ALLEGATO I
            RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZYPREXA
2.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa di ZYPREXA 2,5 mg contiene 2,5 mg di olanzapina.
3.  FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite per somministrazione orale
ZYPREXA compresse  2,5  mg  si  presenta  sotto  forma  di  compresse
bianche,  rivestite  e  con  stampato il nome "LILLY" ed un codice di
identificazione numerico.
4.  INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.1 Indicazioni terapeutiche
Olanzapina e' indicata per il trattamento della schizofrenia.
Nei pazienti che hanno dimostrato risposta  positiva  al  trattamento
iniziale,  il  proseguimento della terapia con olanzapina consente di
mantenere il miglioramento clinico.
4.1.2 Ulteriori informazioni sugli studi clinici
In uno studio comparativo  internazionale,  in  doppio  cieco,  sulla
schizofrenia,   sulle   manifestazioni   schizoaffettive  e  disturbi
correlati, che  comprendeva  1.481  pazienti  con  associati  sintomi
depressivi  di diversa gravita' (con punteggio medio di 16,6 rilevato
all'inizio dello studio  secondo  la  scala  di  valutazione  per  la
depressione  di Montgomery-Asberg), un'analisi prospettica secondaria
della variazione del punteggio dell'umore  tra  l'inizio  e  la  fine
dello   studio   ha   dimostrato   un  miglioramento  statisticamente
significativo (p=0,001) ottenuto con  olanzapina  (-6,0)  rispetto  a
quello osservato con aloperidolo (-3,1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il  dosaggio  iniziale  consigliato di olanzapina e' di 10 mg per via
orale in dose unica  giornaliera,  indipendentemente  dall'assunzione
dei pasti.
In base alla condizione clinica del paziente, il dosaggio giornaliero
puo'  successivamente  essere  aggiustato entro un intervallo di 5-20
mg. Una dose giornaliera superiore alla dose terapeutica  consigliata
di  10  mg, ad esempio una dose giornaliera fino a 15 mg o superiore,
e'  raccomandata  solo  dopo  un  adeguato  periodo  di  osservazione
clinica.
Bambini:  olanzapina  non  e'  stata  valutata  in  pazienti  di eta'
inferiore ai 18 anni.
Anziani: generalmente, non e' richiesto  un  dosaggio  iniziale  piu'
basso,  anche  se  una  riduzione della dose dovrebbe essere presa in
considerazione nei pazienti di eta'  pari  o  superiore  ai  65  anni
quando le situazioni cliniche lo consigliano.
Pazienti  con insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti si
deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale  piu'  basso  (5
mg).  In  caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di
classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh),  il  dosaggio
iniziale e' di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato
con cautela.
Variazioni  posologiche  legate al sesso del paziente: di solito, non
e'  necessario   apportare   variazioni   alla   dose   iniziale   ed
all'intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a
quelli di sesso maschile.
Pazienti  fumatori: di solito, non e' necessario apportare variazioni
alla dose iniziale e all'intervallo di dosaggio nei pazienti fumatori
rispetto ai non fumatori.
Quando  sono  presenti  piu'  fattori  in  grado  di  rallentare   il
metabolismo  (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si
deve considerare la  possibilita'  di  diminuire  la  dose  iniziale.
L'aumento  di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato con
cautela in questi pazienti (vedere anche Paragrafo  4.5,  Interazioni
con  altri  medicinali  e  interazioni  di  qualsiasi  altro genere e
Paragrafo 5.2, Proprieta' farmacocinetiche).
4.3 Controindicazioni
Olanzapina e' controindicata nei pazienti con  ipersensibilita'  nota
ad  uno  qualunque  dei suoi componenti. Olanzapina e' controindicata
nei pazienti notoriamente a rischio per il glaucoma ad angolo chiuso.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Malattie concomitanti: Anche se olanzapina  ha  dimostrato  attivita'
anticolinergica  in  vitro,  l'esperienza  durante  studi  clinici ha
rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati.  Tuttavia,
in  considerazione  della scarsa esperienza clinica con olanzapina in
pazienti  con  malattie  concomitanti,  si  consiglia  cautela  nella
prescrizione  a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e
patologie correlate.
Lattosio: olanzapina compresse contiene lattosio.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento.
Si consiglia cautela in  pazienti  con  SGPT  e/o  SGOT  elevate,  in
pazienti  con  segni  e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti
con  preesistenti  situazioni  associate  ad  una  limitata   riserva
funzionale  epatica,  cosi' come nei casi di trattamento concomitante
con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di SGOT e/o SGPT durante la terapia con
olanzapina, devono  essere  effettuati  controlli  periodici  e  deve
essere tenuta presente la possibilita' di una riduzione del dosaggio.
Come  per  altri  farmaci  neurolettici,  si  consiglia  cautela  nei
pazienti con leucopenia e/o neutropenia  di  qualsiasi  origina,  nei
pazienti  con  anamnesi  di  mielotossicita'/mielodepressione su base
iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad  una  malattia
concomitante,  a  radioterapia  od  a  chemioterapia  ed  infine  nei
pazienti  con  situazioni   di   ipereosinofilia   o   con   malattia
mieloproliferativa.  32  pazienti  con  precedenti  di neutropenia od
agranulocitosi correlate a clozapina hanno ricevuto olanzapina  senza
presentare una diminuzione della neutrofilia basale.
Sindrome  Maligna  da  Neurolettici  (SMN).  La SMN e' una condizione
potenzialmente  a  rischio   di   vita   associata   al   trattamento
antipsicotico.  Rari  casi,  riferiti  come SMN, sono stati segnalati
anche con l'impiego di olanzapina.
Le manifestazioni cliniche della  SMN  sono  iperpiressia,  rigidita'
muscolare,  alterazione dello stato mentale, instabilita' del sistema
nervoso  autonomo  (irregolarita'  del  polso   o   della   pressione
sanguigna,  tachicardia,  diaforesi  ed  aritmia cardiaca). Ulteriori
manifestazioni    possono    comprendere     un     aumento     della
creatininfosfochinasi,  mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza
renale acuta.
Se  un  paziente  presenta  segni  e sintomi indicativi di una SMN, o
presenta una inspiegabile febbre elevata senza  altre  manifestazioni
cliniche della SMN tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa,
devono essere sospesi.
Olanzapina  deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di
convulsioni o affetti da patologie associate a convulsioni.
Discinesia tardiva. Negli studi di confronto della durata di un  anno
o  meno,  il  trattamento  con olanzapina ha determinato un'incidenza
inferiore,  statisticamente  significativa,  di  discinesie   tardive
indotte  dal  trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva
aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni  o  i
sintomi  della  discinesia  tardiva  si manifestano in un paziente in
trattamento con olanzapina, si deve prendere  in  considerazione  una
riduzione   del   dosaggio   o   la  sospensione  del  farmaco.  Tali
manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare  o
addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
A  causa  degli  effetti  primari  di  olanzapina sul Sistema Nervoso
Centrale si  raccomanda  cautela  quando  il  farmaco  viene  assunto
contemporaneamente  ad  alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiche'  olanzapina  dimostra  di  possedere  in  vitro  un'attivita'
dopamino-antagonista,  il  farmaco  puo' antagonizzare gli effetti di
agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
In studi clinici con olanzapina condotti su pazienti anziani e' stata
talvolta   osservata   ipotensione   posturale.   Come   per    altri
antipsicotici,   si   raccomanda  di  controllare  periodicamente  la
pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di eta'.
Nel corso di studi clinici, non e' stata osservata  correlazione  tra
l'uso   di   olanzapina   ed  un  persistente  aumento  della  durata
dell'intervallo QT in termini assoluti. Solo in 8 pazienti su 1685 si
e' osservato in varie situazioni un intervallo QT corretto aumentato.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia  cautela  quando
olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado
di  determinare  un  aumento  dell'intervallo QT corretto, specie nel
soggetto anziano.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Altri farmaci potenzialmente in grado di interferire con  olanzapina.
Dosi  singole  di  un antiacido (Alluminio, magnesio) o di cimetidina
non interferiscono con  la  biodisponibilita'  orale  di  olanzapina.
Comunque,  la contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce
la biodisponibilita' orale di olanzapina del 50-60%.
Il fumo (nei pazienti non fumatori  la  clearance  di  olanzapina  e'
ridotta  del  33%  e  l'emivita  e'  prolungata  del  21% rispetto ai
pazienti fumatori) o la contemporanea terapia con  carbamazepina  (la
clearance di olanzapina e' aumentata del 44% e l'emivita terminale e'
ridotta  del  20%  quando  viene somministrata contemporaneamente   a
carbamazepina) possono accelerare il metabolismo dell'olanzapina.  Il
fumo   e  la  terapia  con  carbamazepina  inducono  l'attivita'  del
citocromo P450-1A2.
La farmacocinetica della  teofillina,  che  viene  metabolizzata  dal
citocromo  P450-1A2,  non e' modificata dall'olanzapina. L'effetto di
potenti  inibitori  dell'attivita'  del  citocromo   P450-1A2   sulla
farmacocinetica dell'olanzapina non e' stato studiato.
Potenziali  interferenze  di  olanzapina  con altri farmaci. In studi
clinici con dose  singola  di  olanzapina,  non  e'  stata  osservata
inibizione  del  metabolismo  di farmaci quali imipramina-desipramina
(P450-2D6 o P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofillina  (P450-1A2)
o diazepam (P450-3A4 e P450-2C19).
Olanzapina   non   ha   mostrato   interazione  farmacologica  quando
somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
E' stata studiata in vitro la capacita' di olanzapina di  inibire  il
metabolismo   indotto   da   5   citocromi   principali.  Tali  studi
evidenziarono costanti di inibizione per il 3A4 (491 (micron)M),  2C9
(751  (micron)M),  1A2  (36 (micron)M), 2C19 (920 (micron)M), 2D6 (89
(micron)M), che confrontate  con  le  concentrazioni  plasmatiche  di
olanzapina  di  circa  0,2  (micron)M, significherebbero un'attivita'
inibitoria massima dell'olanzapina inferiore allo  0,7%  sui  sistemi
citocromiali P450.
L'implicazione clinica di queste scoperte e' sconosciuta.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in
gravidanza.  Le  pazienti devono essere avvertite sulla necessita' di
informare  il  proprio  medico  in  caso  di  gravidanza  in  atto  o
programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiche' l'esperienza nell'uomo e' limitata, olanzapina deve
essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica
un potenziale rischio per il feto.
Allattamento:   Durante   l'allattamento   di   ratti   trattati  con
olanzapina, il farmaco e' stato eliminato con il latte. Non  e'  noto
se  olanzapina  venga  eliminata nel latte materno umano. Le pazienti
devono essere avvertite di non  allattare  al  seno  mentre  sono  in
terapia con olanzapina.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dal  momento  che  olanzapina  puo'  provocare sonnolenza, i pazienti
devono  essere  informati  che  occorre  cautela  nel  fare  uso   di
macchinari pericolosi, inclusi i veicoli a motore.
4.8 Effetti indesiderati
Frequenti (>10%):
I  soli  effetti  indesiderati  frequenti  riscontrati  nei  pazienti
trattati con olanzapina durante gli  studi  clinici,  sono  stati  la
sonnolenza  e  l'aumento  ponderale.  L'aumento  ponderale  e'  stato
correlato alla presenza, prima del trattamento, di un indice di massa
corporea piu' basso ed all'impiego di un dosaggio iniziale  uguale  o
superiore a 15 mg.
Occasionali (1-10%):
Effetti  indesiderati occasionali verificatisi con olanzapina durante
gli studi clinici sono stati vertigini, aumento dell'appetito,  edema
periferico,  ipotensione  ortostatica  e  lievi  e transitori effetti
anticolinergici, quali stipsi e secchezza delle fauci.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento (vedi paragrafo 4.4).
In studi clinici controllati,  i  pazienti  trattati  con  olanzapina
hanno presentato un'incidenza piu' bassa di Parkinsonismo, acatisia e
distonia  rispetto  ai  pazienti  trattati  con  dosi  frazionate  di
aloperidolo. In mancanza  di  informazioni  anamnestiche  dettagliate
relative  alla  presenza  di  disturbi  individuali  del movimento di
natura extrapiramidale ad esordio acuto e tardivo, allo stato attuale
non e' possibile concludere che olanzapina induca una minore comparsa
di discinesia  tardiva  e/o  di  altre  sindromi  extrapiramidali  ad
insorgenza tardiva.
Rari (<1%):
Raramente  sono  state  osservate  reazione  di  fotosensibilita'  ed
eruzione cutanea.
Altri effetti:
Talvolta sono stati riscontrati innalzamenti dei  livelli  plasmatici
di  prolattina,  sebbene le manifestazioni cliniche associate (ad es.
ginecomastia, galattorrea, ingrossamento  della  ghiandola  mammaria)
siano  state  rare.  Nella  maggioranza  dei pazienti, i livelli sono
tornati a valori normali senza interrompere il trattamento.
Come per altri  antipsicotici,  rari  casi,  riferiti  come  Sindrome
Maligna   da  Neurolettici  (SMN)  sono  stati  segnalati  anche  con
l'impiego  di  olanzapina  (vedere  anche  paragrafo  4.4,   Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
In    rari   casi   sono   stati   osservati   elevati   livelli   di
creatinfosfochinasi.
Come per  altri  farmaci  neurolettici,  sono  state  occasionalmente
osservate    alterazioni    ematologiche,    quali    leucopenia    e
trombocitopenia.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio con olanzapina e' limitata.  Nel  corso
degli  studi clinici e' stato possibile accertare sovradosaggio acuto
con olanzapina, intenzionale  o  accidentale,  in  67  pazienti.  Nel
paziente che ha assunto la dose maggiore accertata, 300 mg, gli unici
sintomi  riportati  sono stati sonnolenza e difficolta' nell'eloquio.
Nei pochi pazienti che  e'  stato  possibile  valutare  in  ospedale,
compreso  il  paziente  che  aveva  assunto  300  mg,  non sono state
riscontrate variazioni negative nei dati di laboratorio o nell'ECG. I
segni vitali sono sempre risultati entro  i  limiti  usuali  dopo  un
sovradosaggio.
Basandosi  su  dati  rilevati  negli  animali,  i sintomi premonitori
rifletterebbero un incremento delle azioni  farmacologiche  note  del
farmaco.  I sintomi possono comprendere sonnolenza, midriasi, visione
offuscata, depressione respiratoria, ipotensione e possibili disturbi
extrapiramidali.
Non esiste un antidoto  specifico  per  olanzapina,  per  cui  devono
essere  adottate  misure  di supporto appropriate. Deve essere tenuta
presente la possibilita' di un coinvolgimento plurifarmacologico.
In caso di sovradosaggio acuto, garantire e  mantenere  la  pervieta'
delle vie aeree del paziente ed assicurare un'adeguata ventilazione e
perfusione.  Per  il trattamento del sovradosaggio deve essere tenuto
presente l'impiego del carbone attivo; e' stato infatti osservato che
la  contemporanea  somministrazione  di  carbone  attivo  riduce   la
biodisponibilita'  orale  di  olanzapina  del 50-60%. Si puo' inoltre
prendere in considerazione anche il lavaggio gastrico (da  effettuare
dopo intubazione, se il paziente non e' cosciente).
L'olanzapina   non   viene   significativamente   eliminata   tramite
emodialisi.
L'ipotensione  ed il collasso circolatorio devono essere trattati con
appropriate misure quali  la  somministrazione  di  liquidi  per  via
endovenosa  e/o  agenti  simpaticomimetici come la noradrenalina (non
usare dopamina ed adrenalina o  altri  agenti  simpaticomimetici  con
attivita'  (beta)-agonista  poiche'  in  conseguenza  del  blocco dei
recettori (alfa) indotto da olanzapina, la stimolazione dei recettori
(beta) puo' determinare un peggioramento dello stato ipotensivo).
Considerare   la   possibilita'   di   effettuare   un   monitoraggio
cardiovascolare per individuare eventuali aritmie.
Mantenere  un  controllo  medico  assiduo ed un monitoraggio continuo
finche' il paziente non sia guarito.
5.  PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: Olanzapina e' un antipsicotico, con codice
ATC   N05AH03    (derivati    della    dibenzodiazepina    e    della
dibenzossazepina).
Olanzapina  e'  un  agente  antipsicotico  dotato di un ampio profilo
farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In studi  pre-clinici  olanzapina  ha  dimostrato  di  possedere  uno
spettro  di  affinita' (Ki<100nM) per i recettori della serotonina 5-
HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, della dopamina D1,  D2,  D3,  D4,  D5,  per  i
recettori   colinergici  di  tipo  muscarinico  (m1-m5),  per  quelli
adrenergici (alfa)1 ed istaminici H1.
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato  un
antagonismo   serotoninergico,   dopaminergico   e  colinergico,  che
conferma  il  profilo  di  affinita'  recettoriale  sopra  descritto.
Olanzapina  ha  dimostrato  sia  in  vitro  che  in vivo una maggiore
affinita' per i recettori serotoninergici  5-HT2  rispetto  a  quelli
dopaminergici D2.
Studi  elettrofisiologici  hanno  dimostrato  che  olanzapina  riduce
selettivamente  l'attivita'  dei  neuroni  dopaminergici  mesolimbici
(A10),  mentre  ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9)
coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto  la  risposta
nel   comportamento   di  evitamento  condizionato  (test  predittivo
dell'attivita' antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci  di
indurre  catalessia  (test  predittivo di effetti collaterali di tipo
motorio). Diversamente  da  altri  agenti  antipsicotici,  olanzapina
aumenta la risposta in un test "ansiolitico".
In  uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su
volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina  ha
dimostrato  un  grado  di affinita' per i recettori 5HT2A superiore a
quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che
i pazienti che  rispondono  ad  olanzapina  mostrano  un  blocco  dei
recettori  striatali  D2  di  minor  grado  rispetto  ai pazienti che
rispondono  ad  alcuni  altri  antipsicotici  ed  al  risperidone,  e
paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In   studi  clinici  controllati,  2  verso  placebo  e  2  verso  un
comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che
presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina  si
e'  dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi
positivi che quelli negativi.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Olanzapina e' ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo
concentrazioni  di picco plasmatico entro 5-8 ore. L'assorbimento non
e' influenzato dall'assunzione di cibo.
La  biodisponibilita'  assoluta  conseguente  alla   somministrazione
endovenosa non e' stata determinata.
Olanzapina  viene  metabolizzata nel fegato principalmente attraverso
processi di coniugazione e di ossidazione. Il  principale  metabolita
circolante  e' il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-
encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla
formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato,  entrambi
i   quali   dimostrano   minore   attivita'  farmacologica,  rispetto
all'olanzapina, negli studi  su  animali.  L'attivita'  farmacologica
predominante  viene  esercitata  dalla  molecola  di  olanzapina  non
metabolizzata.
Dopo somministrazione  orale,  l'emivita  media  di  eliminazione  di
olanzapina in volontari sani varia in funzione dell'eta' e del sesso.
L'emivita  media  nei  volontari  sani  anziani  (>65  anni)  risulta
aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5
verso 18,2 L/ora) rispetto ai soggetti non anziani.  L'intervallo  di
variabilita'  dei parametri cinetici negli anziani e' simile a quello
riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici  di  eta'
superiore  a  65  anni,  dosaggi  giornalieri  da 5 a 20 mg non hanno
causato nessun particolare profilo di effetti collaterali.
L'emivita media nelle femmine risulta in una certa misura  prolungata
rispetto  ai  maschi  (36,7  verso  32,3  ore) e la clearance risulta
ridotta (18,9 verso 27,3 L/ora). Cio' nonostante olanzapina (5-20 mg)
ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza  in  pazienti  di  sesso
femminile (n=467) e di sesso maschile (n=869).
In   pazienti  con  funzionalita'  renale  ridotta  (clearance  della
creatinina  <10  ml/min),  non  si  e'  riscontrata  una   differenza
significativa  nell'emivita  media  (37,7  verso  32,4  ore)  e nella
clearance del farmaco (21,2 verso 25,0 L/ora)  rispetto  ai  soggetti
sani. Comunque, uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che
il   57%   dell'olanzapina   marcata  viene  escreta  con  le  urine,
principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica,  l'emivita  media
risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0
L/ora),  similmente  a  quanto  riscontrabile  in  soggetti  sani non
fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 L/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto  a  soggetti  fumatori  (maschi  e
femmine),  l'emivita  media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e
la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 L/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere piu' bassa negli
anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto
a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'eta', il  sesso  o  il  fumo
sulla  clearance e sull'emivita plasmatica di olanzapina e' minima in
confronto  all'intervallo   di   variabilita'   riscontrabile   nella
popolazione.
In  uno  studio  su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono
state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre
popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/mL olanzapina  si
lega   per   il   93%   alle   proteine  plasmatiche,  principalmente
all'albumina e all'(alfa)1 glicoproteina acida.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicita' acuta (per dose singola)
Nei  roditori, i segni di tossicita' dopo somministrazione orale sono
stati quelli tipici di sostanze ad  elevata  attivita'  neurolettica:
ipoattivita',   coma,  tremori,  convulsioni  cloniche,  salivazione,
riduzione dell'incremento ponderale.
La dose letale media  osservata  nei  topi  e  nei  ratti  e'  stata,
rispettivamente, di circa 210 e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per
via  orale  fino  a  100  mg/kg non sono risultate letali; sono state
osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia,  tremori,
aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed
anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg
hanno  dato  luogo  a  prostrazione  e, con dosaggi piu' alti, ad uno
stato di semi-incoscienza.
Tossicita' per dosi ripetute
In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei  ratti  e
nei   cani,   gli   effetti  principali  riscontrati  sono  stati  la
depressione del sistema  nervoso  centrale,  manifestazioni  di  tipo
anticolinergico  e  disturbi  ematologici  a  livello periferico. Nei
confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si e'
sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di  crescita  sono
risultati  diminuiti.  Effetti  reversibili,  relativi  ad un aumento
della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di  peso
dell'utero  e  delle  ovaie ed alterazioni morfologiche dell'epitelio
vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicita' ematologica
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in  ciascuna
delle   specie  animali  suddette,  ivi  compresa  la  riduzione  dei
leucociti circolanti risultata essere  dose-correlata  ed  aspecifica
rispettivamente  nei  topi  e  nei  ratti;  comunque,  non  e'  stato
ritrovato  nessun  segno  di   tossicita'   midollare.   Neutropenia,
trombocitopenia  ed  anemia  reversibili si sono sviluppati in alcuni
cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (L'area sotto la curva - AUC -
e' da 12 a 15 volte piu'  grande  di  quella  osservata  in  un  uomo
trattato con 12 mg).
Nei  cani  citopenici,  non  sono  stati  osservati effetti avversi a
carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicita' sulla riproduzione
Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce
con le capacita' di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di  estro
sono  risultati  alterati  con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose
massima dell'uomo) ed i parametri della riproduzione  sono  risultati
influenzati  in  ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte
la dose massima nell'uomo).
La prole di ratti trattati  con  olanzapina,  ha  presentato  ritardo
nello  sviluppo  fetale  ed  una transitoria riduzione dei livelli di
attivita'.
Mutagenesi
Olanzapina non risulta essere mutagena  ne'  capace  di  favorire  la
divisione  cellulare  in  una  serie  completa di tests standard, ivi
compresi i tests di mutagenesi effettuati sia  sui  batteri  che  sui
tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Carcinogenesi
In  base  ai  risultati di studi effettuati su topi e ratti, e' stato
concluso che olanzapina non possiede attivita' cancerogena.
6.  INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Gli eccipienti sono:  cera  Carnauba  (Farmacopea  Europea),  miscela
colorata bianca (biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80),
polivinilpirrolidone    (Farmacopea    Europea),    inchiostro    blu
commestibile   (contenente   colorante    indigo    carmine    E132),
idrossipropilcellulosa   (Farmacopea  Europea),  lattosio  monoidrato
(Farmacopea  Europea),  magnesio   stearato   (Farmacopea   Europea),
metilidrossipropilcellulosa     (Farmacopea    Europea),    cellulosa
microcristallina (Farmacopea Europea).
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3 Periodo di stabilita'
Due anni se correttamente conservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 15  e  30  (gradi)C.  Sensibile
alla luce. Tenere le compresse nella loro confezione originale, in un
luogo asciutto.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters
ZYPREXA  compresse  2,5  mg  e'  disponibile in blisters di alluminio
saldati a freddo, contenuti in scatole di cartone da 28 compresse.
Flaconi
ZYPREXA compresse 2,5 mg e' confezionato in flaconi di polietilene ad
alta densita' con tappi di polipropilene. I flaconi sono sigillati  e
contengono 100 compresse ed un essiccante.
7.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Olanda.
8.  NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/022/001  ZYPREXA  -  2.5  mg  - compresse rivestite - flacone
                contenente 100 compresse rivestite.
EU/1/96/022/002 ZYPREXA - 2.5 mg - compresse rivestite - 28 compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
9.  DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 settembre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1.  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZYPREXA
2.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa di ZYPREXA 5 mg contiene 5 mg di olanzapina.
                                                           ALLEGATO I
3.  FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite per somministrazione orale
ZYPREXA compresse 5 mg si presenta sotto forma di compresse  bianche,
rivestite   e   con   stampato  il  nome  "LILLY"  ed  un  codice  di
identificazione numerico.
4.  INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.1 Indicazioni terapeutiche
Olanzapina e' indicata per il trattamento della schizofrenia.
Nei pazienti che hanno dimostrato risposta  positiva  al  trattamento
iniziale,  il  proseguimento della terapia con olanzapina consente di
mantenere il miglioramento clinico.
4.1.2 Ulteriori informazioni sugli studi clinici
In uno studio comparativo  internazionale,  in  doppio  cieco,  sulla
schizofrenia,   sulle   manifestazioni   schizoaffettive  e  disturbi
correlati, che  comprendeva  1.481  pazienti  con  associati  sintomi
depressivi  di diversa gravita' (con punteggio medio di 16,6 rilevato
all'inizio dello studio  secondo  la  scala  di  valutazione  per  la
depressione  di Montgomery-Asberg), un'analisi prospettica secondaria
della variazione del punteggio dell'umore  tra  l'inizio  e  la  fine
dello   studio   ha   dimostrato   un  miglioramento  statisticamente
significativo (p=0,001) ottenuto con  olanzapina  (-6,0)  rispetto  a
quello osservato con aloperidolo (-3,1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il  dosaggio  iniziale  consigliato di olanzapina e' di 10 mg per via
orale in dose unica  giornaliera,  indipendentemente  dall'assunzione
dei pasti.
In base alla condizione clinica del paziente, il dosaggio giornaliero
puo'  successivamente  essere  aggiustato entro un intervallo di 5-20
mg. Una dose giornaliera superiore alla dose terapeutica  consigliata
di  10  mg, ad esempio una dose giornaliera fino a 15 mg o superiore,
e'  raccomandata  solo  dopo  un  adeguato  periodo  di  osservazione
clinica.
Bambini:  olanzapina  non  e'  stata  valutata  in  pazienti  di eta'
inferiore ai 18 anni.
Anziani: generalmente, non e' richiesto  un  dosaggio  iniziale  piu'
basso,  anche  se  una  riduzione della dose dovrebbe essere presa in
considerazione nei pazienti di eta'  pari  o  superiore  ai  65  anni
quando le situazioni cliniche lo consigliano.
Pazienti  con insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti si
deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale  piu'  basso  (5
mg).  In  caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di
classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh),  il  dosaggio
iniziale e' di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato
con cautela.
Variazioni  posologiche  legate al sesso del paziente: di solito, non
e'  necessario   apportare   variazioni   alla   dose   iniziale   ed
all'intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a
quelli di sesso maschile.
Pazienti  fumatori: di solito, non e' necessario apportare variazioni
alla dose iniziale e all'intervallo di dosaggio nei pazienti fumatori
rispetto ai non fumatori.
Quando   sono  presenti  piu'  fattori  in  grado  di  rallentare  il
metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori),  si
deve  considerare  la  possibilita'  di  diminuire  la dose iniziale.
L'aumento di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato  con
cautela  in  questi pazienti (vedere anche Paragrafo 4.5, Interazioni
con altri medicinali  e  interazioni  di  qualsiasi  altro  genere  e
Paragrafo 5.2, Proprieta' farmacocinetiche).
4.3 Controindicazioni
Olanzapina  e'  controindicata nei pazienti con ipersensibilita' nota
ad uno qualunque dei suoi componenti.  Olanzapina  e'  controindicata
nei pazienti notoriamente a rischio per il glaucoma ad angolo chiuso.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Malattie  concomitanti:  Anche  se olanzapina ha dimostrato attivita'
anticolinergica in  vitro,  l'esperienza  durante  studi  clinici  ha
rivelato  una bassa incidenza di effetti ad essa correlati. Tuttavia,
in considerazione della scarsa esperienza clinica con  olanzapina  in
pazienti  con  malattie  concomitanti,  si  consiglia  cautela  nella
prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico  e
patologie correlate.
Lattosio: olanzapina compresse contiene lattosio.
Occasionalmente   sono   stati   osservati   aumenti   transitori  ed
asintomatici delle transaminasi epatiche, SGPT e SGOT,  specie  nelle
fasi iniziali del trattamento.
Si  consiglia  cautela  in  pazienti  con  SGPT  e/o SGOT elevate, in
pazienti con segni e sintomi di insufficienza  epatica,  in  pazienti
con   preesistenti  situazioni  associate  ad  una  limitata  riserva
funzionale epatica, cosi' come nei casi di  trattamento  concomitante
con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di SGOT e/o SGPT durante la terapia con
olanzapina,  devono  essere  effettuati  controlli  periodici  e deve
essere tenuta presente la possibilita' di una riduzione del dosaggio.
Come  per  altri  farmaci  neurolettici,  si  consiglia  cautela  nei
pazienti  con  leucopenia  e/o  neutropenia di qualsiasi origina, nei
pazienti con anamnesi  di  mielotossicita'/mielodepressione  su  base
iatrogena,  nei  pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia
concomitante,  a  radioterapia  od  a  chemioterapia  ed  infine  nei
pazienti   con   situazioni   di   ipereosinofilia   o  con  malattia
mieloproliferativa. 32 pazienti  con  precedenti  di  neutropenia  od
agranulocitosi  correlate a clozapina hanno ricevuto olanzapina senza
presentare una diminuzione della neutrofilia basale.
Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN).  La  SMN  e'  una  condizione
potenzialmente   a   rischio   di   vita   associata  al  trattamento
antipsicotico. Rari casi, riferiti come  SMN,  sono  stati  segnalati
anche con l'impiego di olanzapina.
Le  manifestazioni  cliniche  della  SMN sono iperpiressia, rigidita'
muscolare, alterazione dello stato mentale, instabilita' del  sistema
nervoso   autonomo   (irregolarita'   del  polso  o  della  pressione
sanguigna, tachicardia, diaforesi  ed  aritmia  cardiaca).  Ulteriori
manifestazioni     possono     comprendere     un    aumento    della
creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed  insufficienza
renale acuta.
Se  un  paziente  presenta  segni  e sintomi indicativi di una SMN, o
presenta una inspiegabile febbre elevata senza  altre  manifestazioni
cliniche della SMN tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa,
devono essere sospesi.
Olanzapina  deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di
convulsioni o affetti da patologie associate a convulsioni.
Discinesia tardiva. Negli studi di confronto della durata di un  anno
o  meno,  il  trattamento  con olanzapina ha determinato un'incidenza
inferiore,  statisticamente  significativa,  di  discinesie   tardive
indotte  dal  trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva
aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni  o  i
sintomi  della  discinesia  tardiva  si manifestano in un paziente in
trattamento con olanzapina, si deve prendere  in  considerazione  una
riduzione   del   dosaggio   o   la  sospensione  del  farmaco.  Tali
manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare  o
addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
A  causa  degli  effetti  primari  di  olanzapina sul Sistema Nervoso
Centrale si  raccomanda  cautela  quando  il  farmaco  viene  assunto
contemporaneamente  ad  alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiche'  olanzapina  dimostra  di  possedere  in  vitro  un'attivita'
dopamino-antagonista,  il  farmaco  puo' antagonizzare gli effetti di
agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
In studi clinici con olanzapina condotti su pazienti anziani e' stata
talvolta   osservata   ipotensione   posturale.   Come   per    altri
antipsicotici,   si   raccomanda  di  controllare  periodicamente  la
pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di eta'.
Nel corso di studi clinici, non e' stata osservata  correlazione  tra
l'uso   di   olanzapina   ed  un  persistente  aumento  della  durata
dell'intervallo QT in termini assoluti. Solo in 8 pazienti su 1685 si
e' osservato in varie situazioni un intervallo QT corretto aumentato.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia  cautela  quando
olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado
di  determinare  un  aumento  dell'intervallo QT corretto, specie nel
soggetto anziano.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Altri farmaci potenzialmente in grado di interferire con  olanzapina.
Dosi  singole  di  un antiacido (Alluminio, magnesio) o di cimetidina
non interferiscono con  la  biodisponibilita'  orale  di  olanzapina.
Comunque,  la contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce
la biodisponibilita' orale di olanzapina del 50-60%.
Il fumo (nei pazienti non fumatori  la  clearance  di  olanzapina  e'
ridotta  del  33%  e  l'emivita  e'  prolungata  del  21% rispetto ai
pazienti fumatori) o la contemporanea terapia con  carbamazepina  (la
clearance di olanzapina e' aumentata del 44% e l'emivita terminale e'
ridotta  del  20%  quando  viene somministrata contemporaneamente   a
carbamazepina) possono accelerare il metabolismo dell'olanzapina.  Il
fumo   e  la  terapia  con  carbamazepina  inducono  l'attivita'  del
citocromo P450-1A2.
La farmacocinetica della  teofillina,  che  viene  metabolizzata  dal
citocromo  P450-1A2,  non e' modificata dall'olanzapina. L'effetto di
potenti  inibitori  dell'attivita'  del  citocromo   P450-1A2   sulla
farmacocinetica dell'olanzapina non e' stato studiato.
Potenziali  interferenze  di  olanzapina  con altri farmaci. In studi
clinici con dose  singola  di  olanzapina,  non  e'  stata  osservata
inibizione  del  metabolismo  di farmaci quali imipramina-desipramina
(P450-2D6 o P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofillina  (P450-1A2)
o diazepam (P450-3A4 e P450-2C19).
Olanzapina   non   ha   mostrato   interazione  farmacologica  quando
somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
E' stata studiata in vitro la capacita' di olanzapina di  inibire  il
metabolismo   indotto   da   5   citocromi   principali.  Tali  studi
evidenziarono costanti di inibizione per il 3A4 (491 (micron)M),  2C9
(751  (micron)M),  1A2  (36 (micron)M), 2C19 (920 (micron)M), 2D6 (89
(micron)M), che confrontate  con  le  concentrazioni  plasmatiche  di
olanzapina  di  circa  0,2  (micron)M, significherebbero un'attivita'
inibitoria massima dell'olanzapina inferiore allo  0,7%  sui  sistemi
citocromiali P450.
L'implicazione clinica di queste scoperte e' sconosciuta.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in
gravidanza.  Le  pazienti devono essere avvertite sulla necessita' di
informare  il  proprio  medico  in  caso  di  gravidanza  in  atto  o
programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiche' l'esperienza nell'uomo e' limitata, olanzapina deve
essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica
un potenziale rischio per il feto.
Allattamento:   Durante   l'allattamento   di   ratti   trattati  con
olanzapina, il farmaco e' stato eliminato con il latte. Non  e'  noto
se  olanzapina  venga  eliminata nel latte materno umano. Le pazienti
devono essere avvertite di non  allattare  al  seno  mentre  sono  in
terapia con olanzapina.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dal  momento  che  olanzapina  puo'  provocare sonnolenza, i pazienti
devono  essere  informati  che  occorre  cautela  nel  fare  uso   di
macchinari pericolosi, inclusi i veicoli a motore.
4.8 Effetti indesiderati
Frequenti (>10%):
I  soli  effetti  indesiderati  frequenti  riscontrati  nei  pazienti
trattati con olanzapina durante gli  studi  clinici,  sono  stati  la
sonnolenza  e  l'aumento  ponderale.  L'aumento  ponderale  e'  stato
correlato alla presenza, prima del trattamento, di un indice di massa
corporea piu' basso ed all'impiego di un dosaggio iniziale  uguale  o
superiore a 15 mg.
Occasionali (1-10%):
Effetti  indesiderati occasionali verificatisi con olanzapina durante
gli studi clinici sono stati vertigini, aumento dell'appetito,  edema
periferico,  ipotensione  ortostatica  e  lievi  e transitori effetti
anticolinergici, quali stipsi e secchezza delle fauci.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento (vedi paragrafo 4.4).
In studi clinici controllati,  i  pazienti  trattati  con  olanzapina
hanno presentato un'incidenza piu' bassa di Parkinsonismo, acatisia e
distonia  rispetto  ai  pazienti  trattati  con  dosi  frazionate  di
aloperidolo. In mancanza  di  informazioni  anamnestiche  dettagliate
relative  alla  presenza  di  disturbi  individuali  del movimento di
natura extrapiramidale ad esordio acuto e tardivo, allo stato attuale
non e' possibile concludere che olanzapina induca una minore comparsa
di discinesia  tardiva  e/o  di  altre  sindromi  extrapiramidali  ad
insorgenza tardiva.
Rari (<1%):
Raramente  sono  state  osservate  reazione  di  fotosensibilita'  ed
eruzione cutanea.
Altri effetti:
Talvolta sono stati riscontrati innalzamenti dei  livelli  plasmatici
di  prolattina,  sebbene le manifestazioni cliniche associate (ad es.
ginecomastia, galattorrea, ingrossamento  della  ghiandola  mammaria)
siano  state  rare.  Nella  maggioranza  dei pazienti, i livelli sono
tornati a valori normali senza interrompere il trattamento.
Come per altri  antipsicotici,  rari  casi,  riferiti  come  Sindrome
Maligna   da  Neurolettici  (SMN)  sono  stati  segnalati  anche  con
l'impiego  di  olanzapina  (vedere  anche  paragrafo  4.4,   Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
In    rari   casi   sono   stati   osservati   elevati   livelli   di
creatinfosfochinasi.
Come per  altri  farmaci  neurolettici,  sono  state  occasionalmente
osservate    alterazioni    ematologiche,    quali    leucopenia    e
trombocitopenia.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio con olanzapina e' limitata.  Nel  corso
degli  studi clinici e' stato possibile accertare sovradosaggio acuto
con olanzapina, intenzionale  o  accidentale,  in  67  pazienti.  Nel
paziente che ha assunto la dose maggiore accertata, 300 mg, gli unici
sintomi  riportati  sono stati sonnolenza e difficolta' nell'eloquio.
Nei pochi pazienti che  e'  stato  possibile  valutare  in  ospedale,
compreso  il  paziente  che  aveva  assunto  300  mg,  non sono state
riscontrate variazioni negative nei dati di laboratorio o nell'ECG. I
segni vitali sono sempre risultati entro  i  limiti  usuali  dopo  un
sovradosaggio.
Basandosi  su  dati  rilevati  negli  animali,  i sintomi premonitori
rifletterebbero un incremento delle azioni  farmacologiche  note  del
farmaco.  I sintomi possono comprendere sonnolenza, midriasi, visione
offuscata, depressione respiratoria, ipotensione e possibili disturbi
extrapiramidali.
Non esiste un antidoto  specifico  per  olanzapina,  per  cui  devono
essere  adottate  misure  di supporto appropriate. Deve essere tenuta
presente la possibilita' di un coinvolgimento plurifarmacologico.
In caso di sovradosaggio acuto, garantire e  mantenere  la  pervieta'
delle vie aeree del paziente ed assicurare un'adeguata ventilazione e
perfusione.  Per  il trattamento del sovradosaggio deve essere tenuto
presente l'impiego del carbone attivo; e' stato infatti osservato che
la  contemporanea  somministrazione  di  carbone  attivo  riduce   la
biodisponibilita'  orale  di  olanzapina  del 50-60%. Si puo' inoltre
prendere in considerazione anche il lavaggio gastrico (da  effettuare
dopo intubazione, se il paziente non e' cosciente).
L'olanzapina   non   viene   significativamente   eliminata   tramite
emodialisi.
L'ipotensione ed il collasso circolatorio devono essere trattati  con
appropriate  misure  quali  la  somministrazione  di  liquidi per via
endovenosa e/o agenti simpaticomimetici come  la  noradrenalina  (non
usare  dopamina  ed  adrenalina  o altri agenti simpaticomimetici con
attivita' (beta)-agonista  poiche'  in  conseguenza  del  blocco  dei
recettori (alfa) indotto da olanzapina, la stimolazione dei recettori
(beta) puo' determinare un peggioramento dello stato ipotensivo).
Considerare   la   possibilita'   di   effettuare   un   monitoraggio
cardiovascolare per individuare eventuali aritmie.
Mantenere un controllo medico assiduo  ed  un  monitoraggio  continuo
finche' il paziente non sia guarito.
5.  PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: Olanzapina e' un antipsicotico, con codice
ATC    N05AH03    (derivati    della    dibenzodiazepina    e   della
dibenzossazepina).
Olanzapina e' un agente antipsicotico  dotato  di  un  ampio  profilo
farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In  studi  pre-clinici  olanzapina  ha  dimostrato  di  possedere uno
spettro di affinita' (Ki<100nM) per i recettori della  serotonina  5-
HT2A/2C,  5-HT3,  5-HT6,  della  dopamina  D1,  D2, D3, D4, D5, per i
recettori  colinergici  di  tipo  muscarinico  (m1-m5),  per   quelli
adrenergici (alfa)1 ed istaminici H1.
Studi  comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un
antagonismo  serotoninergico,  dopaminergico   e   colinergico,   che
conferma  il  profilo  di  affinita'  recettoriale  sopra  descritto.
Olanzapina ha dimostrato sia  in  vitro  che  in  vivo  una  maggiore
affinita'  per  i  recettori  serotoninergici 5-HT2 rispetto a quelli
dopaminergici D2.
Studi  elettrofisiologici  hanno  dimostrato  che  olanzapina  riduce
selettivamente  l'attivita'  dei  neuroni  dopaminergici  mesolimbici
(A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali  (neuroni  A9)
coinvolti  nella  funzione motoria. Olanzapina ha ridotto la risposta
nel  comportamento  di  evitamento  condizionato   (test   predittivo
dell'attivita'  antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di
indurre catalessia (test predittivo di effetti  collaterali  di  tipo
motorio).  Diversamente  da  altri  agenti  antipsicotici, olanzapina
aumenta la risposta in un test "ansiolitico".
In uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto  su
volontari  sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha
dimostrato un grado di affinita' per i recettori  5HT2A  superiore  a
quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che
i  pazienti  che  rispondono  ad  olanzapina  mostrano  un blocco dei
recettori striatali D2  di  minor  grado  rispetto  ai  pazienti  che
rispondono  ad  alcuni  altri  antipsicotici  ed  al  risperidone,  e
paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In  studi  clinici  controllati,  2  verso  placebo  e  2  verso   un
comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che
presentavano  sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina si
e' dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i  sintomi
positivi che quelli negativi.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Olanzapina e' ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo
concentrazioni  di picco plasmatico entro 5-8 ore. L'assorbimento non
e' influenzato dall'assunzione di cibo.
La  biodisponibilita'  assoluta  conseguente  alla   somministrazione
endovenosa non e' stata determinata.
Olanzapina  viene  metabolizzata nel fegato principalmente attraverso
processi di coniugazione e di ossidazione. Il  principale  metabolita
circolante  e' il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-
encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla
formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato,  entrambi
i   quali   dimostrano   minore   attivita'  farmacologica,  rispetto
all'olanzapina, negli studi  su  animali.  L'attivita'  farmacologica
predominante  viene  esercitata  dalla  molecola  di  olanzapina  non
metabolizzata.
Dopo somministrazione  orale,  l'emivita  media  di  eliminazione  di
olanzapina in volontari sani varia in funzione dell'eta' e del sesso.
L'emivita  media  nei  volontari  sani  anziani  (>65  anni)  risulta
aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5
verso 18,2 L/ora) rispetto ai soggetti non anziani.  L'intervallo  di
variabilita'  dei parametri cinetici negli anziani e' simile a quello
riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici  di  eta'
superiore  a  65  anni,  dosaggi  giornalieri  da 5 a 20 mg non hanno
causato nessun particolare profilo di effetti collaterali.
L'emivita media nelle femmine risulta in una certa misura  prolungata
rispetto  ai  maschi  (36,7  verso  32,3  ore) e la clearance risulta
ridotta (18,9 verso 27,3 L/ora). Cio' nonostante olanzapina (5-20 mg)
ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza  in  pazienti  di  sesso
femminile (n=467) e di sesso maschile (n=869).
In   pazienti  con  funzionalita'  renale  ridotta  (clearance  della
creatinina  <10  ml/min),  non  si  e'  riscontrata  una   differenza
significativa  nell'emivita  media  (37,7  verso  32,4  ore)  e nella
clearance del farmaco (21,2 verso 25,0 L/ora)  rispetto  ai  soggetti
sani. Comunque, uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che
il   57%   dell'olanzapina   marcata  viene  escreta  con  le  urine,
principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica,  l'emivita  media
risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0
L/ora),  similmente  a  quanto  riscontrabile  in  soggetti  sani non
fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 L/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto  a  soggetti  fumatori  (maschi  e
femmine),  l'emivita  media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e
la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 L/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere piu' bassa negli
anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto
a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'eta', il  sesso  o  il  fumo
sulla  clearance e sull'emivita plasmatica di olanzapina e' minima in
confronto  all'intervallo   di   variabilita'   riscontrabile   nella
popolazione.
In  uno  studio  su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono
state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre
popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/mL olanzapina  si
lega   per   il   93%   alle   proteine  plasmatiche,  principalmente
all'albumina e all'(alfa)1 glicoproteina acida.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicita' acuta (per dose singola)
Nei roditori, i segni di tossicita' dopo somministrazione orale  sono
stati  quelli  tipici  di sostanze ad elevata attivita' neurolettica:
ipoattivita',  coma,  tremori,  convulsioni  cloniche,   salivazione,
riduzione dell'incremento ponderale.
La  dose  letale  media  osservata  nei  topi  e  nei ratti e' stata,
rispettivamente, di circa 210 e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per
via orale fino a 100 mg/kg non  sono  risultate  letali;  sono  state
osservate  manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori,
aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed
anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg
hanno dato luogo a prostrazione e, con  dosaggi  piu'  alti,  ad  uno
stato di semi-incoscienza.
Tossicita' per dosi ripetute
In  studi  durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e
nei  cani,  gli  effetti  principali  riscontrati   sono   stati   la
depressione  del  sistema  nervoso  centrale,  manifestazioni di tipo
anticolinergico e disturbi  ematologici  a  livello  periferico.  Nei
confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si e'
sviluppata  tolleranza.  Alle alte dosi, i parametri di crescita sono
risultati diminuiti. Effetti  reversibili,  relativi  ad  un  aumento
della  prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso
dell'utero e delle ovaie ed  alterazioni  morfologiche  dell'epitelio
vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicita' ematologica
Sono  stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna
delle  specie  animali  suddette,  ivi  compresa  la  riduzione   dei
leucociti  circolanti  risultata  essere dose-correlata ed aspecifica
rispettivamente  nei  topi  e  nei  ratti;  comunque,  non  e'  stato
ritrovato   nessun   segno   di  tossicita'  midollare.  Neutropenia,
trombocitopenia ed anemia reversibili si sono  sviluppati  in  alcuni
cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (L'area sotto la curva - AUC -
e'  da  12  a  15  volte  piu'  grande di quella osservata in un uomo
trattato con 12 mg).
Nei cani citopenici, non  sono  stati  osservati  effetti  avversi  a
carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicita' sulla riproduzione
Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce
con  le capacita' di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro
sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3  volte  la  dose
massima  dell'uomo)  ed i parametri della riproduzione sono risultati
influenzati in ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg  (9  volte
la dose massima nell'uomo).
La  prole  di  ratti  trattati  con olanzapina, ha presentato ritardo
nello sviluppo fetale ed una transitoria  riduzione  dei  livelli  di
attivita'.
Mutagenesi
Olanzapina  non  risulta  essere  mutagena  ne' capace di favorire la
divisione cellulare in una serie  completa  di  tests  standard,  ivi
compresi  i  tests  di  mutagenesi effettuati sia sui batteri che sui
tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Carcinogenesi
In base ai risultati di studi effettuati su topi e  ratti,  e'  stato
concluso che olanzapina non possiede attivita' cancerogena.
6.  INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Gli  eccipienti  sono:  cera  Carnauba  (Farmacopea Europea), miscela
colorata bianca (biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80),
polivinilpirrolidone    (Farmacopea    Europea),    inchiostro    blu
commestibile    (contenente    colorante    indigo   carmine   E132),
idrossipropilcellulosa  (Farmacopea  Europea),  lattosio   monoidrato
(Farmacopea   Europea),   magnesio   stearato  (Farmacopea  Europea),
metilidrossipropilcellulosa    (Farmacopea    Europea),     cellulosa
microcristallina (Farmacopea Europea).
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3 Periodo di stabilita'
Due anni se correttamente conservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare  a  temperatura  compresa  tra 15 e 30 (gradi)C. Sensibile
alla luce. Tenere le compresse nella loro confezione originale, in un
luogo asciutto.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters
ZYPREXA compresse 2,5 mg e'  disponibile  in  blisters  di  alluminio
saldati a freddo, contenuti in scatole di cartone da 28 compresse.
Flaconi
ZYPREXA compresse 2,5 mg e' confezionato in flaconi di polietilene ad
alta  densita' con tappi di polipropilene. I flaconi sono sigillati e
contengono 100 compresse ed un essiccante.
7.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Olanda.
8.  NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/022/003 ZYPREXA -  5  mg  -  compresse  rivestite  -  flacone
                contenente 100 compresse rivestite.
EU/1/96/022/004  ZYPREXA  - 5 mg - compresse rivestite - 28 compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
9.  DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 settembre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
                                                           ALLEGATO I
1.  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZYPREXA
2.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa di ZYPREXA 7,5 mg contiene 7,5 mg di olanzapina.
3.  FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite per somministrazione orale
ZYPREXA compresse  7,5  mg  si  presenta  sotto  forma  di  compresse
bianche,  rivestite  e  con  stampato il nome "LILLY" ed un codice di
identificazione numerico.
4.  INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.1 Indicazioni terapeutiche
Olanzapina e' indicata per il trattamento della schizofrenia.
Nei pazienti che hanno dimostrato risposta  positiva  al  trattamento
iniziale,  il  proseguimento della terapia con olanzapina consente di
mantenere il miglioramento clinico.
4.1.2 Ulteriori informazioni sugli studi clinici
In uno studio comparativo  internazionale,  in  doppio  cieco,  sulla
schizofrenia,   sulle   manifestazioni   schizoaffettive  e  disturbi
correlati, che  comprendeva  1.481  pazienti  con  associati  sintomi
depressivi  di diversa gravita' (con punteggio medio di 16,6 rilevato
all'inizio dello studio  secondo  la  scala  di  valutazione  per  la
depressione  di Montgomery-Asberg), un'analisi prospettica secondaria
della variazione del punteggio dell'umore  tra  l'inizio  e  la  fine
dello   studio   ha   dimostrato   un  miglioramento  statisticamente
significativo (p=0,001) ottenuto con  olanzapina  (-6,0)  rispetto  a
quello osservato con aloperidolo (-3,1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il  dosaggio  iniziale  consigliato di olanzapina e' di 10 mg per via
orale in dose unica  giornaliera,  indipendentemente  dall'assunzione
dei pasti.
In base alla condizione clinica del paziente, il dosaggio giornaliero
puo'  successivamente  essere  aggiustato entro un intervallo di 5-20
mg. Una dose giornaliera superiore alla dose terapeutica  consigliata
di  10  mg, ad esempio una dose giornaliera fino a 15 mg o superiore,
e'  raccomandata  solo  dopo  un  adeguato  periodo  di  osservazione
clinica.
Bambini:  olanzapina  non  e'  stata  valutata  in  pazienti  di eta'
inferiore ai 18 anni.
Anziani: generalmente, non e' richiesto  un  dosaggio  iniziale  piu'
basso,  anche  se  una  riduzione della dose dovrebbe essere presa in
considerazione nei pazienti di eta'  pari  o  superiore  ai  65  anni
quando le situazioni cliniche lo consigliano.
Pazienti  con insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti si
deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale  piu'  basso  (5
mg).  In  caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di
classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh),  il  dosaggio
iniziale e' di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato
con cautela.
Variazioni  posologiche  legate al sesso del paziente: di solito, non
e'  necessario   apportare   variazioni   alla   dose   iniziale   ed
all'intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a
quelli di sesso maschile.
Pazienti  fumatori: di solito, non e' necessario apportare variazioni
alla dose iniziale e all'intervallo di dosaggio nei pazienti fumatori
rispetto ai non fumatori.
Quando  sono  presenti  piu'  fattori  in  grado  di  rallentare   il
metabolismo  (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si
deve considerare la  possibilita'  di  diminuire  la  dose  iniziale.
L'aumento  di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato con
cautela in questi pazienti (vedere anche Paragrafo  4.5,  Interazioni
con  altri  medicinali  e  interazioni  di  qualsiasi  altro genere e
Paragrafo 5.2, Proprieta' farmacocinetiche).
4.3 Controindicazioni
Olanzapina e' controindicata nei pazienti con  ipersensibilita'  nota
ad  uno  qualunque  dei suoi componenti. Olanzapina e' controindicata
nei pazienti notoriamente a rischio per il glaucoma ad angolo chiuso.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Malattie concomitanti: Anche se olanzapina  ha  dimostrato  attivita'
anticolinergica  in  vitro,  l'esperienza  durante  studi  clinici ha
rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati.  Tuttavia,
in  considerazione  della scarsa esperienza clinica con olanzapina in
pazienti  con  malattie  concomitanti,  si  consiglia  cautela  nella
prescrizione  a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e
patologie correlate.
Lattosio: olanzapina compresse contiene lattosio.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento.
Si consiglia cautela in  pazienti  con  SGPT  e/o  SGOT  elevate,  in
pazienti  con  segni  e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti
con  preesistenti  situazioni  associate  ad  una  limitata   riserva
funzionale  epatica,  cosi' come nei casi di trattamento concomitante
con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di SGOT e/o SGPT durante la terapia con
olanzapina, devono  essere  effettuati  controlli  periodici  e  deve
essere tenuta presente la possibilita' di una riduzione del dosaggio.
Come  per  altri  farmaci  neurolettici,  si  consiglia  cautela  nei
pazienti con leucopenia e/o neutropenia  di  qualsiasi  origina,  nei
pazienti  con  anamnesi  di  mielotossicita'/mielodepressione su base
iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad  una  malattia
concomitante,  a  radioterapia  od  a  chemioterapia  ed  infine  nei
pazienti  con  situazioni   di   ipereosinofilia   o   con   malattia
mieloproliferativa.  32  pazienti  con  precedenti  di neutropenia od
agranulocitosi correlate a clozapina hanno ricevuto olanzapina  senza
presentare una diminuzione della neutrofilia basale.
Sindrome  Maligna  da  Neurolettici  (SMN).  La SMN e' una condizione
potenzialmente  a  rischio   di   vita   associata   al   trattamento
antipsicotico.  Rari  casi,  riferiti  come SMN, sono stati segnalati
anche con l'impiego di olanzapina.
Le manifestazioni cliniche della  SMN  sono  iperpiressia,  rigidita'
muscolare,  alterazione dello stato mentale, instabilita' del sistema
nervoso  autonomo  (irregolarita'  del  polso   o   della   pressione
sanguigna,  tachicardia,  diaforesi  ed  aritmia cardiaca). Ulteriori
manifestazioni    possono    comprendere     un     aumento     della
creatininfosfochinasi,  mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza
renale acuta.
Se  un  paziente  presenta  segni  e sintomi indicativi di una SMN, o
presenta una inspiegabile febbre elevata senza  altre  manifestazioni
cliniche della SMN tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa,
devono essere sospesi.
Olanzapina  deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di
convulsioni o affetti da patologie associate a convulsioni.
Discinesia tardiva. Negli studi di confronto della durata di un  anno
o  meno,  il  trattamento  con olanzapina ha determinato un'incidenza
inferiore,  statisticamente  significativa,  di  discinesie   tardive
indotte  dal  trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva
aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni  o  i
sintomi  della  discinesia  tardiva  si manifestano in un paziente in
trattamento con olanzapina, si deve prendere  in  considerazione  una
riduzione   del   dosaggio   o   la  sospensione  del  farmaco.  Tali
manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare  o
addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
A  causa  degli  effetti  primari  di  olanzapina sul Sistema Nervoso
Centrale si  raccomanda  cautela  quando  il  farmaco  viene  assunto
contemporaneamente  ad  alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiche'  olanzapina  dimostra  di  possedere  in  vitro  un'attivita'
dopamino-antagonista,  il  farmaco  puo' antagonizzare gli effetti di
agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
In studi clinici con olanzapina condotti su pazienti anziani e' stata
talvolta   osservata   ipotensione   posturale.   Come   per    altri
antipsicotici,   si   raccomanda  di  controllare  periodicamente  la
pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di eta'.
Nel corso di studi clinici, non e' stata osservata  correlazione  tra
l'uso   di   olanzapina   ed  un  persistente  aumento  della  durata
dell'intervallo QT in termini assoluti. Solo in 8 pazienti su 1685 si
e' osservato in varie situazioni un intervallo QT corretto aumentato.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia  cautela  quando
olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado
di  determinare  un  aumento  dell'intervallo QT corretto, specie nel
soggetto anziano.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Altri farmaci potenzialmente in grado di interferire con  olanzapina.
Dosi  singole  di  un antiacido (Alluminio, magnesio) o di cimetidina
non interferiscono con  la  biodisponibilita'  orale  di  olanzapina.
Comunque,  la contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce
la biodisponibilita' orale di olanzapina del 50-60%.
Il fumo (nei pazienti non fumatori  la  clearance  di  olanzapina  e'
ridotta  del  33%  e  l'emivita  e'  prolungata  del  21% rispetto ai
pazienti fumatori) o la contemporanea terapia con  carbamazepina  (la
clearance di olanzapina e' aumentata del 44% e l'emivita terminale e'
ridotta  del  20%  quando  viene somministrata contemporaneamente   a
carbamazepina) possono accelerare il metabolismo dell'olanzapina.  Il
fumo   e  la  terapia  con  carbamazepina  inducono  l'attivita'  del
citocromo P450-1A2.
La farmacocinetica della  teofillina,  che  viene  metabolizzata  dal
citocromo  P450-1A2,  non e' modificata dall'olanzapina. L'effetto di
potenti  inibitori  dell'attivita'  del  citocromo   P450-1A2   sulla
farmacocinetica dell'olanzapina non e' stato studiato.
Potenziali  interferenze  di  olanzapina  con altri farmaci. In studi
clinici con dose  singola  di  olanzapina,  non  e'  stata  osservata
inibizione  del  metabolismo  di farmaci quali imipramina-desipramina
(P450-2D6 o P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofillina  (P450-1A2)
o diazepam (P450-3A4 e P450-2C19).
Olanzapina   non   ha   mostrato   interazione  farmacologica  quando
somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
E' stata studiata in vitro la capacita' di olanzapina di  inibire  il
metabolismo   indotto   da   5   citocromi   principali.  Tali  studi
evidenziarono costanti di inibizione per il 3A4 (491 (micron)M),  2C9
(751  (micron)M),  1A2  (36 (micron)M), 2C19 (920 (micron)M), 2D6 (89
(micron)M), che confrontate  con  le  concentrazioni  plasmatiche  di
olanzapina  di  circa  0,2  (micron)M, significherebbero un'attivita'
inibitoria massima dell'olanzapina inferiore allo  0,7%  sui  sistemi
citocromiali P450.
L'implicazione clinica di queste scoperte e' sconosciuta.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in
gravidanza.  Le  pazienti devono essere avvertite sulla necessita' di
informare  il  proprio  medico  in  caso  di  gravidanza  in  atto  o
programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiche' l'esperienza nell'uomo e' limitata, olanzapina deve
essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica
un potenziale rischio per il feto.
Allattamento:   Durante   l'allattamento   di   ratti   trattati  con
olanzapina, il farmaco e' stato eliminato con il latte. Non  e'  noto
se  olanzapina  venga  eliminata nel latte materno umano. Le pazienti
devono essere avvertite di non  allattare  al  seno  mentre  sono  in
terapia con olanzapina.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dal  momento  che  olanzapina  puo'  provocare sonnolenza, i pazienti
devono  essere  informati  che  occorre  cautela  nel  fare  uso   di
macchinari pericolosi, inclusi i veicoli a motore.
4.8 Effetti indesiderati
Frequenti (>10%):
I  soli  effetti  indesiderati  frequenti  riscontrati  nei  pazienti
trattati con olanzapina durante gli  studi  clinici,  sono  stati  la
sonnolenza  e  l'aumento  ponderale.  L'aumento  ponderale  e'  stato
correlato alla presenza, prima del trattamento, di un indice di massa
corporea piu' basso ed all'impiego di un dosaggio iniziale  uguale  o
superiore a 15 mg.
Occasionali (1-10%):
Effetti  indesiderati occasionali verificatisi con olanzapina durante
gli studi clinici sono stati vertigini, aumento dell'appetito,  edema
periferico,  ipotensione  ortostatica  e  lievi  e transitori effetti
anticolinergici, quali stipsi e secchezza delle fauci.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento (vedi paragrafo 4.4).
In studi clinici controllati,  i  pazienti  trattati  con  olanzapina
hanno presentato un'incidenza piu' bassa di Parkinsonismo, acatisia e
distonia  rispetto  ai  pazienti  trattati  con  dosi  frazionate  di
aloperidolo. In mancanza  di  informazioni  anamnestiche  dettagliate
relative  alla  presenza  di  disturbi  individuali  del movimento di
natura extrapiramidale ad esordio acuto e tardivo, allo stato attuale
non e' possibile concludere che olanzapina induca una minore comparsa
di discinesia  tardiva  e/o  di  altre  sindromi  extrapiramidali  ad
insorgenza tardiva.
Rari (<1%):
Raramente  sono  state  osservate  reazione  di  fotosensibilita'  ed
eruzione cutanea.
Altri effetti:
Talvolta sono stati riscontrati innalzamenti dei  livelli  plasmatici
di  prolattina,  sebbene le manifestazioni cliniche associate (ad es.
ginecomastia, galattorrea, ingrossamento  della  ghiandola  mammaria)
siano  state  rare.  Nella  maggioranza  dei pazienti, i livelli sono
tornati a valori normali senza interrompere il trattamento.
Come per altri  antipsicotici,  rari  casi,  riferiti  come  Sindrome
Maligna   da  Neurolettici  (SMN)  sono  stati  segnalati  anche  con
l'impiego  di  olanzapina  (vedere  anche  paragrafo  4.4,   Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
In    rari   casi   sono   stati   osservati   elevati   livelli   di
creatinfosfochinasi.
Come per  altri  farmaci  neurolettici,  sono  state  occasionalmente
osservate    alterazioni    ematologiche,    quali    leucopenia    e
trombocitopenia.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio con olanzapina e' limitata.  Nel  corso
degli  studi clinici e' stato possibile accertare sovradosaggio acuto
con olanzapina, intenzionale  o  accidentale,  in  67  pazienti.  Nel
paziente che ha assunto la dose maggiore accertata, 300 mg, gli unici
sintomi  riportati  sono stati sonnolenza e difficolta' nell'eloquio.
Nei pochi pazienti che  e'  stato  possibile  valutare  in  ospedale,
compreso  il  paziente  che  aveva  assunto  300  mg,  non sono state
riscontrate variazioni negative nei dati di laboratorio o nell'ECG. I
segni vitali sono sempre risultati entro  i  limiti  usuali  dopo  un
sovradosaggio.
Basandosi  su  dati  rilevati  negli  animali,  i sintomi premonitori
rifletterebbero un incremento delle azioni  farmacologiche  note  del
farmaco.  I sintomi possono comprendere sonnolenza, midriasi, visione
offuscata, depressione respiratoria, ipotensione e possibili disturbi
extrapiramidali.
Non esiste un antidoto  specifico  per  olanzapina,  per  cui  devono
essere  adottate  misure  di supporto appropriate. Deve essere tenuta
presente la possibilita' di un coinvolgimento plurifarmacologico.
In caso di sovradosaggio acuto, garantire e  mantenere  la  pervieta'
delle vie aeree del paziente ed assicurare un'adeguata ventilazione e
perfusione.  Per  il trattamento del sovradosaggio deve essere tenuto
presente l'impiego del carbone attivo; e' stato infatti osservato che
la  contemporanea  somministrazione  di  carbone  attivo  riduce   la
biodisponibilita'  orale  di  olanzapina  del 50-60%. Si puo' inoltre
prendere in considerazione anche il lavaggio gastrico (da  effettuare
dopo intubazione, se il paziente non e' cosciente).
L'olanzapina   non   viene   significativamente   eliminata   tramite
emodialisi.
L'ipotensione  ed il collasso circolatorio devono essere trattati con
appropriate misure quali  la  somministrazione  di  liquidi  per  via
endovenosa  e/o  agenti  simpaticomimetici come la noradrenalina (non
usare dopamina ed adrenalina o  altri  agenti  simpaticomimetici  con
attivita'  (beta)-agonista  poiche'  in  conseguenza  del  blocco dei
recettori (alfa) indotto da olanzapina, la stimolazione dei recettori
(beta) puo' determinare un peggioramento dello stato ipotensivo).
Considerare   la   possibilita'   di   effettuare   un   monitoraggio
cardiovascolare per individuare eventuali aritmie.
Mantenere  un  controllo  medico  assiduo ed un monitoraggio continuo
finche' il paziente non sia guarito.
5.  PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: Olanzapina e' un antipsicotico, con codice
ATC   N05AH03    (derivati    della    dibenzodiazepina    e    della
dibenzossazepina).
Olanzapina  e'  un  agente  antipsicotico  dotato di un ampio profilo
farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In studi  pre-clinici  olanzapina  ha  dimostrato  di  possedere  uno
spettro  di  affinita' (Ki<100nM) per i recettori della serotonina 5-
HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, della dopamina D1,  D2,  D3,  D4,  D5,  per  i
recettori   colinergici  di  tipo  muscarinico  (m1-m5),  per  quelli
adrenergici (alfa)1 ed istaminici H1.
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato  un
antagonismo   serotoninergico,   dopaminergico   e  colinergico,  che
conferma  il  profilo  di  affinita'  recettoriale  sopra  descritto.
Olanzapina  ha  dimostrato  sia  in  vitro  che  in vivo una maggiore
affinita' per i recettori serotoninergici  5-HT2  rispetto  a  quelli
dopaminergici D2.
Studi  elettrofisiologici  hanno  dimostrato  che  olanzapina  riduce
selettivamente  l'attivita'  dei  neuroni  dopaminergici  mesolimbici
(A10),  mentre  ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9)
coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto  la  risposta
nel   comportamento   di  evitamento  condizionato  (test  predittivo
dell'attivita' antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci  di
indurre  catalessia  (test  predittivo di effetti collaterali di tipo
motorio). Diversamente  da  altri  agenti  antipsicotici,  olanzapina
aumenta la risposta in un test "ansiolitico".
In  uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su
volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina  ha
dimostrato  un  grado  di affinita' per i recettori 5HT2A superiore a
quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che
i pazienti che  rispondono  ad  olanzapina  mostrano  un  blocco  dei
recettori  striatali  D2  di  minor  grado  rispetto  ai pazienti che
rispondono  ad  alcuni  altri  antipsicotici  ed  al  risperidone,  e
paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In   studi  clinici  controllati,  2  verso  placebo  e  2  verso  un
comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che
presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina  si
e'  dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi
positivi che quelli negativi.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Olanzapina e' ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo
concentrazioni  di picco plasmatico entro 5-8 ore. L'assorbimento non
e' influenzato dall'assunzione di cibo.
La  biodisponibilita'  assoluta  conseguente  alla   somministrazione
endovenosa non e' stata determinata.
Olanzapina  viene  metabolizzata nel fegato principalmente attraverso
processi di coniugazione e di ossidazione. Il  principale  metabolita
circolante  e' il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-
encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla
formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato,  entrambi
i   quali   dimostrano   minore   attivita'  farmacologica,  rispetto
all'olanzapina, negli studi  su  animali.  L'attivita'  farmacologica
predominante  viene  esercitata  dalla  molecola  di  olanzapina  non
metabolizzata.
Dopo somministrazione  orale,  l'emivita  media  di  eliminazione  di
olanzapina in volontari sani varia in funzione dell'eta' e del sesso.
L'emivita  media  nei  volontari  sani  anziani  (>65  anni)  risulta
aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5
verso 18,2 L/ora) rispetto ai soggetti non anziani.  L'intervallo  di
variabilita'  dei parametri cinetici negli anziani e' simile a quello
riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici  di  eta'
superiore  a  65  anni,  dosaggi  giornalieri  da 5 a 20 mg non hanno
causato nessun particolare profilo di effetti collaterali.
L'emivita media nelle femmine risulta in una certa misura  prolungata
rispetto  ai  maschi  (36,7  verso  32,3  ore) e la clearance risulta
ridotta (18,9 verso 27,3 L/ora). Cio' nonostante olanzapina (5-20 mg)
ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza  in  pazienti  di  sesso
femminile (n=467) e di sesso maschile (n=869).
In   pazienti  con  funzionalita'  renale  ridotta  (clearance  della
creatinina  <10  ml/min),  non  si  e'  riscontrata  una   differenza
significativa  nell'emivita  media  (37,7  verso  32,4  ore)  e nella
clearance del farmaco (21,2 verso 25,0 L/ora)  rispetto  ai  soggetti
sani. Comunque, uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che
il   57%   dell'olanzapina   marcata  viene  escreta  con  le  urine,
principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica,  l'emivita  media
risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0
L/ora),  similmente  a  quanto  riscontrabile  in  soggetti  sani non
fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 L/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto  a  soggetti  fumatori  (maschi  e
femmine),  l'emivita  media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e
la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 L/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere piu' bassa negli
anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto
a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'eta', il  sesso  o  il  fumo
sulla  clearance e sull'emivita plasmatica di olanzapina e' minima in
confronto  all'intervallo   di   variabilita'   riscontrabile   nella
popolazione.
In  uno  studio  su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono
state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre
popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/mL olanzapina  si
lega   per   il   93%   alle   proteine  plasmatiche,  principalmente
all'albumina e all'(alfa)1 glicoproteina acida.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicita' acuta (per dose singola)
Nei  roditori, i segni di tossicita' dopo somministrazione orale sono
stati quelli tipici di sostanze ad  elevata  attivita'  neurolettica:
ipoattivita',   coma,  tremori,  convulsioni  cloniche,  salivazione,
riduzione dell'incremento ponderale.
La dose letale media  osservata  nei  topi  e  nei  ratti  e'  stata,
rispettivamente, di circa 210 e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per
via  orale  fino  a  100  mg/kg non sono risultate letali; sono state
osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia,  tremori,
aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed
anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg
hanno  dato  luogo  a  prostrazione  e, con dosaggi piu' alti, ad uno
stato di semi-incoscienza.
Tossicita' per dosi ripetute
In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei  ratti  e
nei   cani,   gli   effetti  principali  riscontrati  sono  stati  la
depressione del sistema  nervoso  centrale,  manifestazioni  di  tipo
anticolinergico  e  disturbi  ematologici  a  livello periferico. Nei
confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si e'
sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di  crescita  sono
risultati  diminuiti.  Effetti  reversibili,  relativi  ad un aumento
della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di  peso
dell'utero  e  delle  ovaie ed alterazioni morfologiche dell'epitelio
vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicita' ematologica
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in  ciascuna
delle   specie  animali  suddette,  ivi  compresa  la  riduzione  dei
leucociti circolanti risultata essere  dose-correlata  ed  aspecifica
rispettivamente  nei  topi  e  nei  ratti;  comunque,  non  e'  stato
ritrovato  nessun  segno  di   tossicita'   midollare.   Neutropenia,
trombocitopenia  ed  anemia  reversibili si sono sviluppati in alcuni
cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (L'area sotto la curva - AUC -
e' da 12 a 15 volte piu'  grande  di  quella  osservata  in  un  uomo
trattato con 12 mg).
Nei  cani  citopenici,  non  sono  stati  osservati effetti avversi a
carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicita' sulla riproduzione
Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce
con le capacita' di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di  estro
sono  risultati  alterati  con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose
massima dell'uomo) ed i parametri della riproduzione  sono  risultati
influenzati  in  ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte
la dose massima nell'uomo).
La prole di ratti trattati  con  olanzapina,  ha  presentato  ritardo
nello  sviluppo  fetale  ed  una transitoria riduzione dei livelli di
attivita'.
Mutagenesi
Olanzapina non risulta essere mutagena  ne'  capace  di  favorire  la
divisione  cellulare  in  una  serie  completa di tests standard, ivi
compresi i tests di mutagenesi effettuati sia  sui  batteri  che  sui
tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Carcinogenesi
In  base  ai  risultati di studi effettuati su topi e ratti, e' stato
concluso che olanzapina non possiede attivita' cancerogena.
6.  INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Gli eccipienti sono:  cera  Carnauba  (Farmacopea  Europea),  miscela
colorata bianca (biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80),
polivinilpirrolidone    (Farmacopea    Europea),    inchiostro    blu
commestibile   (contenente   colorante    indigo    carmine    E132),
idrossipropilcellulosa   (Farmacopea  Europea),  lattosio  monoidrato
(Farmacopea  Europea),  magnesio   stearato   (Farmacopea   Europea),
metilidrossipropilcellulosa     (Farmacopea    Europea),    cellulosa
microcristallina (Farmacopea Europea).
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3 Periodo di stabilita'
Due anni se correttamente conservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 15  e  30  (gradi)C.  Sensibile
alla luce. Tenere le compresse nella loro confezione originale, in un
luogo asciutto.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters
ZYPREXA  compresse  7,5  mg  e'  disponibile in blisters di alluminio
saldati a freddo, contenuti in scatole di cartone da 56 compresse.
Flaconi
ZYPREXA compresse 7,5 mg e' confezionato in flaconi di polietilene ad
alta densita' con tappi di polipropilene. I flaconi sono sigillati  e
contengono 100 compresse ed un essiccante.
7.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Olanda.
8.  NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/022/005  ZYPREXA  -  7.5  mg  - compresse rivestite - flacone
                contenente 100 compresse rivestite.
EU/1/96/022/006 ZYPREXA - 7.5 mg - compresse rivestite - 56 compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
9.  DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 settembre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
                                                           ALLEGATO I
1.  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZYPREXA
2.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa di ZYPREXA 10 mg contiene 10 mg di olanzapina.
3.  FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite per somministrazione orale
ZYPREXA compresse 10 mg si presenta sotto forma di compresse bianche,
rivestite  e  con  stampato  il  nome  "LILLY"  ed   un   codice   di
identificazione numerico.
4.  INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.1 Indicazioni terapeutiche
Olanzapina e' indicata per il trattamento della schizofrenia.
Nei  pazienti  che  hanno dimostrato risposta positiva al trattamento
iniziale, il proseguimento della terapia con olanzapina  consente  di
mantenere il miglioramento clinico.
4.1.2 Ulteriori informazioni sugli studi clinici
In  uno  studio  comparativo  internazionale,  in doppio cieco, sulla
schizofrenia,  sulle  manifestazioni   schizoaffettive   e   disturbi
correlati,  che  comprendeva  1.481  pazienti  con  associati sintomi
depressivi di diversa gravita' (con punteggio medio di 16,6  rilevato
all'inizio  dello  studio  secondo  la  scala  di  valutazione per la
depressione di Montgomery-Asberg), un'analisi prospettica  secondaria
della  variazione  del  punteggio  dell'umore  tra l'inizio e la fine
dello  studio  ha   dimostrato   un   miglioramento   statisticamente
significativo  (p=0,001)  ottenuto  con  olanzapina (-6,0) rispetto a
quello osservato con aloperidolo (-3,1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio iniziale consigliato di olanzapina e' di 10  mg  per  via
orale  in  dose  unica giornaliera, indipendentemente dall'assunzione
dei pasti.
In base alla condizione clinica del paziente, il dosaggio giornaliero
puo' successivamente essere aggiustato entro un  intervallo  di  5-20
mg.  Una dose giornaliera superiore alla dose terapeutica consigliata
di 10 mg, ad esempio una dose giornaliera fino a 15 mg  o  superiore,
e'  raccomandata  solo  dopo  un  adeguato  periodo  di  osservazione
clinica.
Bambini: olanzapina  non  e'  stata  valutata  in  pazienti  di  eta'
inferiore ai 18 anni.
Anziani:  generalmente,  non  e'  richiesto un dosaggio iniziale piu'
basso, anche se una riduzione della dose  dovrebbe  essere  presa  in
considerazione  nei  pazienti  di  eta'  pari  o superiore ai 65 anni
quando le situazioni cliniche lo consigliano.
Pazienti con insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti  si
deve  prendere  in  considerazione un dosaggio iniziale piu' basso (5
mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato  (cirrosi  di
classe  A  o B secondo la classificazione di Child-Pugh), il dosaggio
iniziale e' di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato
con cautela.
Variazioni posologiche legate al sesso del paziente: di  solito,  non
e'   necessario   apportare   variazioni   alla   dose   iniziale  ed
all'intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a
quelli di sesso maschile.
Pazienti  fumatori: di solito, non e' necessario apportare variazioni
alla dose iniziale e all'intervallo di dosaggio nei pazienti fumatori
rispetto ai non fumatori.
Quando  sono  presenti  piu'  fattori  in  grado  di  rallentare   il
metabolismo  (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si
deve considerare la  possibilita'  di  diminuire  la  dose  iniziale.
L'aumento  di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato con
cautela in questi pazienti (vedere anche Paragrafo  4.5,  Interazioni
con  altri  medicinali  e  interazioni  di  qualsiasi  altro genere e
Paragrafo 5.2, Proprieta' farmacocinetiche).
4.3 Controindicazioni
Olanzapina e' controindicata nei pazienti con  ipersensibilita'  nota
ad  uno  qualunque  dei suoi componenti. Olanzapina e' controindicata
nei pazienti notoriamente a rischio per il glaucoma ad angolo chiuso.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Malattie concomitanti: Anche se olanzapina  ha  dimostrato  attivita'
anticolinergica  in  vitro,  l'esperienza  durante  studi  clinici ha
rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati.  Tuttavia,
in  considerazione  della scarsa esperienza clinica con olanzapina in
pazienti  con  malattie  concomitanti,  si  consiglia  cautela  nella
prescrizione  a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e
patologie correlate.
Lattosio: olanzapina compresse contiene lattosio.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento.
Si consiglia cautela in  pazienti  con  SGPT  e/o  SGOT  elevate,  in
pazienti  con  segni  e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti
con  preesistenti  situazioni  associate  ad  una  limitata   riserva
funzionale  epatica,  cosi' come nei casi di trattamento concomitante
con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di SGOT e/o SGPT durante la terapia con
olanzapina, devono  essere  effettuati  controlli  periodici  e  deve
essere tenuta presente la possibilita' di una riduzione del dosaggio.
Come  per  altri  farmaci  neurolettici,  si  consiglia  cautela  nei
pazienti con leucopenia e/o neutropenia  di  qualsiasi  origina,  nei
pazienti  con  anamnesi  di  mielotossicita'/mielodepressione su base
iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad  una  malattia
concomitante,  a  radioterapia  od  a  chemioterapia  ed  infine  nei
pazienti  con  situazioni   di   ipereosinofilia   o   con   malattia
mieloproliferativa.  32  pazienti  con  precedenti  di neutropenia od
agranulocitosi correlate a clozapina hanno ricevuto olanzapina  senza
presentare una diminuzione della neutrofilia basale.
Sindrome  Maligna  da  Neurolettici  (SMN).  La SMN e' una condizione
potenzialmente  a  rischio   di   vita   associata   al   trattamento
antipsicotico.  Rari  casi,  riferiti  come SMN, sono stati segnalati
anche con l'impiego di olanzapina.
Le manifestazioni cliniche della  SMN  sono  iperpiressia,  rigidita'
muscolare,  alterazione dello stato mentale, instabilita' del sistema
nervoso  autonomo  (irregolarita'  del  polso   o   della   pressione
sanguigna,  tachicardia,  diaforesi  ed  aritmia cardiaca). Ulteriori
manifestazioni    possono    comprendere     un     aumento     della
creatininfosfochinasi,  mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza
renale acuta.
Se  un  paziente  presenta  segni  e sintomi indicativi di una SMN, o
presenta una inspiegabile febbre elevata senza  altre  manifestazioni
cliniche della SMN tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa,
devono essere sospesi.
Olanzapina  deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di
convulsioni o affetti da patologie associate a convulsioni.
Discinesia tardiva. Negli studi di confronto della durata di un  anno
o  meno,  il  trattamento  con olanzapina ha determinato un'incidenza
inferiore,  statisticamente  significativa,  di  discinesie   tardive
indotte  dal  trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva
aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni  o  i
sintomi  della  discinesia  tardiva  si manifestano in un paziente in
trattamento con olanzapina, si deve prendere  in  considerazione  una
riduzione   del   dosaggio   o   la  sospensione  del  farmaco.  Tali
manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare  o
addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
A  causa  degli  effetti  primari  di  olanzapina sul Sistema Nervoso
Centrale si  raccomanda  cautela  quando  il  farmaco  viene  assunto
contemporaneamente  ad  alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiche'  olanzapina  dimostra  di  possedere  in  vitro  un'attivita'
dopamino-antagonista,  il  farmaco  puo' antagonizzare gli effetti di
agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
In studi clinici con olanzapina condotti su pazienti anziani e' stata
talvolta   osservata   ipotensione   posturale.   Come   per    altri
antipsicotici,   si   raccomanda  di  controllare  periodicamente  la
pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di eta'.
Nel corso di studi clinici, non e' stata osservata  correlazione  tra
l'uso   di   olanzapina   ed  un  persistente  aumento  della  durata
dell'intervallo QT in termini assoluti. Solo in 8 pazienti su 1685 si
e' osservato in varie situazioni un intervallo QT corretto aumentato.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia  cautela  quando
olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado
di  determinare  un  aumento  dell'intervallo QT corretto, specie nel
soggetto anziano.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Altri farmaci potenzialmente in grado di interferire con  olanzapina.
Dosi  singole  di  un antiacido (Alluminio, magnesio) o di cimetidina
non interferiscono con  la  biodisponibilita'  orale  di  olanzapina.
Comunque,  la contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce
la biodisponibilita' orale di olanzapina del 50-60%.
Il fumo (nei pazienti non fumatori  la  clearance  di  olanzapina  e'
ridotta  del  33%  e  l'emivita  e'  prolungata  del  21% rispetto ai
pazienti fumatori) o la contemporanea terapia con  carbamazepina  (la
clearance di olanzapina e' aumentata del 44% e l'emivita terminale e'
ridotta  del  20%  quando  viene somministrata contemporaneamente   a
carbamazepina) possono accelerare il metabolismo dell'olanzapina.  Il
fumo   e  la  terapia  con  carbamazepina  inducono  l'attivita'  del
citocromo P450-1A2.
La farmacocinetica della  teofillina,  che  viene  metabolizzata  dal
citocromo  P450-1A2,  non e' modificata dall'olanzapina. L'effetto di
potenti  inibitori  dell'attivita'  del  citocromo   P450-1A2   sulla
farmacocinetica dell'olanzapina non e' stato studiato.
Potenziali  interferenze  di  olanzapina  con altri farmaci. In studi
clinici con dose  singola  di  olanzapina,  non  e'  stata  osservata
inibizione  del  metabolismo  di farmaci quali imipramina-desipramina
(P450-2D6 o P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofillina  (P450-1A2)
o diazepam (P450-3A4 e P450-2C19).
Olanzapina   non   ha   mostrato   interazione  farmacologica  quando
somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
E' stata studiata in vitro la capacita' di olanzapina di  inibire  il
metabolismo   indotto   da   5   citocromi   principali.  Tali  studi
evidenziarono costanti di inibizione per il 3A4 (491 (micron)M),  2C9
(751  (micron)M),  1A2  (36 (micron)M), 2C19 (920 (micron)M), 2D6 (89
(micron)M), che confrontate  con  le  concentrazioni  plasmatiche  di
olanzapina  di  circa  0,2  (micron)M, significherebbero un'attivita'
inibitoria massima dell'olanzapina inferiore allo  0,7%  sui  sistemi
citocromiali P450.
L'implicazione clinica di queste scoperte e' sconosciuta.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in
gravidanza.  Le  pazienti devono essere avvertite sulla necessita' di
informare  il  proprio  medico  in  caso  di  gravidanza  in  atto  o
programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiche' l'esperienza nell'uomo e' limitata, olanzapina deve
essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica
un potenziale rischio per il feto.
Allattamento:   Durante   l'allattamento   di   ratti   trattati  con
olanzapina, il farmaco e' stato eliminato con il latte. Non  e'  noto
se  olanzapina  venga  eliminata nel latte materno umano. Le pazienti
devono essere avvertite di non  allattare  al  seno  mentre  sono  in
terapia con olanzapina.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dal  momento  che  olanzapina  puo'  provocare sonnolenza, i pazienti
devono  essere  informati  che  occorre  cautela  nel  fare  uso   di
macchinari pericolosi, inclusi i veicoli a motore.
4.8 Effetti indesiderati
Frequenti (>10%):
I  soli  effetti  indesiderati  frequenti  riscontrati  nei  pazienti
trattati con olanzapina durante gli  studi  clinici,  sono  stati  la
sonnolenza  e  l'aumento  ponderale.  L'aumento  ponderale  e'  stato
correlato alla presenza, prima del trattamento, di un indice di massa
corporea piu' basso ed all'impiego di un dosaggio iniziale  uguale  o
superiore a 15 mg.
Occasionali (1-10%):
Effetti  indesiderati occasionali verificatisi con olanzapina durante
gli studi clinici sono stati vertigini, aumento dell'appetito,  edema
periferico,  ipotensione  ortostatica  e  lievi  e transitori effetti
anticolinergici, quali stipsi e secchezza delle fauci.
Occasionalmente  sono   stati   osservati   aumenti   transitori   ed
asintomatici  delle  transaminasi epatiche, SGPT e SGOT, specie nelle
fasi iniziali del trattamento (vedi paragrafo 4.4).
In studi clinici controllati,  i  pazienti  trattati  con  olanzapina
hanno presentato un'incidenza piu' bassa di Parkinsonismo, acatisia e
distonia  rispetto  ai  pazienti  trattati  con  dosi  frazionate  di
aloperidolo. In mancanza  di  informazioni  anamnestiche  dettagliate
relative  alla  presenza  di  disturbi  individuali  del movimento di
natura extrapiramidale ad esordio acuto e tardivo, allo stato attuale
non e' possibile concludere che olanzapina induca una minore comparsa
di discinesia  tardiva  e/o  di  altre  sindromi  extrapiramidali  ad
insorgenza tardiva.
Rari (<1%):
Raramente  sono  state  osservate  reazione  di  fotosensibilita'  ed
eruzione cutanea.
Altri effetti:
Talvolta sono stati riscontrati innalzamenti dei  livelli  plasmatici
di  prolattina,  sebbene le manifestazioni cliniche associate (ad es.
ginecomastia, galattorrea, ingrossamento  della  ghiandola  mammaria)
siano  state  rare.  Nella  maggioranza  dei pazienti, i livelli sono
tornati a valori normali senza interrompere il trattamento.
Come per altri  antipsicotici,  rari  casi,  riferiti  come  Sindrome
Maligna   da  Neurolettici  (SMN)  sono  stati  segnalati  anche  con
l'impiego  di  olanzapina  (vedere  anche  paragrafo  4.4,   Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
In    rari   casi   sono   stati   osservati   elevati   livelli   di
creatinfosfochinasi.
Come per  altri  farmaci  neurolettici,  sono  state  occasionalmente
osservate    alterazioni    ematologiche,    quali    leucopenia    e
trombocitopenia.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio con olanzapina e' limitata.  Nel  corso
degli  studi clinici e' stato possibile accertare sovradosaggio acuto
con olanzapina, intenzionale  o  accidentale,  in  67  pazienti.  Nel
paziente che ha assunto la dose maggiore accertata, 300 mg, gli unici
sintomi  riportati  sono stati sonnolenza e difficolta' nell'eloquio.
Nei pochi pazienti che  e'  stato  possibile  valutare  in  ospedale,
compreso  il  paziente  che  aveva  assunto  300  mg,  non sono state
riscontrate variazioni negative nei dati di laboratorio o nell'ECG. I
segni vitali sono sempre risultati entro  i  limiti  usuali  dopo  un
sovradosaggio.
Basandosi  su  dati  rilevati  negli  animali,  i sintomi premonitori
rifletterebbero un incremento delle azioni  farmacologiche  note  del
farmaco.  I sintomi possono comprendere sonnolenza, midriasi, visione
offuscata, depressione respiratoria, ipotensione e possibili disturbi
extrapiramidali.
Non esiste un antidoto  specifico  per  olanzapina,  per  cui  devono
essere  adottate  misure  di supporto appropriate. Deve essere tenuta
presente la possibilita' di un coinvolgimento plurifarmacologico.
In caso di sovradosaggio acuto, garantire e  mantenere  la  pervieta'
delle vie aeree del paziente ed assicurare un'adeguata ventilazione e
perfusione.  Per  il trattamento del sovradosaggio deve essere tenuto
presente l'impiego del carbone attivo; e' stato infatti osservato che
la  contemporanea  somministrazione  di  carbone  attivo  riduce   la
biodisponibilita'  orale  di  olanzapina  del 50-60%. Si puo' inoltre
prendere in considerazione anche il lavaggio gastrico (da  effettuare
dopo intubazione, se il paziente non e' cosciente).
L'olanzapina   non   viene   significativamente   eliminata   tramite
emodialisi.
L'ipotensione  ed il collasso circolatorio devono essere trattati con
appropriate misure quali  la  somministrazione  di  liquidi  per  via
endovenosa  e/o  agenti  simpaticomimetici come la noradrenalina (non
usare dopamina ed adrenalina o  altri  agenti  simpaticomimetici  con
attivita'  (beta)-agonista  poiche'  in  conseguenza  del  blocco dei
recettori (alfa) indotto da olanzapina, la stimolazione dei recettori
(beta) puo' determinare un peggioramento dello stato ipotensivo).
Considerare   la   possibilita'   di   effettuare   un   monitoraggio
cardiovascolare per individuare eventuali aritmie.
Mantenere  un  controllo  medico  assiduo ed un monitoraggio continuo
finche' il paziente non sia guarito.
5.  PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: Olanzapina e' un antipsicotico, con codice
ATC   N05AH03    (derivati    della    dibenzodiazepina    e    della
dibenzossazepina).
Olanzapina  e'  un  agente  antipsicotico  dotato di un ampio profilo
farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In studi  pre-clinici  olanzapina  ha  dimostrato  di  possedere  uno
spettro  di  affinita' (Ki<100nM) per i recettori della serotonina 5-
HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, della dopamina D1,  D2,  D3,  D4,  D5,  per  i
recettori   colinergici  di  tipo  muscarinico  (m1-m5),  per  quelli
adrenergici (alfa)1 ed istaminici H1.
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato  un
antagonismo   serotoninergico,   dopaminergico   e  colinergico,  che
conferma  il  profilo  di  affinita'  recettoriale  sopra  descritto.
Olanzapina  ha  dimostrato  sia  in  vitro  che  in vivo una maggiore
affinita' per i recettori serotoninergici  5-HT2  rispetto  a  quelli
dopaminergici D2.
Studi  elettrofisiologici  hanno  dimostrato  che  olanzapina  riduce
selettivamente  l'attivita'  dei  neuroni  dopaminergici  mesolimbici
(A10),  mentre  ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9)
coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto  la  risposta
nel   comportamento   di  evitamento  condizionato  (test  predittivo
dell'attivita' antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci  di
indurre  catalessia  (test  predittivo di effetti collaterali di tipo
motorio). Diversamente  da  altri  agenti  antipsicotici,  olanzapina
aumenta la risposta in un test "ansiolitico".
In  uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su
volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina  ha
dimostrato  un  grado  di affinita' per i recettori 5HT2A superiore a
quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che
i pazienti che  rispondono  ad  olanzapina  mostrano  un  blocco  dei
recettori  striatali  D2  di  minor  grado  rispetto  ai pazienti che
rispondono  ad  alcuni  altri  antipsicotici  ed  al  risperidone,  e
paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In   studi  clinici  controllati,  2  verso  placebo  e  2  verso  un
comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che
presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina  si
e'  dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi
positivi che quelli negativi.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Olanzapina e' ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo
concentrazioni  di picco plasmatico entro 5-8 ore. L'assorbimento non
e' influenzato dall'assunzione di cibo.
La  biodisponibilita'  assoluta  conseguente  alla   somministrazione
endovenosa non e' stata determinata.
Olanzapina  viene  metabolizzata nel fegato principalmente attraverso
processi di coniugazione e di ossidazione. Il  principale  metabolita
circolante  e' il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-
encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla
formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato,  entrambi
i   quali   dimostrano   minore   attivita'  farmacologica,  rispetto
all'olanzapina, negli studi  su  animali.  L'attivita'  farmacologica
predominante  viene  esercitata  dalla  molecola  di  olanzapina  non
metabolizzata.
Dopo somministrazione  orale,  l'emivita  media  di  eliminazione  di
olanzapina in volontari sani varia in funzione dell'eta' e del sesso.
L'emivita  media  nei  volontari  sani  anziani  (>65  anni)  risulta
aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5
verso 18,2 L/ora) rispetto ai soggetti non anziani.  L'intervallo  di
variabilita'  dei parametri cinetici negli anziani e' simile a quello
riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici  di  eta'
superiore  a  65  anni,  dosaggi  giornalieri  da 5 a 20 mg non hanno
causato nessun particolare profilo di effetti collaterali.
L'emivita media nelle femmine risulta in una certa misura  prolungata
rispetto  ai  maschi  (36,7  verso  32,3  ore) e la clearance risulta
ridotta (18,9 verso 27,3 L/ora). Cio' nonostante olanzapina (5-20 mg)
ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza  in  pazienti  di  sesso
femminile (n=467) e di sesso maschile (n=869).
In   pazienti  con  funzionalita'  renale  ridotta  (clearance  della
creatinina  <10  ml/min),  non  si  e'  riscontrata  una   differenza
significativa  nell'emivita  media  (37,7  verso  32,4  ore)  e nella
clearance del farmaco (21,2 verso 25,0 L/ora)  rispetto  ai  soggetti
sani. Comunque, uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che
il   57%   dell'olanzapina   marcata  viene  escreta  con  le  urine,
principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica,  l'emivita  media
risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0
L/ora),  similmente  a  quanto  riscontrabile  in  soggetti  sani non
fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 L/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto  a  soggetti  fumatori  (maschi  e
femmine),  l'emivita  media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e
la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 L/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere piu' bassa negli
anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto
a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'eta', il  sesso  o  il  fumo
sulla  clearance e sull'emivita plasmatica di olanzapina e' minima in
confronto  all'intervallo   di   variabilita'   riscontrabile   nella
popolazione.
In  uno  studio  su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono
state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre
popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/mL olanzapina  si
lega   per   il   93%   alle   proteine  plasmatiche,  principalmente
all'albumina e all'(alfa)1 glicoproteina acida.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicita' acuta (per dose singola)
Nei  roditori, i segni di tossicita' dopo somministrazione orale sono
stati quelli tipici di sostanze ad  elevata  attivita'  neurolettica:
ipoattivita',   coma,  tremori,  convulsioni  cloniche,  salivazione,
riduzione dell'incremento ponderale.
La dose letale media  osservata  nei  topi  e  nei  ratti  e'  stata,
rispettivamente, di circa 210 e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per
via  orale  fino  a  100  mg/kg non sono risultate letali; sono state
osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia,  tremori,
aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed
anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg
hanno  dato  luogo  a  prostrazione  e, con dosaggi piu' alti, ad uno
stato di semi-incoscienza.
Tossicita' per dosi ripetute
In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei  ratti  e
nei   cani,   gli   effetti  principali  riscontrati  sono  stati  la
depressione del sistema  nervoso  centrale,  manifestazioni  di  tipo
anticolinergico  e  disturbi  ematologici  a  livello periferico. Nei
confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si e'
sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di  crescita  sono
risultati  diminuiti.  Effetti  reversibili,  relativi  ad un aumento
della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di  peso
dell'utero  e  delle  ovaie ed alterazioni morfologiche dell'epitelio
vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicita' ematologica
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in  ciascuna
delle   specie  animali  suddette,  ivi  compresa  la  riduzione  dei
leucociti circolanti risultata essere  dose-correlata  ed  aspecifica
rispettivamente  nei  topi  e  nei  ratti;  comunque,  non  e'  stato
ritrovato  nessun  segno  di   tossicita'   midollare.   Neutropenia,
trombocitopenia  ed  anemia  reversibili si sono sviluppati in alcuni
cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (L'area sotto la curva - AUC -
e' da 12 a 15 volte piu'  grande  di  quella  osservata  in  un  uomo
trattato con 12 mg).
Nei  cani  citopenici,  non  sono  stati  osservati effetti avversi a
carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicita' sulla riproduzione
Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce
con le capacita' di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di  estro
sono  risultati  alterati  con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose
massima dell'uomo) ed i parametri della riproduzione  sono  risultati
influenzati  in  ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte
la dose massima nell'uomo).
La prole di ratti trattati  con  olanzapina,  ha  presentato  ritardo
nello  sviluppo  fetale  ed  una transitoria riduzione dei livelli di
attivita'.
Mutagenesi
Olanzapina non risulta essere mutagena  ne'  capace  di  favorire  la
divisione  cellulare  in  una  serie  completa di tests standard, ivi
compresi i tests di mutagenesi effettuati sia  sui  batteri  che  sui
tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Carcinogenesi
In  base  ai  risultati di studi effettuati su topi e ratti, e' stato
concluso che olanzapina non possiede attivita' cancerogena.
6.  INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Gli eccipienti sono:  cera  Carnauba  (Farmacopea  Europea),  miscela
colorata bianca (biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80),
polivinilpirrolidone    (Farmacopea    Europea),    inchiostro    blu
commestibile   (contenente   colorante    indigo    carmine    E132),
idrossipropilcellulosa   (Farmacopea  Europea),  lattosio  monoidrato
(Farmacopea  Europea),  magnesio   stearato   (Farmacopea   Europea),
metilidrossipropilcellulosa     (Farmacopea    Europea),    cellulosa
microcristallina (Farmacopea Europea).
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3 Periodo di stabilita'
Due anni se correttamente conservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 15  e  30  (gradi)C.  Sensibile
alla luce. Tenere le compresse nella loro confezione originale, in un
luogo asciutto.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters
ZYPREXA  compresse  10  mg  e'  disponibile  in blisters di alluminio
saldati a freddo, contenuti in scatole di cartone da 28 compresse.
Flaconi
ZYPREXA compresse 10 mg e' confezionato in flaconi di polietilene  ad
alta  densita' con tappi di polipropilene. I flaconi sono sigillati e
contengono 100 compresse ed un essiccante.
7.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Olanda.
8.  NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/022/007 ZYPREXA - 10  mg  -  compresse  rivestite  -  flacone
                contenente 100 compresse rivestite.
EU/1/96/022/008  ZYPREXA  - 10 mg - compresse rivestite - 7 compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
EU/1/96/022/009 ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - 28  compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
EU/1/96/022/010  ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - 56 compresse
                rivestite in strisce, per scatola.
9.  DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 settembre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO