relazione
al trattamento erano: ipertensione, febbre, cefalea, epistassi e
reazioni cutanee (per es. rash, prurito).
Un paziente con deficit da fattore VII ha sviluppato anticorpi
verso FVII dopo trattamento con NovoSeven.
4.9 Sovradosaggio
Nessuna complicazione trombotica da sovradosaggio e' stata
riferita, neppure dopo somministrazione accidentale di 800 ug/kg di
peso corporeo (40 KUI/kg peso corporeo).
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Fattori della coagulazione. Codice
ATC : B02BD08. NovoSeven contiene il Fattore VII attivato della
coagulazione da DNA ricombinante. Il meccanismo d'azione del fattore
VIIa nell'induzione dell'emostasi comprende l'attivazione diretta del
FX in FXa che innesca la trasformazione della protrombina in trombina
portando alla formazione del tappo emostatico in seguito alla
conversione del fibrinogeno in fibrina. In aggiunta il FVIIa attiva
il fattore IX in FIXa. Pertanto un effetto farmacodinamico del FVIIa
dovrebbe portare ad un incremento della formazione di FIXa, FXa e di
trombina. Tuttavia, il FVIIa e' virtualmente inattivo fino a quando
non forma un complesso con il fattore tissutale/fosfolipidico, che e'
esposto localmente dopo un danno alla parete vasale. Pertanto
l'attivita' del rFVIIa induce esclusivamente una emostasi locale.
L'attivazione sistemica della coagulazione puo' predisporre alla
DIC i pazienti affetti da patologie a rischio.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Usando un test FVII:C, la farmacocinetica e' stata studiata in 25
episodi non emorragici e in 5 episodi emorragici. Alle dosi di 17,5
ug (0,875 KUI), 35 ug (1,75 KUI) e 70 ug (3,5 KUI) /kg di peso
corporeo, la farmacocinetica ha mostrato un andamento lineare. Prima
e 24 ore dopo la somministrazione di NovoSeven, sono state analizzate
le attivita' coagulanti del FVII determinate nel plasma. In
condizioni di non sanguinamento la mediana del volume di
distribuzione allo steady state e alla eliminazione e' stato
rispettivamente di 106 e 122 ml/kg e negli episodi emorragici i
valori sono stati di 103 e 121 ml/kg. La clearance mediana e' stata
31.0 ml/ora per kg in condizioni di non sanguinamento e 32.6 ml/ora
per kg negli episodi emorragici. L'eliminazione del farmaco e' stato
descritto anche per mezzo del MRT (mean residence time) e
dell'emivita. In condizioni di non sanguinamento l'MRT e' stato di
3,44 ore e l'emivita plasmatica di 2,88 ore (valori mediani).
Negli episodi emorragici l'eliminazione sembra essere piu'
rapida, l'MRT e' risultato essere di 2,97 ore e l'emivita di 2,30 ore
(valori mediani). Il recupero in vivo e' stato del del 45,6% in
condizioni di non sanguinamento e del 43,5% negli episodi emorragici
(valori mediani).
Il recupero in vivo significativamente piu' basso trovato nel
plasma durante gli episodi emorragici rispetto alle condizioni di non
sanguinamento, indica un consumo di rFVIIa, in relazione al danno
tissutale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tutti i dati nel programma di tollerabilita' preclinica furono
correlati agli effetti farmacologici del fattore di coagulazione VIIa
da DNA ricombinante.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro;
Cloruro di calcio diidrato;
Glicilglicina;
Polisorbato 80;
Mannitolo;
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente (acqua
per preparazioni iniettabili Ph.Eur.), ogni flacone contiene:
NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml)
Sodio cloruro 3 mg/ml
Cloruro di calcio diidrato 1,5 mg/ml
Glicilglicina 1,3 mg/ml
Polisorbato 80 0,1 mg/ml
Mannitolo 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilita'
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o
essere somministrato in flebo.
6.3 Periodo di validita'
Due anni a confezionamento integro. Il prodotto una volta
risospeso con l'apposito solvente deve essere somministrato entro 3
ore.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
NovoSeven deve essere conservato a temperatura compresa fra +2
gradi C e +8 gradi C. Non usare il preparato dopo la data di
scadenza. Il congelamento deve essere evitato per prevenire i danni
al flacone dei diluente. Evitare di esporre il preparato alla luce
diretta dei raggi solari.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi di NovoSeven: in vetro di tipo I (Ph.Eur.), chiusi con
tappo di gomma bromobutilica coperto con un anello di alluminio.
I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Flaconi per diluente: in vetro di tipo I (Ph.Eur.) chiusi con un
disco di gomma bromobutilica con teflon, ricoperti da una capsula di
alluminio. I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Siringa per la risospensione e la somministrazione: siringa
monouso in polipropilene da 3 ml.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
6.6.1 Risospensione
Usare sempre una tecnica asettica
1) Portare NovoSeven (liofilizzato) e acqua per preparazioni
iniettabili - Ph.Eur.- (diluente) a temperatura ambiente (ma non
superiore a 37 gradi C)
2) Togliere i cappucci da entrambi i flaconi (liofilizzato e
diluente), in modo da scoprire la porzione centrale dei tappi di
gomma.
3) Detergere i tappi di gomma con tamponi con alcool e lasciarli
asciugare prima dell'uso.
4) Estrarre l'ago dalla confezione. Rimuovere il cappuccio
proteggi-ago e inserire l'ago nella siringa fornita con le
confezioni.
5) Aspirare aria nella siringa.
6) Inserire l'ago nel tappo e immettere l'aria nel flacone
contenente il diluente. Tenere il flacone capovolto, aspirare tutto
il contenuto del flacone nella siringa.
7) Iniettare il diluente dalla siringa nel flacone contenente la
polvere liofilizzata forando il centro del tappo (il flacone del
liofilizzato non contiene vuoto).
8) Agitare delicatamente sino a quando tutto il contenuto non
sara' disciolto.
Per la risospensione e la somministrazione di NovoSeven deve
essere utilizzata la siringa monouso acclusa nella confezione.
NovoSeven e' solo per iniezione endovenosa in bolo e non deve essere
miscelato con liquidi infusionali o somministrato in flebo.
Una volta risospeso, somministrare NovoSeven entro 3 ore. La
siringa monouso acclusa alla confezione e' compatibile con NovoSeven:
tuttavia non si deve conservare NovoSeven in siringhe di plastica.
Tutti i farmaci per uso parenterale dovrebbero essere osservati
attentamente prima della somministrazione, quando soluzione e
contenitori lo permettano, per vedere eventuali particelle
indisciolte e per valutare eventuali alterazioni del colore.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMMISSIONE IN COMMERCIO
NOVO NORDISK A/S - 2880 Bagsvaerd - Danimarca
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
MEDICINALI
EU/1/96/006/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
23 febbraio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
NovoSeven
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
2.1 Composizione qualitativa
Fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante. Il
gene del Fattore VII umano e' stato clonato ed espresso nelle cellule
renali di criceto neonato (cellule BHK). Il Fattore VII ricombinante
viene secreto dalle cellule BHK ed attivato durante il processo di
purificazione. NovoSeven, FVIIa della coagulazione da DNA
ricombinante e' strutturalmente molto simile al Fattore VII attivato
plasma-derivato (umano).
INN: eptacog alfa (attivato)
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili (Ph.Eur.)
2.2 Composizione quantitativa
Fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante (rFVIIa) 120
KUI/flacone (corrisponde a 2,4 mg/flacone)
Acqua per prep. iniettabili (Ph.Eur.) 4,3 ml
N.B.: I KUI equivale a 1000 Unita' Internazionali, misurate in
riferimento al primo standard internazionale del FVIIa 89/688.
Queste Unita' sono diverse da quelle utilizzate per gli altri
fattori della coagulazione compreso il FVII, e non sono a queste
paragonabili.
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente,
ciascun flacone conterra' 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. FORMA FARMACEUTICA
Il fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante viene
fornito come polvere liofilizzata per iniezione. Il diluente per uso
parenterale e' costituito da acqua per preparazioni iniettabili
(Ph.Eur. 4,3 ml). Dopo ricostituzione con l'apposito solvente
NovoSeven viene somministrato per bolo endovenoso.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Episodi emorragici ed interventi chirurgici in pazienti con
emofilia congenita o acquisita con inibitori verso i fattori VIII o
IX della coagulazione (FVIII o FIX) > 10 BU oppure in pazienti con
titolo anticorpale < 10 BU che si prevede possano avere una risposta
anamnestica intensa alla somministrazione di FVIII o FIX.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
4.2.1 Dosaggio
Episodi emorragici gravi ed interventi chirurgici
Da 3 a 6 KUI (60 - 120 ug) /kg di peso corporeo per singola dose
in bolo venoso da somministrare in 2-5 min.
Intervalli di somministrazione:
inizialmente ogni 2-3 ore, successivamente ad intervalli di 4-12
ore.
Episodi emorragici gravi
Il dosaggio varia in base al tipo e alla gravita' delle
emorragie. Come linea guida, si consiglia una posologia iniziale di
4,5 KUI (90 ug) per kg di peso corporeo che potrebbe essere
somministrata durante il trasporto in ospedale presso il quale il
paziente viene solitamente trattato.
La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente
ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se e' opportuno
prolungare la terapia, l'intervallo fra una somministrazione e
l'altra puo' essere aumentato sino a 3 ore per 1-2 giorni.
Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono
essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto
idoneo. Una emorragia estesa puo' essere trattata per 2-3 settimane,
ma puo' anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una
giustificazione clinica.
Interventi chirurgici
Una dose iniziale di 4.5 KUI (90 ug) /kg di peso corporeo va
somministrata immediatamente prima dell'intervento. La dose va
ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2-3 ore per le
prime 24-48 ore, in relazione al tipo di intervento chirurgico
effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie
maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6-7 giorni con
intervalli fra una dose e l'altra di 2-4 ore. Successivamente
l'intervallo tra le somministrazioni puo' essere portato a 6-8 ore
per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la
terapia puo' essere protratta per un periodo di 2-3 settimane fino a
completa guarigione chirurgica.
Nei pazienti con inibitori verso il Fattore IX oppure nei
pazienti con inibitori acquisiti verso il Fattore VIII, NovoSeven e'
stato utilizzato solo nelle chirurgie minori.
Episodi emorragici lievi e moderati
Nel trattamento domiciliare la somministrazione precoce di dosi
di 4,5 KUI/kg di peso corporeo (90/ug/kg) e' efficace per trattare
emorragie articolari, muscolari, mucose e cutanee di intensita' lieve
e moderata. Da 1 a 3 delle suddette dosi somministrate ad intervalli
di 3 ore ottengono l'emostasi, una dose aggiuntiva va somministrata
per mantenere l'emostasi. La durata del trattamento domiciliare non
deve superare le 24 ore.
4.2.2 Somministrazione
Sciogliere il preparato, come descritto nel punto 6.6, e
somministrarlo in bolo endovenoso.
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni per infusione o
essere somministrato in fleboclisi.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' accertata alle proteine bovine, di topo o di
criceto.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale puo
essere in circolo, esiste la possibilita' di un potenziale effetto
trombogenico o di induzione della DIC associato al trattamento con
NovoSeven.
Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi
avanzata, lesione da schiacciamento, setticemia o DIC, ed interventi
chirurgici con ampia distruzione di tessuto.
Poiche NovoSeven, come Fattore VII della coagulazione
ricombinante, contiene tracce di IgG murine (massimo 1,2 ng/mg
rFVIIa), IgG bovine (massimo 30 ng/mg rFVIIa), ed altre proteine
residue di coltura (proteine di criceto e siero bovino: totale
massimo di 20 ng proteina/mg rFVIIa), esiste la possibilita' remota
che i pazienti trattati con questo prodotto possano sviluppare
ipersensibilita' a queste proteine.
In caso di gravi emorragie il prodotto deve essere somministrato
preferibilmente in centri specializzati nel trattamento di pazienti
emofilici con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione, o se
cio' non e' possibile in stretta collaborazione con un medico
specializzato nel trattamento dell'emofilia.
In caso di emorragia di entita' lieve o moderata il prodotto puo'
essere somministrato a casa, comunque questo trattamento deve sempre
essere praticato in stretta collaborazione con il centro
antiemofilico che segue regolarmente il paziente.
Tutti i trattamenti con NovoSeven ed i relativi risultati devono
essere comunicati immediatamente (per es. per telefono) all'ospedale
di riferimento.
La durata del trattamento domiciliare non deve superare le 24
ore. Se l'emorragia non e' tenuta sotto controllo e' obbligatorio il
trattamento ospedaliero.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non e' noto il rischio di una potenziale interazione tra
NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L'uso
contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e
non, deve essere evitato.
E' stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita
di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici,
specialmente se l'intervento riguarda regioni ricche di attivita'
fibrinolitica quale il cavo orale.
Le esperienze preliminari indicano che l'aggiunta di
antifibrinolitici nelle chirurgie minori e maggiori e' sicura.
Tests di laboratorio
La relazione tra il tempo di protrombina (PT), il tempo parziale
di tromboplastina attivata (aPTT) e i livelli dell'attivita'
coagulante del FVII plasmatico (FVII:C) e' stata studiata in un
laboratorio di riferimento.
Non e' stato identificato alcun rapporto tra i risultati delle
analisi ed il range terapeutico.
FVII e' stata determinata con il metodo coagulativo ad un tempo.
E' stato utilizzato, pertanto, plasma carente di fattore VII
(immunodepleto, NOVO NORDISK A/S) e tromboplastina da cervello di
coniglio (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd, UK). La
coagulazione e' stata innescata aggiungendo tromboplastina e ioni
calcio. E' stato usato come riferimento un pool normale di plasma
citratato, proveniente da soggetti sani, a cui e' stata assegnata una
potenza arbitraria uguale a 1 Ul/ml. Il PTA si riduce a 7 secondi e
sembra raggiungere un plateau, ai livelli plasmatici di FVII pari a
circa 5 UI/ml. Dati preliminari indicano che il miglioramento
clinico e' associato ad una diminuzione del tempo di protrombina di
3-4 secondi rispetto al valore basale. Questo accorciamento ( < -7
secondi ) si mantiene durante tutto il trattamento con dosi
terapeutiche. Il PTA'non puo' essere utilizzato per individuare i
livelli plasmatici di FVII: C > a 5 Ul/ml. Il test del tempo di
protrombina e' stato effettuato secondo le istruzioni date nel Kit IL
TEST (TM) PT- Fibrinogeno della Instrumentation Laboratory:
tromboplastina calcica per la determinazione contemporanea in vitro
del tempo di Protrombina (PT) e Fibrinogeno nel plasma.
--------
N.B.: le penicilline causano una riduzione del tempo di
protrombina.
Sebbene la somministrazione di NovoSeven riduca l'aPTT,
solitamente non si osserva una sua normalizzazione alle dosi che
determinano il miglioramento clinico. L'esperienza finora acquisita
indica che una riduzione della aPTT di 15-20 secondi e' associata ad
un miglioramento clinico, sebbene non sia ancora accertato se la aPPT
sia utile nel monitorizzare il trattamento.
Il test della aPTT e' stato effettuato secondo le istruzioni date
nel Kit "IL TEST (TM) APTT MICRONIZED SILICA della Instrumentation
Laboratory: cefalina con silice micronizzata per la determinazione in
vitro del tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT) nel
plasma.
L'uso di differenti tromboplastine puo' condurre a risultati
diversi.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gli studi effettuati su ratti maschi e femmine utilizzando
dosaggi di NovoSeven fino a 3.0 mg/kg/ die (150 KUI/kg peso corporeo)
hanno dimostrato come il prodotto non ha effetti sulla attivita'
riproduttiva, sulla fertilita' e sulla prole. Non e' noto se
NovoSeven possa causare danni fetali quando somministrato a donne in
gravidanza o avere effetti sulla capacita' riproduttiva. Pertanto
NovoSeven dovrebbe essere somministrato a donne in gravidanza solo se
assolutamente necessario.
Uso durante l'allattamento: non e' noto se questo farmaco viene
escreto nel latte materno, pertanto il NovoSeven deve essere
utilizzato con cautela durante l'allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non noti.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti avversi sono stati valutati in studi clinici
effettuati su un totale di 1.940 episodi trattati. Nell'8% dei casi
sono stati registrati uno o piu' effetti avversi con possibile
relazione al trattamento.
La maggioranza degli eventi avversi con possibile relazione al
trattamento di NovoSeven e' avvenuta con una incidenza dell'1% o
meno, quando viene presa in esame per apparato, ad eccezione dei
seguenti apparati: piastrine, emorragie, coagulazione (4%), apparato
cardiovascolare (3%), intero organismo (2%). Gli eventi avversi gravi
con possibile relazione al trattamento includevano insufficienza
renale, atassia, disfunzione epatica, disturbi cerebrovascolari,
angina pectoris, tachicardia sovraventricolare, shock
cardiocircolatorio, tromboflebite, embolia polmonare e coagulazione
intravasale disseminata.
I piu' frequenti eventi avversi non gravi con possibile relazione
al trattamento erano: ipertensione, febbre, cefalea, epistassi e
reazioni cutanee (per es. rash, prurito).
Un paziente con deficit da fattore VII ha sviluppato anticorpi
verso FVII dopo trattamento con NovoSeven.
4.9 Sovradosaggio
Nessuna complicazione trombotica da sovradosaggio e' stata
riferita, neppure dopo somministrazione accidentale di 800 ug/kg di
peso corporeo (40 KUI/kg peso corporeo).
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Fattori della coagulazione. Codice
ATC : B02BD08. NovoSeven contiene il Fattore VII attivato della
coagulazione da DNA ricombinante. Il meccanismo d'azione del fattore
VIIa nell'induzione dell'emostasi comprende l'attivazione diretta del
FX in FXa che innesca la trasformazione della protrombina in trombina
portando alla formazione del tappo emostatico in seguito alla
conversione del fibrinogeno in fibrina. In aggiunta il FVIIa attiva
il fattore IX in FIXa. Pertanto un effetto farmacodinamico del FVIIa
dovrebbe portare ad un incremento della formazione di FIXa, FXa e di
trombina. Tuttavia, il FVIIa e' virtualmente inattivo fino a quando
non forma un complesso con il fattore tissutale/fosfolipidico, che e'
esposto localmente dopo un danno alla parete asale. Pertanto
l'attivita' del rFVIIa induce esclusivamente una emostasi locale.
L'attivazione sistemica della coagulazione puo' predisporre alla
DIC i pazienti affetti da patologie a rischio.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Usando un test FVII:C, la farmacocinetica e' stata studiata in 25
episodi non emorragici e in 5 episodi emorragici. Alle dosi di 17,5
ug (0,875 KUI), 35 ug (1,75 KUI) e 70 ug (3,5 KUI) /kg di peso
corporeo, la farmacocinetica ha mostrato un andamento lineare. Prima
e 24 ore dopo la somministrazione di NovoSeven, sono state analizzate
le attivita' coagulanti del FVII determinate nel plasma. In
condizioni di non sanguinamento la mediana del volume di
distribuzione allo steady state e alla eliminazione e' stato
rispettivamente di 106 e 122 ml/kg e negli episodi emorragici i
valori sono stati di 103 e 121 ml/kg. La clearance mediana e' stata
31.0 ml/ora per kg in condizioni di non sanguinamento e 32.6 ml/ora
per lkg negli episodi emorragici. L'eliminazione del farmaco e' stato
descritto anche per mezzo del MRT (mean residence time) e
dell'emivita. In condizioni di non sanguinamento l'MRT e' stato di
3,44 ore e l'emivita plasmatica di 2,88 ore (valori mediani).
Negli episodi emorragici l'eliminazione sembra essere piu'
rapida, l'MRT e' risultato essere di 2,97 ore e l'emivita di 2,30 ore
(valori mediani). Il recupero in vivo e' stato del del 45,6% in
condizioni di non sanguinamento e del 43,5% negli episodi emorragici
(valori mediani).
Il recupero in vivo significativamente piu' basso trovato nel
plasma durante gli episodi emorragici rispetto alle condizioni di non
sanguinamento, indica un consumo di rFVIIa, in relazione al danno
tissutale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tutti i dati nel programma di tollerabilita' preclinica furono
correlati agli effetti farmacologici del fattore di coagulazione VIIa
da DNA ricombinante.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro;
Cloruro di calcio diidrato;
Glicilglicina;
Polisorbato 80;
Mannitolo;
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente (acqua
per preparazioni iniettabili Ph.Eur.), ogni flacone contiene:
NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml)
Sodio cloruro 3 mg/ml
Cloruro di calcio diidrato 1,5 mg/ml
Glicilglicina 1,3 mg/ml
Polisorbato 80 0,1 mg/ml
Mannitolo 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilita'
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o
essere somministrato in flebo.
6.3 Periodo di validita'
Due anni a confezionamento integro. Il prodotto una volta
risospeso con l'apposito solvente deve essere somministrato entro 3
ore.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
NovoSeven deve essere conservato a temperatura compresa fra +2
gradi C e +8 gradi C. Non usare il preparato dopo la data di
scadenza. Il congelamento deve essere evitato per prevenire i danni
al flacone dei diluente. Evitare di esporre il preparato alla luce
diretta dei raggi solari.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi di NovoSeven: in vetro di tipo I (Ph.Eur.), chiusi con
tappo di gomma bromobutilica coperto con un anello di alluminio.
I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Flaconi per diluente: in vetro di tipo I (Ph.Eur.) chiusi con un
disco di gomma bromobutilica con teflon, ricoperti da una capsula di
alluminio. I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Siringa per la risospensione e la somministrazione: siringa
monouso in polipropilene da 6 ml.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
6.6.1 Risospensione
Usare sempre una tecnica asettica
1) Portare NovoSeven (liofilizzato) e acqua per preparazioni
iniettabili - Ph.Eur.- (diluente) a temperatura ambiente (ma non
superiore a 37 gradi C).
2) Togliere i cappucci da entrambi i flaconi (liofilizzato e
diluente), in modo da scoprire la porzione centrale dei tappi di
gomma.
3) Detergere i tappi di gomma con tamponi con alcool e lasciarli
asciugare prima dell'uso.
4) Estrarre l'ago dalla confezione. Rimuovere il cappuccio
proteggi-ago e inserire l'ago nella siringa fornita con le
confezioni.
5) Aspirare aria nella siringa.
6) Inserire l'ago nel tappo e immettere l'aria nel flacone
contenente il diluente. Tenere il flacone capovolto, aspirare tutto
il contenuto del flacone nella siringa.
7) Iniettare il diluente dalla siringa nel flacone contenente la
polvere liofilizzata forando il centro del tappo (il flacone del
liofilizzato non contiene vuoto).
8) Agitare delicatamente sino a quando tutto il contenuto non
sara' disciolto.
Per la risospensione e la somministrazione di NovoSeven deve
essere utilizzata la siringa monouso acclusa nella confezione.
NovoSeven e' solo per iniezione endovenosa in bolo e non deve essere
miscelato con liquidi infusionali o somministrato in flebo.
Una volta risospeso, somministrare NovoSeven entro 3 ore. La
siringa monouso acclusa alla confezione e' compatibile con NovoSeven:
tuttavia non si deve conservare NovoSeven in siringhe di plastica.
Tutti i farmaci per uso parenterale dovrebbero essere osservati
attentamente prima della somministrazione, quando soluzione e
contenitori lo permettano, per vedere eventuali particelle
indisciolte e per valutare eventuali alterazioni del colore.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMMISSIONE IN COMMERCIO
NOVO NORDISK A/S - 2880 Bagsvaerd - Danimarca
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
MEDICINALI
EU/1/96/006/002
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
23 febbraio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
NovoSeven
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
2.1 Composizione qualitativa
Fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante. Il
gene del Fattore VII umano e' stato clonato ed espresso nelle cellule
renali di criceto neonato (cellule BHK). Il Fattore VII ricombinante
viene secreto dalle cellule BHK ed attivato durante il processo di
purificazione. NovoSeven, FVIIa della coagulazione da DNA
ricombinante e' strutturalmente molto simile al Fattore VII attivato
plasma-derivato (umano).
INN: eptacog alfa (attivato)
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili (Ph.Eur.)
2.2 Composizione quantitativa
Fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante (rFVIIa) 240
KUI/flacone (corrisponde a 4,8 mg/flacone)
Acqua per prep. iniettabili (Ph.Eur.) 8,5 ml
N.B.: I KUI equivale a 1000 Unita' Internazionali, misurate in
riferimento al primo standard internazionale del FVIIa 89/688.
Queste Unita' sono diverse da quelle utilizzate per gli altri
fattori della coagulazione compreso il FVII, e non sono a queste
paragonabili.
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente,
ciascun flacone conterra' 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. FORMA FARMACEUTICA
Il fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante viene
fornito come polvere liofilizzata per iniezione. Il diluente per uso
parenterale e' costituito da acqua per preparazioni iniettabili
(Ph.Eur. 8,5 ml). Dopo ricostituzione con l'apposito solvente
NovoSeven viene somministrato per bolo endovenoso.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Episodi emorragici ed interventi chirurgici in pazienti con
emofilia congenita o acquisita con inibitori verso i fattori VIII o
IX della coagulazione (FVIII o FIX) > 10 BU oppure in pazienti con
titolo anticorpale < 10 BU che si prevede possano avere una risposta
anamnestica intensa alla somministrazione di FVIII o FIX.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
4.2.1 Dosaggio
Episodi emorragici gravi ed interventi chirurgici
Da 3 a 6 KUI (60 - 120 ug) /kg di peso corporeo per singola dose
in bolo venoso da somministrare in 2-5 min.
Intervalli di somministrazione:
inizialmente ogni 2-3 ore, successivamente ad intervalli di 4-12
ore.
Episodi emorragici gravi
Il dosaggio varia in base al tipo e alla gravita' delle
emorragie. Come linea guida, si consiglia una posologia iniziale di
4,5 KUI (90 ug) per kg di peso corporeo che potrebbe essere
somministrata durante il trasporto in ospedale presso il quale il
paziente viene solitamente trattato.
La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente
ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se e' opportuno
prolungare la terapia, l'intervallo fra una somministrazione e
l'altra puo' essere aumentato sino a 3 ore per 1-2 giorni.
Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono
essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto
idoneo. Una emorragia estesa puo' essere trattata per 2-3 settimane,
ma puo' anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una
giustificazione clinica.
Interventi chirurgici
Una dose iniziale di 4.5 KUI (90 ug) /kg di peso corporeo va
somministrata immediatamente prima dell'intervento. La dose va
ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2-3 ore per le
prime 24-48 ore, in relazione al tipo di intervento chirurgico
effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie
maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6-7 giorni con
intervalli fra una dose e l'altra di 2-4 ore. Successivamente
l'intervallo tra le somministrazioni puo' essere portato a 6-8 ore
per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la
terapia puo' essere protratta per un periodo di 2-3 settimane fino a
completa guarigione chirurgica.
Nei pazienti con inibitori verso il Fattore IX oppure nei
pazienti con inibitori acquisiti verso il Fattore VIII, NovoSeven e'
stato utilizzato solo nelle chirurgie minori.
Episodi emorragici lievi e moderati
Nel trattamento domiciliare la somministrazione precoce di dosi
di 4,5 KUI/kg di peso corporeo (90/ug/kg) e' efficace per trattare
emorragie articolari, muscolari, mucose e cutanee di intensita' lieve
e moderata. Da 1 a 3 delle suddette dosi somministrate ad intervalli
di 3 ore ottengono l'emostasi, una dose aggiuntiva va somministrata
per mantenere l'emostasi. La durata del trattamento domiciliare non
deve superare le 24 ore.
4.2.2 Somministrazione
Sciogliere il preparato, come descritto nel punto 6.6, e
somministrarlo in bolo endovenoso.
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni per infusione o
essere somministrato in fleboclisi.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' accertata alle proteine bovine, di topo o di
criceto.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale puo
essere in circolo, esiste la possibilita' di un potenziale effetto
trombogenico o di induzione della DIC associato al trattamento con
NovoSeven.
Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi
avanzata, lesione da schiacciamento, setticemia o DIC, ed interventi
chirurgici con ampia distruzione di tessuto.
Poiche NovoSeven, come Fattore VII della coagulazione
ricombinante, contiene tracce di IgG murine (massimo 1,2 ng/mg
rFVIIa), IgG bovine (massimo 30 ng/mg rFVIIa), ed altre proteine
residue di coltura (proteine di criceto e siero bovino: totale
massimo di 20 ng proteina/mg rFVIIa), esiste la possibilita' remota
che i pazienti trattati con questo prodotto possano sviluppare
ipersensibilita' a queste proteine.
In caso di gravi emorragie il prodotto deve essere somministrato
preferibilmente in centri specializzati nel trattamento di pazienti
emofilici con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione, o se
cio' non e' possibile in stretta collaborazione con un medico
specializzato nel trattamento dell'emofilia.
In caso di emorragia di entita' lieve o moderata il prodotto puo'
essere somministrato a casa, comunque questo trattamento deve sempre
essere praticato in stretta collaborazione con il centro
antiemofilico che segue regolarmente il paziente.
Tutti i trattamenti con NovoSeven ed i relativi risultati devono
essere comunicati immediatamente (per es. per telefono) all'ospedale
di riferimento.
La durata del trattamento domiciliare non deve superare le 24
ore. Se l'emorragia non e' tenuta sotto controllo e' obbligatorio il
trattamento ospedaliero.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non e' noto il rischio di una potenziale interazione tra
NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L'uso
contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e
non, deve essere evitato.
E' stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita
di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici,
specialmente se l'intervento riguarda regioni ricche di attivita'
fibrinolitica quale il cavo orale.
Le esperienze preliminari indicano che l'aggiunta di
antifibrinolitici nelle chirurgie minori e maggiori e' sicura.
Tests di laboratorio
La relazione tra il tempo di protrombina (PT), il tempo parziale
di tromboplastina attivata (aPTT) e i livelli dell'attivita'
coagulante del FVII plasmatico (FVII:C) e' stata studiata in un
laboratorio di riferimento.
Non e' stato identificato alcun rapporto tra i risultati delle
analisi ed il range terapeutico.
FVII e' stata determinata con il metodo coagulativo ad un tempo.
E' stato utilizzato, pertanto, plasma carente di fattore VII
(immunodepleto, NOVO NORDISK A/S) e tromboplastina da cervello di
coniglio (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd, UK). La
coagulazione e' stata innescata aggiungendo tromboplastina e ioni
calcio. E' stato usato come riferimento un pool normale di plasma
citratato, proveniente da soggetti sani, a cui e' stata assegnata una
potenza arbitraria uguale a 1 Ul/ml. Il PTA si riduce a 7 secondi e
sembra raggiungere un plateau, ai livelli plasmatici di FVII pari a
circa 5 UI/ml. Dati preliminari indicano che il miglioramento
clinico e' associato ad una diminuzione del tempo di protrombina di
3-4 secondi rispetto al valore basale. Questo accorciamento ( < -7
secondi ) si mantiene durante tutto il trattamento con dosi
terapeutiche. Il PTA'non puo' essere utilizzato per individuare i
livelli plasmatici di FVII: C > a 5 Ul/ml. Il test del tempo di
protrombina e' stato effettuato secondo le istruzioni date nel Kit IL
TEST (TM) PT- Fibrinogeno della Instrumentation Laboratory:
tromboplastina calcica per la determinazione contemporanea in vitro
del tempo di Protrombina (PT) e Fibrinogeno nel plasma.
--------
N.B.: le penicilline causano una riduzione del tempo di
protrombina.
Sebbene la somministrazione di NovoSeven riduca l'aPTT,
solitamente non si osserva una sua normalizzazione alle dosi che
determinano il miglioramento clinico. L'esperienza finora acquisita
indica che una riduzione della aPTT di 15-20 secondi e' associata ad
un miglioramento clinico, sebbene non sia ancora accertato se la aPPT
sia utile nel monitorizzare il trattamento.
Il test della aPTT e' stato effettuato secondo le istruzioni date
nel Kit "IL TESTA'(TM) APTT MICRONIZED SILICA della Instrumentation
Laboratory: cefalina con silice micronizzata per la determinazione in
vitro del tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT) nel
plasma.
L'uso di differenti tromboplastine puo' condurre a risultati
diversi.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gli studi effettuati su ratti maschi e femmine utilizzando
dosaggi di NovoSeven fino a 3.0 mg/kg/ die (150 KUI/kg peso corporeo)
hanno dimostrato come il prodotto non ha effetti sulla attivita'
riproduttiva, sulla fertilita' e sulla prole. Non e' noto se
NovoSeven possa causare danni fetali quando somministrato a donne in
gravidanza o avere effetti sulla capacita' riproduttiva. Pertanto
NovoSeven dovrebbe essere somministrato a donne in gravidanza solo se
assolutamente necessario.
Uso durante l'allattamento: non e' noto se questo farmaco viene
escreto nel latte materno, pertanto il NovoSeven deve essere
utilizzato con cautela durante l'allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non noti.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti avversi sono stati valutati in studi clinici
effettuati su un totale di 1.940 episodi trattati. Nell'8% dei casi
sono stati registrati uno o piu' effetti avversi con possibile
relazione al trattamento.
La maggioranza degli eventi avversi con possibile relazione al
trattamento di NovoSeven e' avvenuta con una incidenza dell'1% o
meno, quando viene presa in esame per apparato, ad eccezione dei
seguenti apparati: piastrine, emorragie, coagulazione (4%), apparato
cardiovascolare (3%), intero organismo (2%). Gli eventi avversi gravi
con possibile relazione al trattamento includevano insufficienza
renale, atassia, disfunzione epatica, disturbi cerebrovascolari,
angina pectoris, tachicardia sovraventricolare, shock
cardiocircolatorio, tromboflebite, embolia polmonare e coagulazione
intravasale disseminata.
I piu' frequenti eventi avversi non gravi con possibile relazione
al trattamento erano: ipertensione, febbre, cefalea, epistassi e
reazioni cutanee (per es. rash, prurito).
Un paziente con deficit da fattore VII ha sviluppato anticorpi
verso FVII dopo trattamento con NovoSeven.
4.9 Sovradosaggio
Nessuna complicazione trombotica da sovradosaggio e' stata
riferita, neppure dopo somministrazione accidentale di 800 ug/kg di
peso corporeo (40 KUI/kg peso corporeo).
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Fattori della coagulazione. Codice
ATC : B02BD08. NovoSeven contiene il Fattore VII attivato della
coagulazione da DNA ricombinante. Il meccanismo d'azione del fattore
VIIa nell'induzione dell'emostasi comprende l'attivazione diretta del
FX in FXa che innesca la trasformazione della protrombina in trombina
portando alla formazione del tappo emostatico in seguito alla
conversione del fibrinogeno in fibrina. In aggiunta il FVIIa attiva
il fattore IX in FIXa. Pertanto un effetto farmacodinamico del FVIIa
dovrebbe portare ad un incremento della formazione di FIXa, FXa e di
trombina. Tuttavia, il FVIIa e' virtualmente inattivo fino a quando
non forma un complesso con il fattore tissutale/fosfolipidico, che e'
esposto localmente dopo un danno alla parete asale. Pertanto
l'attivita' del rFVIIa induce esclusivamente una emostasi locale.
L'attivazione sistemica della coagulazione puo' predisporre alla
DIC i pazienti affetti da patologie a rischio.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Usando un test FVII:C, la farmacocinetica e' stata studiata in 25
episodi non emorragici e in 5 episodi emorragici. Alle dosi di 17,5
ug (0,875 KUI), 35 ug (1,75 KUI) e 70 ug (3,5 KUI) /kg di peso
corporeo, la farmacocinetica ha mostrato un andamento lineare. Prima
e 24 ore dopo la somministrazione di NovoSeven, sono state analizzate
le attivita' coagulanti del FVII determinate nel plasma. In
condizioni di non sanguinamento la mediana del volume di
distribuzione allo steady state e alla eliminazione e' stato
rispettivamente di 106 e 122 ml/kg e negli episodi emorragici i
valori sono stati di 103 e 121 ml/kg. La clearance mediana e' stata
31.0 ml/ora per kg in condizioni di non sanguinamento e 32.6 ml/ora
per lkg negli episodi emorragici. L'eliminazione del farmaco e' stato
descritto anche per mezzo del MRT (mean residence time) e
dell'emivita. In condizioni di non sanguinamento l'MRT e' stato di
3,44 ore e l'emivita plasmatica di 2,88 ore (valori mediani).
Negli episodi emorragici l'eliminazione sembra essere piu'
rapida, l'MRT e' risultato essere di 2,97 ore e l'emivita di 2,30 ore
(valori mediani). Il recupero in vivo e' stato del del 45,6% in
condizioni di non sanguinamento e del 43,5% negli episodi emorragici
(valori mediani).
Il recupero in vivo significativamente piu' basso trovato nel
plasma durante gli episodi emorragici rispetto alle condizioni di non
sanguinamento, indica un consumo di rFVIIa, in relazione al danno
tissutale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tutti i dati nel programma di tollerabilita' preclinica furono
correlati agli effetti farmacologici del fattore di coagulazione VIIa
da DNA ricombinante.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro;
Cloruro di calcio diidrato;
Glicilglicina;
Polisorbato 80;
Mannitolo;
Dopo la risospensione con l'appropriato volume di diluente (acqua
per preparazioni iniettabili Ph.Eur.), ogni flacone contiene:
NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml)
Sodio cloruro 3 mg/ml
Cloruro di calcio diidrato 1,5 mg/ml
Glicilglicina 1,3 mg/ml
Polisorbato 80 0,1 mg/ml
Mannitolo 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilita'
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o
essere somministrato in flebo.
6.3 Periodo di validita'
Due anni a confezionamento integro. Il prodotto una volta
risospeso con l'apposito solvente deve essere somministrato entro 3
ore.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
NovoSeven deve essere conservato a temperatura compresa fra +2
gradi C e +8 gradi C. Non usare il preparato dopo la data di
scadenza. Il congelamento deve essere evitato per prevenire i danni
al flacone dei diluente. Evitare di esporre il preparato alla luce
diretta dei raggi solari.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi di NovoSeven: in vetro di tipo I (Ph.Eur.), chiusi con
tappo di gomma bromobutilica coperto con un anello di alluminio.
I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Flaconi per diluente: in vetro di tipo I (Ph.Eur.) chiusi con un
disco di gomma bromobutilica con teflon, ricoperti da una capsula di
alluminio. I flaconi chiusi sono sigillati con un cappuccio di
polipropilene.
Siringa per la risospensione e la somministrazione: siringa
monouso in polipropilene da 6 ml.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
6.6.1 Risospensione
Usare sempre una tecnica asettica
1) Portare NovoSeven (liofilizzato) e acqua per preparazioni
iniettabili - Ph.Eur. - (diluente) a temperatura ambiente (ma non
superiore a 37 gradi C)
2) Togliere i cappucci da entrambi i flaconi (liofilizzato e
diluente), in modo da scoprire la porzione centrale dei tappi di
gomma.
3) Detergere i tappi di gomma con tamponi con alcool e lasciarli
asciugare prima dell'uso.
4) Estrarre l'ago dalla confezione. Rimuovere il cappuccio
proteggi-ago e inserire l'ago nella siringa fornita con le
confezioni.
5) Aspirare aria nella siringa.
6) Inserire l'ago nel tappo e immettere l'aria nel flacone
contenente il diluente. Tenere il flacone capovolto, aspirare tutto
il contenuto del flacone nella siringa.
7) Iniettare il diluente dalla siringa nel flacone contenente la
polvere liofilizzata forando il centro del tappo (il flacone del
liofilizzato non contiene vuoto).
8) Agitare delicatamente sino a quando tutto il contenuto non
sara' disciolto.
Per la risospensione e la somministrazione di NovoSeven deve
essere utilizzata la siringa monouso acclusa nella confezione.
NovoSeven e' solo per iniezione endovenosa in bolo e non deve essere
miscelato con liquidi infusionali o somministrato in flebo.
Una volta risospeso, somministrare NovoSeven entro 3 ore. La
siringa monouso acclusa alla confezione e' compatibile con NovoSeven:
tuttavia non si deve conservare NovoSeven in siringhe di plastica.
Tutti i farmaci per uso parenterale dovrebbero essere osservati
attentamente prima della somministrazione, quando soluzione e
contenitori lo permettano, per vedere eventuali particelle
indisciolte e per valutare eventuali alterazioni del colore.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMMISSIONE IN COMMERCIO
NOVO NORDISK A/S - 2880 Bagsvaerd - Danimarca
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
MEDICINALI
EU/1/96/006/003
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
23 febbraio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO