ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Tasmar 100 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite da film,
contenenti 100 mg di tolcapone
3. FORMA FARMACEUTICA
Tasmar 100 mg e' una compressa rivestita da film di colore da giallo
pallido a giallo chiaro, esagonale, biconvessa. Su una superficie e'
inciso "ROCHE" e "100".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
Poiche' Tasmar e' da utilizzarsi solo in associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni relative
alla prescrizione di queste preparazioni contenenti levodopa sono
anche valide quando queste preparazioni sono utilizzate insieme a
Tasmar.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Tasmar e' indicato in terapia di associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa in pazienti affetti da
morbo di Parkinson, che non possono essere stabilizzati con tali
terapie, specialmente pazienti fluttuanti con fenomeno da
deterioramento di fine dose.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Modalita' di somministrazione
Tasmar viene somministrato per via orale tre volte al giorno. La
prima dose giornaliera di Tasmar deve essere assunta insieme alla
prima dose giornaliera della preparazione contenente levodopa e le
dosi successive devono essere somministrate a distanza di circa 6 e
12 ore dalla prima dose.
Tasmar puo' essere assunto ai pasti o lontano dai pasti (vedere
Proprieta' farmacocinetiche - Sezione 5.2).
Le compresse di Tasmar sono rivestite da film e devono essere
deglutite intere perche' tolcapone ha un sapore amaro.
Tasmar puo' essere associato a tutte le formulazioni di
levodopa/benserazide e di levodopa/carbidopa (vedere anche
Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro
genere - Sezione 4.5).
Posologia
La terapia con Tasmar deve essere iniziata con 100 mg tre volte al
giorno. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti trattati
con dosi giornaliere di levodopa superiori a 600 mg e dei pazienti
con discinesie di entita' moderata o grave, hanno richiesto una
riduzione della dose giornaliera di levodopa. Iniziando la terapia
con Tasmar, la decisione se diminuire la posologia di levodopa va
presa tenendo in considerazione questi fattori e la sensibilita' del
paziente alle variazioni di dosaggio delle preparazioni di levodopa.
Negli studi clinici la riduzione media della dose giornaliera di
levodopa e' stata del 30% circa in quei pazienti che hanno richiesto
un aggiustamento della dose di levodopa.
Durante il trattamento con Tasmar, la dose di levodopa assunta dal
paziente deve essere aggiustata in modo da ottimizzare il beneficio
clinico della terapia di associazione.
Una volta stabilizzata la dose di levodopa, se sulla base del parere
del medico, si puo' prevedere un ulteriore beneficio clinico senza
effetti collaterali dopaminergici limitanti, si puo' provare ad
aumentare la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno. Dopo avere
aumentato la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno, puo' essere
necessaria una ulteriore riduzione della dose di levodopa.
La dose terapeutica massima di 200 mg tre volte al giorno non deve
essere superata poiche' non c'e' evidenza di un'efficacia clinica
aggiuntiva a dosi piu' alte.
Pazienti con insufficienza renale o epatica: (vedere anche Proprieta'
farmacocinetiche - Sezione 5.2.).
Nei pazienti affetti da insufficienza epatica moderata la dose di
Tasmar non deve essere portata a 200 mg tre volte al giorno.
Non e' richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con
insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina
maggiore o uguale a 30 ml/min).
4.3 Controindicazioni
Tasmar e' controindicato in quei pazienti con ipersensibilita' nota
al tolcapone o ad altri suoi componenti.
Tasmar non deve essere somministrato in associazione con inibitori
non selettivi delle monoamminoossidasi (MAO) (per esempio fenelzina e
tranilcipromina). L'associazione di inibitori delle MAO-A e delle
MAO-B e' equivalente all'inibizione non selettiva delle MAO, quindi
essi non devono essere somministrati insieme a Tasmar e preparazioni
contenenti Levodopa. Gli inibitori selettivi delle MAO-B, non devono
essere utilizzati a dosi piu' alte di quella raccomandata (ad esempio
10 mg al giorno per la selegilina), quando associati al Tasmar
(vedere anche Interazioni con altri medicinali ed interazioni di
qualsiasi altro genere - Sezione 4.5).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Discinesia, nausea ed altri effetti collaterali associati alla
terapia con levodopa: i pazienti possono avere una esacerbazione
degli effetti collaterali associati alla terapia con levodopa. Questi
effetti possono spesso essere mitigati diminuendo la dose di levodopa
(vedere Posologia - Sezione 4.2).
Diarrea: Negli studi clinici, la diarrea si e' sviluppata nel 16% e
18% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente Tasmar 100 mg e
200 mg, in confronto all'8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
La diarrea associata a Tasmar iniziava solitamente 2-4 mesi dopo
l'inizio del trattamento. La diarrea ha condotto alla sospensione del
trattamento da parte del 5% e 6% dei pazienti trattati
rispettivamente con Tasmar 100 mg e 200 mg, in confronto all'1% dei
pazienti che ricevono placebo.
Aumento delle transaminasi epatiche: Si raccomanda di valutare le
transaminasi epatiche prima di iniziare la terapia con Tasmar e
mensilmente per i primi 6 mesi. Se si decide di continuare la
terapia, nonostante l'aumento delle transaminasi occorre un
monitoraggio completo e piu' frequente della funzionalita' epatica.
La terapia deve essere interrotta se il livello delle ALT supera di 5
volte il limite superiore di normalita' o se subentra un ittero
conclamato.
Sindrome maligna da neurolettici: Questa sindrome e' caratterizzata
da rigidita', febbre elevata e da alterazioni dello stato di
coscienza, con un aumento della creatinin fosfochinasi sierica (CPK).
E' stata segnalata in seguito a notevoli riduzioni di farmaci anti-
Parkinson. Se dopo aver sospeso Tasmar dovessero comparire i sintomi,
il medico deve prendere in considerazione l'incremento della dose di
levodopa del paziente. La sindrome maligna da neurolettici e la
sindrome serotoninergica potrebbero essere correlate e quindi farmaci
che aumentino l'attivita' serotoninergica cerebrale potrebbero essere
responsabili di questa sintomatologia.
Interazione con la benserazide: a causa di una interazione tra alte
dosi di benserazide e tolcapone (che risulta in un ulteriore aumento
dei livelli di benserazide), il sanitario deve essere attento alla
comparsa di eventi avversi dose-dipendenti, fino a che no sia
acquisita ulteriore esperienza (vedere anche Interazioni con altri
medicinali ed interazione di qualsiasi altro genere - Sezione 4.5)
Inibitori delle MAO-A: Non sono disponibili dati sull'associazione
tra Tasmar ed inibitori delle MAO-A, quindi questa associazione deve
essere usata con cautela.
Intolleranza al lattosio: Ogni compressa contiene 7,5 mg di lattosio;
e' probabile che questa quantita' non sia sufficiente ad indurre
sintomi di intolleranza al lattosio.
Popolazioni particolari: Cautela e' richiesta nel trattamento di
pazienti con grave insufficienza epatica e renale (clearance della
creatinina <30 ml/min). Non sono disponibili informazioni relative
alla tollerabilita' di tolcapone in queste popolazioni.
Insufficienza epatica: vedere Proprieta' farmacocinetiche - Sezione
5.2
Insufficienza renale: vedere Proprieta' farmacocinetiche - Sezione
5.2
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Legame con le proteine: Anche se il tolcapone si lega in gran parte
alle proteine plasmatiche, studi in vitro indicano che, a
concentrazioni terapeutiche, tolcapone non spiazza il warfarin, la
tolbutamide, digitossina e fenitoina dai loro siti di legame.
Farmaci metabolizzati dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT):
Tolcapone puo' influenzare la farmacocinetica di farmaci
metabolizzati dalle COMT. Non si sono osservati effetti sulla
farmacocinetica della carbidopa, substrato delle COMT. E' stata
osservata una interazione con la benserazide, che potrebbe portare ad
un aumento del livello della benserazide e del suo metabolita attivo.
L'importanza dell'effetto era dipendente dalla dose di benserazide.
Le concentrazioni plasmatiche di benserazide, osservate dopo
l'associazione di tolcapone e 25 mg di benserazide/levodopa, erano
ancora all'interno dell'intervallo di valori osservati con la sola
somministrazione di benserazide/levodopa. D'altra parte, dopo
l'associazione di 50 mg di benserazide/levodopa e tolcapone, le
concentrazioni plasmatiche di benserazide potevano salire sopra i
livelli normalmente osservati con la sola somministrazione di
levodopa/benserazide. Non sono stati valutati gli effetti del
tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle
COMT quali (alfa)-metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e
isoprenalina. Il sanitario dovra' essere attento alla comparsa di
eventi avversi causati dal potenziale aumento dei livelli plasmatici
di questi farmaci, quando somministrati con Tasmar.
Effetto del tolcapone sul metabolismo di altri farmaci: A causa della
sua affinita' in vitro nei riguardi del citocromo CYP2C9 in vitro, il
tolcapone puo' interferire con farmaci come la tolbutamide e il
warfarin, la cui clearance dipende da questa via metabolica. In uno
studio di interazione, il tolcapone non ha influenzato la
farmacocinetica della tolbutamide. per questo motivo sembrano poco
probabili interazioni clinicamente rilevanti che coinvolgono il
citocromo CYP2C9.
Essendo limitata l'informazione clinica relativa alla combinazione
warfarin - tolcapone, occorre monitorare i parametri della
coagulazione ematica quando si associano questi due farmaci.
Il tolcapone non ha modificato la farmacocinetica della desipramina,
nonostante che la principale via metabolica per entrambi i farmaci
sia la glucuronidazione.
Farmaci che aumentano i livelli delle catecolamine: Il tolcapone
interferisce con il metabolismo delle catecolamine; per questo
motivo, teoricamente, sono possibili interazioni con altri farmaci
che modificano i livelli delle catecolamine.
Il tolcapone non ha modificato l'attivita' dell'efedrina, un
simpaticomimetico indiretto, sui parametri emodinamici oppure sui
livelli plasmatici delle catecolamine, sia sotto sforzo che a riposo.
Dato che il tolcapone non influenza il profilo di tollerabilita'
dell'efedrina, e' possibile somministrare questi farmaci in
associazione.
Quando Tasmar e' stato somministrato insieme a levodopa/carbidopa e
desipramina, non vi sono state variazioni significative della
pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della concentrazione
plasmatica della desipramina: nel complesso, la frequenza degli
effetti collaterali e' risultata aumentare lievemente. Questi eventi
erano previsti sulla base degli effetti collaterali noti di ciascun
singolo farmaco. Percio' richiede cautela la somministrazione di
potenti inibitori della ricaptazione della noradrenalina come la
desipramina, maprotilina o venlafaxina a pazienti affetti dal morbo
di Parkinson in terapia con Tasmar e preparazioni a base di levodopa.
Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tasmar, unitamente a
preparazioni a base di levodopa, hanno mostrato effetti collaterali
simili indipendentemente dal fatto che ricevessero o meno selegilina
(inibitore della MAO-B).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Un effetto embriotossico e' stato osservato, nel ratto e
nel coniglio, dopo somministrazione di tolcapone (vedere anche Dati
preclinici di sicurezza - Sezione 5.3).
Non vi e' esperienza riguardo l'uso di Tasmar in donne in gravidanza.
Per questo motivo, Tasmar deve essere somministrato durante la
gravidanza soltanto se il possibile beneficio per la madre giustifica
il potenziale rischio per il feto.
Allattamento: Studi sull'animale indicano che il tolcapone viene
escreto nel latte materno.
La sicurezza del tolcapone nel lattante non e' nota; per questo
motivo le donne non devono allattare durante la terapia con Tasmar.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dagli studi clinici, Tasmar non risulta influenzare negativamente la
capacita' del paziente di guidare veicoli o di usare macchine.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che la loro capacita' di
guida di veicoli o di uso di macchine puo' essere compromessa dai
sintomi della malattia di Parkinson.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali piu' spesso osservati nei pazienti in terapia
con Tasmar e che si sono manifestati piu' frequentemente rispetto ai
pazienti trattati con placebo sono stati: discinesia, nausea,
disturbi del sonno, anoressia e diarrea.
Nel corso degli studi clinici con Tasmar, l'unico effetto collaterale
che conduceva comunemente all'interruzione della terapia e' stata la
diarrea (vedere anche Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di
impiego - Sezione 4.4)
A seguito della riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento
con Tasmar ed altri farmaci dopaminergici concomitanti, sono stati
riportati casi isolati di pazienti con sintomatologia da sospetta
Sindrome neurolettica maligna (vedere anche Speciali avvertenze ed
opportune precauzioni di impiego - Sezione 4.4)
Aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) di tre volte piu' elevati
del limite superiore di normalita' (ULN) sono stati registrati
nell'1% dei pazienti trattati con Tasmar 100 mg tre volte al giorno,
e nel 3% dei pazienti trattai con 200 mg tre volte al giorno. Questi
aumenti sono comparsi solitamente entro 6-12 settimane dall'inizio
della terapia e non erano associati a segni o sintomi clinici. In
circa la meta' dei casi i livelli delle transaminasi sono ritornati
spontaneamente al valore di pretrattamento mentre i pazienti hanno
continuato il loro trattamento con Tasmar. Nella rimanente parte dei
pazienti, interrompendo il trattamento, i livelli delle transaminasi
sono ritornati ai valori di pretrattamento.
Discromia delle urine: Tolcapone e i suoi metaboliti sono di colore
giallo e possono causare una accentuazione del colore dell'urina,
priva di significato patologico.
L'esperienza con Tasmar ottenuta con studi randomizzati, placebo
controllati, in parallelo in pazienti con Morbo di Parkinson e'
mostrata nella tabella seguente, in cui sono elencati gli eventi
avversi, potenzialmente correlati al Tasmar.
Elenco degli eventi avversi potenzialmente correlati al Tasmar e
incidenza negli studi di fase III controllati con placebo:
_____________________________________________________________________
100 mg 200 mg
Placebo Tolcapone Tolcapone
Eventi avversi N=298 N=296 N=298
(%) (%) (%)
_____________________________________________________________________
* Discinesie 19,8 41,9 51,3
* Nause 17,8 30,4 34,9
* Disturbi del sonno 18,1 23,6 24,8
* Distonia 17,1 18,6 22,1
* Sogni in eccesso 17,1 21,3 16,4
* Anoressia 12,8 18,9 22,8
* Sintomi legati all'ortostasi 13,8 16,6 16,8
* Sonnolenza 13,4 17,9 14,4
Diarrea 7,7 15,5 18,1
Capogiri 9,7 13,2 6,4
* Disorientamento 8,7 10,5 10,4
Cefalea 7,4 9,8 11,4
* Allucinazioni 5,4 8,4 10,4
* Vomito 3,7 8,4 9,7
Costipazione 5,0 6,4 8,4
Infezioni delle alte vie respiratorie 3,4 4,7 7,4
Sudorazione eccessiva 2,3 4,4 7,4
Xerostomia 2,3 4,7 6,4
Dolore Addominale 2,7 4,7 5,7
* Sincope 2,7 4,1 5,0
Discromia delle urine 0,7 2,4 7,4
Dispepsia 1,7 4,1 3,0
Influenza 1,7 3,0 4,0
Dolore toracico 1,3 3,4 1,0
Ipocinesia 0,7 0,7 2,7
_____________________________________________________________________
* sintomi potenzialmente indotti da levodopa
4.9 Sovradosaggio
La dose piu' elevata di tolcapone somministrata nell'uomo, con o
senza l'associazione di levodopa, e' stata di 800 mg tre volte al
giorno, in uno studio della durata di una settimana in volontari
anziani sani. Le concentrazioni di picco plasmatico di tolcapone
raggiunte con questa dose sono stati in media pari a 30 (micron)g/ml
(mentre sono state rispettivamente di 3 e 6 (micron)g/ml con 100 mg e
200 mg di tolcapone). Sono stati segnalati sintomi, quali nausea,
vomito e capogiri, particolarmente nella terapia di associazione con
levodopa.
In base a studi preclinici sull'animale, la concentrazione plasmatica
letale di tolcapone e' superiore a 100 (micron)g/ml. Difficolta'
respiratorie sono state osservate nel ratto con dosi elevate,
somministrate per via orale (gavage) e per via endovenosa, e nel cane
in seguito alla somministrazione rapida per via endovenosa.
Trattamento del sovradosaggio: Si consiglia il ricovero ospedaliero
in caso di sovradosaggio. Mettere in atto i provvedimenti generali
atti a preservare le funzioni vitali. Sulla base delle proprieta'
fisico-chimiche del composto, l'emodialisi e' probabilmente di scarso
beneficio.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
Il tolcapone e' un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-
metiltransferasi (COMT), attivo dopo somministrazione per via orale.
Somministrato contemporaneamente a levodopa e ad un inibitore della
decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), favorisce la
stabilizzazione dei livelli plasmatici di levodopa, riducendo il
metabolismo di quest'ultima a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-
OMD).
Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson elevati livelli plasmatici
di 3-OMD sono stati associati ad una scarsa risposta alla levodopa.
Il tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3-OMD.
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antiparkinson, codice ATC
N04BX01
Farmacologia clinica:
Gli studi eseguiti su volontari sani hanno mostrato che il tolcapone,
somministrato per via orale, inibisce in modo reversibile l'attivita'
dell'enzima COMT eritrocitario. L'inibizione e' strettamente
correlata alla concentrazione plasmatica di tolcapone. Con 200 mg di
tolcapone, la massima inibizione dell'attivita' delle COMT
eritrocitarie e' in media superiore all'80%. Con un dosaggio pari a
200 mg di tolcapone tre volte al giorno, l'inibizione dell'attivita'
delle COMT eritrocitarie e', alle concentrazioni plasmatiche minime,
attorno al 30 - 45% senza sviluppo di tolleranza.
A seguito della sospensione di tolcapone, si e' osservato un
transitorio aumento dell'attivita' delle COMT eritrocitarie, rispetto
ai livelli di attivita' pre-trattamento. Tuttavia, uno studio
condotto su pazienti affetti da morbo di Parkinson, ha confermato
che, a seguito dell'interruzione del trattamento, non vi e' stata
alcuna variazione significativa della farmacocinetica della levodopa
o della risposta del paziente alla levodopa rispetto a prima del
trattamento.
Quando Tasmar viene somministrato in combinazione alla levodopa,
aumenta di circa due volte la biodisponibilita' relativa (AUC) della
levodopa. Cio' e' conseguente ad un decremento della clearance della
L-dopa che risulta in un prolungamento dell'emivita di eliminazione
terminale (t1/2beta) della levodopa. In genere ne' la concentrazione
plasmatica media di picco della levodopa (Cmax) ne' il tempo
necessario per raggiungerla (tmax) hanno subito variazioni. L'effetto
desiderato si manifesta dopo la prima somministrazione. Studi
condotti in volontari sani e in pazienti parkinsoniani hanno
confermato che l'effetto massimo si ottiene con 100 - 200 mg di
tolcapone. Il tolcapone, somministrato in associazione a levodopa e
ad un inibitore della decarbossilasi (benserazide o carbidopa),
provoca una riduzione considerevole e dose-dipendente dei livelli
plasmatici della 3-OMD.
L'effetto indotto da tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa
e' analogo per tutte le formulazioni di levodopa/benserazide e
levodopa/carbidopa: esso e' indipendente dalla dose di levodopa, dal
rapporto quantitativo tra levodopa e AADC-I (benserazide o carbidopa)
e dall'uso di formulazioni a rilascio controllato.
Studi clinici:
Gli studi clinici hanno evidenziato, nei pazienti trattati con
Tasmar, una significativa riduzione della durata del periodo OFF pari
al 20% - 30% circa, ed un aumento analogo della durata del periodo
ON, parallelamente ad una riduzione della gravita' dei sintomi in
pazienti fluttuanti. Anche la valutazione globale dell'efficacia,
eseguita dal responsabile dello studio clinico, ha mostrato un
miglioramento significativo.
In uno studio clinico in pazienti privi di fluttuazioni motorie da
deterioramento di fine dose, Tasmar e' stato significativamente
superiore al placebo nel migliorare la funzionalita' motoria e la
capacita' di attendere alle abituali occupazioni.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
A dosi terapeutiche, la farmacocinetica del tolcapone e' lineare e
indipendente dalla concomitante somministrazione di levodopa/AADC-I
(benserazide o carbidopa).
Assorbimento: Tolcapone viene assorbito rapidamente con un tempo di
comparsa del picco plasmatico (tmax) di circa 2 ore. La
biodisponibilita' assoluta della somministrazione orale e' circa del
65%. Non vi e' accumulo con la posologia di 100 o 200 mg di tolcapone
tre volte al giorno. A queste dosi, la Cmax e' rispettivamente di
circa 3 (micron)g/ml e 6 (micron)g/ml. L'assunzione di cibo ritarda e
riduce l'assorbimento di tolcapone, ma la biodisponibilita' relativa
di una dose di tolcapone assunta assieme ad un pasto rimane dell'80-
90%.
Distribuzione: Il volume di distribuzione del tolcapone (Vss) e'
basso (9 litri). Il tolcapone non si distribuisce diffusamente nei
tessuti, a causa del forte legame con le proteine plasmatiche
(>99,9%). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il tolcapone si
lega principalmente all'albumina sierica.
Metabolismo/Eliminazione: Il tolcapone viene metabolizzato quasi
completamente prima di essere escreto nelle urine, dove si trova in
forma immodificata soltanto in minima percentuale (0,5% della dose).
La principale via di metabolizzazione del tolcapone e' la
coniugazione con formazione del suo glucuronide, farmacologicamente
inattivo. Inoltre, la molecola viene metilata dalle COMT a 3-O-metil-
tolcapone e metabolizzato dal citocromo P450 3A4 E P450 2A6 ad alcool
primario (idrossilazione del gruppo metilico), che viene in seguito
ossidato ad acido carbossilico. La riduzione ad amina corrispondente
cosi' come la conseguente N-acetilazione avviene in minor misura.
Dopo somministrazione orale, il 60% dei prodotti di metabolizzazione
del farmaco sono eliminati con l'urina ed il 40% con le feci.
Il tolcapone e' un farmaco a basso coefficiente di estrazione
(coefficiente di estrazione = 0,15) con una clearance sistemica
moderata, di circa 7 1/h. Il t1/2(beta) del tolcapone e' di circa 2
ore.
Insufficienza epatica: Uno studio in pazienti con insufficienza
epatica ha mostrato che una moderata malattia epatica non cirrotica
non modifica la farmacocinetica di tolcapone. Tuttavia, in pazienti
con cirrosi epatica moderata, la clearance del tolcapone libero era
ridotta di circa il 50%. Questa riduzione puo' determinare un
incremento della concentrazione media del farmaco libero pari al
doppio (vedi Posologia - Sezione 4.2).
Insufficienza renale: La farmacocinetica di tolcapone in pazienti con
insufficienza renale non e' stata studiata. Comunque, la relazione
tra la farmacocinetica di tolcapone e la funzione renale e' stata
studiata con i dati di farmacocinetica della popolazione, nel corso
di studi clinici. Dati da piu' di 400 pazienti hanno confermato, con
un largo spettro di valori di clearance della creatinina (30-130
ml/min) che la farmacocinetica del tolcapone non e' influenzata dalla
funzionalita' renale. Cio' puo' essere spiegato dal fatto che solo
una frazione insignificante del tolcapone immodificato e' escreta
nelle urine, e il principale metabolita, tolcapone-glucuronide, e'
escreto sia con le urine che con la bile (feci).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi, Mutagenesi: Durante uno studio di carcinogenesi della
durata di 24 mesi, il 3% e 5%, rispettivamente, dei ratti nei gruppi
per le dosi medie ed alte ha mostrato delle neoplasie renali di tipo
epiteliale (adenomi o carcinomi). Tali neoplasie sono state
considerate dovute alla necrosi di una singola cellula e dalla
prolungata riparazione come conseguenza del cronico danno cellulare,
nel tubulo prossimale. I primi segni di tossicita' cellulare a
livello del tubulo prossimale sono stati osservati nello studio di
tossicita' nel ratto della durata di 12 mesi, a concentrazioni
plasmatiche AUC circa 10 volte piu' grandi di quelle in pazienti.
Nessuna evidenza di tossicita' renale e' stata osservata nel gruppo
di ratti trattati a basse dosi, nello studio di carcinogenesi,
equivalente ad almeno due volte la AUC terapeutica. Non si sono avute
simili osservazioni a livello renale in uno studio di carcinogenesi
nel topo, od in uno studio di tossicita' nel cane della durata di 12
mesi, con concentrazioni plasmatiche almeno sei e sette volte sopra
le concentrazioni terapeutiche, rispettivamente.
Una aumentata incidenza di adenocarcinomi uterini e' stata osservata
in uno studio di carcinogenesi nel ratto, nel gruppo a dose alta.
Cio' e' molto probabilmente dovuto ad un'azione farmacodinamica
risultante in una ridotta secrezione di prolattina ed in una
dominanza estrogenica. Il meccanismo e' specifico del ratto.
Una completa serie di studi di mutagenesi non ha evidenziato alcuna
genotossicita' per tolcapone.
Tossicita' riproduttiva: Tolcapone da solo non ha mostrato un effetto
teratogeno o rilevanti effetti sulla fertilita'. Sono stati osservati
riassorbimento, riduzione del numero di piccoli per nidiata,
riduzione della performance nelle prove di apprendimento per i
piccoli di ratto femmina, a dosi associate con una tossicita'
nell'animale gravido. Nel coniglio, e' stato osservato un effetto
abortivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E 172), etilcellulosa, titanio biossido (E 171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
3 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non pertinente.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Tasmar e' disponibile in blister di PVC/PE/PVDC (confezioni da 30 e
60 compresse rivestite da film) ed in flaconi di vetro (confezione da
100 compresse rivestite da film).
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Ltd.,
40 Broadwater Road,
Welwyn Garden City,
Hertfordshire,
AL7 3AY,
United Kingdom
ALLEGATO I
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/97/044/001-3
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 agosto 1997
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Tasmar 200 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite da film,
contenenti 200 mg di tolcapone
3. FORMA FARMACEUTICA
Tasmar 200 mg e' una compressa rivestita da film di colore da giallo-
arancio a giallo-bruno, esagonale, biconvessa. Su una superficie e'
inciso "ROCHE" e "200".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
Poiche' Tasmar e' da utilizzarsi solo in associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni relative
alla prescrizione di queste preparazioni contenenti levodopa sono
anche valide quando queste preparazioni sono utilizzate insieme a
Tasmar.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Tasmar e' indicato in terapia di associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa in pazienti affetti da
morbo di Parkinson, che non possono essere stabilizzati con terapia a
base di levodopa, specialmente pazienti fluttuanti con fenomeno da
deterioramento di fine dose.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Modalita' di somministrazione
Tasmar viene somministrato per via orale tre volte al giorno. La
prima dose giornaliera di Tasmar deve essere assunta insieme alla
prima dose giornaliera della preparazione contenente levodopa e le
dosi successive devono essere somministrate a distanza di circa 6 e
12 ore dalla prima dose.
Tasmar puo' essere assunto ai pasti o lontano dai pasti (vedere
Proprieta' farmacocinetiche - Sezione 5.2).
Le compresse di Tasmar sono rivestite da film e devono essere
deglutite intere perche' tolcapone ha un sapore amaro.
Tasmar puo' essere associato a tutte le formulazioni di
levodopa/benserazide e di levodopa/carbidopa (vedere anche
Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro
genere - Sezione 4.5).
Posologia
La terapia con Tasmar deve essere iniziata con 100 mg tre volte al
giorno. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti trattati
con dosi giornaliere di levodopa superiori a 600 mg e dei pazienti
con discinesie di entita' moderata o grave, hanno richiesto una
riduzione della dose giornaliera di levodopa. Iniziando la terapia
con Tasmar, la decisione se diminuire la posologia di levodopa va
presa tenendo in considerazione questi fattori e la sensibilita' del
paziente alle variazioni di dosaggio delle preparazioni di levodopa.
Negli studi clinici la riduzione media della dose giornaliera di
levodopa e' stata del 30% circa in quei pazienti che hanno richiesto
un aggiustamento della dose di levodopa.
Durante il trattamento con Tasmar, la dose di levodopa assunta dal
paziente deve essere aggiustata in modo da ottimizzare il beneficio
clinico della terapia di associazione.
Una volta stabilizzata la dose di levodopa, se sulla base del parere
del medico, si puo' prevedere un ulteriore beneficio clinico senza
effetti collaterali dopaminergici limitanti, si puo' provare ad
aumentare la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno. Dopo avere
aumentato la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno, puo' essere
necessaria una ulteriore riduzione della dose di levodopa.
La dose terapeutica massima di 200 mg tre volte al giorno non deve
essere superata poiche' non c'e' evidenza di un'efficacia clinica
aggiuntiva a dosi piu' alte.
Pazienti con insufficienza renale o epatica: (vedere anche Proprieta'
farmacocinetiche - Sezione 5.2.).
Nei pazienti affetti da insufficienza epatica moderata la dose di
Tasmar non deve essere portata a 200 mg tre volte al giorno.
Non e' richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con
insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina
maggiore o uguale a 30 ml/min).
4.3 Controindicazioni
Tasmar e' controindicato in quei pazienti con ipersensibilita' nota
al tolcapone o ad altri suoi componenti.
Tasmar non deve essere somministrato in associazione con inibitori
non selettivi delle monoamminoossidasi (MAO) (per esempio fenelzina e
tranilcipromina). L'associazione di inibitori delle MAO-A e delle
MAO-B e' equivalente all'inibizione non selettiva delle MAO, quindi
essi non devono essere somministrati insieme a Tasmar e preparazioni
contenenti Levodopa. Gli inibitori selettivi delle MAO-B, non devono
essere utilizzati a dosi piu' alte di quella raccomandata (ad esempio
10 mg al giorno per la selegilina), quando associati al Tasmar
(vedere anche Interazioni con altri medicinali ed interazioni di
qualsiasi altro genere - Sezione 4.5).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Discinesia, nausea ed altri effetti collaterali associati alla
terapia con levodopa: i pazienti possono avere una esacerbazione
degli effetti collaterali associati alla terapia con levodopa. Questi
effetti possono spesso essere mitigati diminuendo la dose di levodopa
(vedere Posologia - Sezione 4.2).
Diarrea: Negli studi clinici, la diarrea si e' sviluppata nel 16% e
18% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente Tasmar 100 mg e
200 mg, in confronto all'8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
La diarrea associata a Tasmar iniziava solitamente 2-4 mesi dopo
l'inizio del trattamento. La diarrea ha condotto alla sospensione del
trattamento da parte del 5% e 6% dei pazienti trattati
rispettivamente con Tasmar 100 mg e 200 mg, in confronto all'1% dei
pazienti che ricevono placebo.
Aumento delle transaminasi epatiche: Si raccomanda di valutare le
transaminasi epatiche prima di iniziare la terapia con Tasmar e
mensilmente per i primi 6 mesi. Se si decide di continuare la
terapia, nonostante l'aumento delle transaminasi occorre un
monitoraggio completo e piu' frequente della funzionalita' epatica.
La terapia deve essere interrotta se il livello delle ALT supera di 5
volte il limite superiore di normalita' o se subentra un ittero
conclamato.
Sindrome maligna da neurolettici: Questa sindrome e' caratterizzata
da rigidita', febbre elevata e da alterazioni dello stato di
coscienza, con un aumento della creatinin fosfochinasi sierica (CPK).
E' stata segnalata in seguito a notevoli riduzioni di farmaci anti-
Parkinson. Se dopo aver sospeso Tasmar dovessero comparire i sintomi,
il medico deve prendere in considerazione l'incremento della dose di
levodopa del paziente. La sindrome maligna da neurolettici e la
sindrome serotoninergica potrebbero essere correlate e quindi farmaci
che aumentino l'attivita' serotoninergica cerebrale potrebbero essere
responsabili di questa sintomatologia.
Interazione con la benserazide: a causa di una interazione tra alte
dosi di benserazide e tolcapone (che risulta in un ulteriore aumento
dei livelli di benserazide), il sanitario deve essere attento alla
comparsa di eventi avversi dose-dipendenti, fino a che no sia
acquisita ulteriore esperienza (vedere anche Interazioni con altri
medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere - Sezione 4.5)
Inibitori delle MAO-A: Non sono disponibili dati sull'associazione
tra Tasmar ed inibitori delle MAO-A, quindi questa associazione deve
essere usata con cautela.
Intolleranza al lattosio: Ogni compressa contiene 15 mg di lattosio;
e' probabile che questa quantita' non sia sufficiente ad indurre
sintomi di intolleranza al lattosio.
Popolazioni particolari: Cautela e' richiesta nel trattamento di
pazienti con grave insufficienza epatica e renale (clearance della
creatinina <30 ml/min). Non sono disponibili informazioni relative
alla tollerabilita' di tolcapone in queste popolazioni.
Insufficienza epatica: vedere Proprieta' farmacocinetiche - Sezione
5.2
Insufficienza renale: vedere Proprieta' farmacocinetiche - Sezione
5.2
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Legame con le proteine: Anche se il tolcapone si lega in gran parte
alle proteine plasmatiche, studi in vitro indicano che, a
concentrazioni terapeutiche, tolcapone non spiazza il warfarin, la
tolbutamide, digitossina e fenitoina dai loro siti di legame.
Farmaci metabolizzati dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT):
Tolcapone puo' influenzare la farmacocinetica di farmaci
metabolizzati dalle COMT. Non si sono osservati effetti sulla
farmacocinetica della carbidopa, substrato delle COMT. E' stata
osservata una interazione con la benserazide, che potrebbe portare ad
un aumento del livello della benserazide e del suo metabolita attivo.
L'importanza dell'effetto era dipendente dalla dose di benserazide.
Le concentrazioni plasmatiche di benserazide, osservate dopo
l'associazione di tolcapone e 25 mg di benserazide/levodopa, erano
ancora all'interno dell'intervallo di valori osservati con la sola
somministrazione di benserazide/levodopa. D'altra parte, dopo
l'associazione di 50 mg di benserazide/levodopa e tolcapone, le
concentrazioni plasmatiche di benserazide potevano salire sopra i
livelli normalmente osservati con la sola somministrazione di
levodopa/benserazide. Non sono stati valutati gli effetti del
tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle
COMT quali (alfa)-metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e
isoprenalina. Il sanitario dovra' essere attento alla comparsa di
eventi avversi causati dal potenziale aumento dei livelli plasmatici
di questi farmaci, quando somministrati con Tasmar.
Effetto del tolcapone sul metabolismo di altri farmaci: A causa della
sua affinita' in vitro nei riguardi del citocromo CYP2C9 in vitro, il
tolcapone puo' interferire con farmaci come la tolbutamide e il
warfarin, la cui clearance dipende da questa via metabolica. In uno
studio di interazione, il tolcapone non ha influenzato la
farmacocinetica della tolbutamide. Per questo motivo sembrano poco
probabili interazioni clinicamente rilevanti che coinvolgono il
citocromo CYP2C9.
Essendo limitata l'informazione clinica relativa alla combinazione
warfarin - tolcapone, occorre monitorare i parametri della
coagulazione ematica quando si associano questi due farmaci.
Il tolcapone non ha modificato la farmacocinetica della desipramina,
nonostante che la principale via metabolica per entrambi i farmaci
sia la glucuronidazione.
Farmaci che aumentano i livelli delle catecolamine: Il tolcapone
interferisce con il metabolismo delle catecolamine; per questo
motivo, teoricamente, sono possibili interazioni con altri farmaci
che modificano i livelli delle catecolamine.
Il tolcapone non ha modificato l'attivita' dell'efedrina, un
simpaticomimetico indiretto, sui parametri emodinamici oppure sui
livelli plasmatici delle catecolamine, sia sotto sforzo che a riposo.
Dato che il tolcapone non influenza il profilo di tollerabilita'
dell'efedrina, e' possibile somministrare questi farmaci in
associazione.
Quando Tasmar e' stato somministrato insieme a levodopa/carbidopa e
desipramina, non vi sono state variazioni significative della
pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della concentrazione
plasmatica della desipramina: nel complesso, la frequenza degli
effetti collaterali e' risultata aumentare lievemente. Questi eventi
erano previsti sulla base degli effetti collaterali noti di ciascun
singolo farmaco. Percio' richiede cautela la somministrazione di
potenti inibitori della ricaptazione della noradrenalina come la
desipramina, maprotilina o venlafaxina a pazienti affetti dal morbo
di Parkinson in terapia con Tasmar e preparazioni a base di levodopa.
Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tasmar, unitamente a
preparazioni a base di levodopa, hanno mostrato effetti collaterali
simili indipendentemente dal fatto che ricevessero o meno selegilina
(inibitore della MAO-B).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Un effetto embriotossico e' stato osservato, nel ratto e
nel coniglio, dopo somministrazione di tolcapone (vedere anche Dati
preclinici di sicurezza - Sezione 5.3.).
Non vi e' esperienza riguardo l'uso di Tasmar in donne in gravidanza.
Per questo motivo, Tasmar deve essere somministrato durante la
gravidanza soltanto se il possibile beneficio per la madre giustifica
il potenziale rischio per il feto.
Allattamento: Studi sull'animale indicano che il tolcapone viene
escreto nel latte materno.
La sicurezza del tolcapone nel lattante non e' nota; per questo
motivo le donne non devono allattare durante la terapia con Tasmar.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Dagli studi clinici, Tasmar non risulta influenzare negativamente la
capacita' del paziente di guidare veicoli o di usare macchine.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che la loro capacita' di
guida di veicoli o di uso di macchine puo' essere compromessa dai
sintomi della malattia di Parkinson.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali piu' spesso osservati nei pazienti in terapia
con Tasmar e che si sono manifestati piu' frequentemente rispetto ai
pazienti trattati con placebo sono stati: discinesia, nausea,
disturbi del sonno, anoressia e diarrea.
Nel corso degli studi clinici con Tasmar, l'unico effetto collaterale
che conduceva comunemente all'interruzione della terapia e' stata la
diarrea (vedere anche Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di
impiego - Sezione 4.4)
A seguito della riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento
con Tasmar ed altri farmaci dopaminergici concomitanti, sono stati
riportati casi isolati di pazienti con sintomatologia da sospetta
Sindrome neurolettica maligna (vedere anche Speciali avvertenze ed
opportune precauzioni di impiego - Sezione 4.4)
Aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) di tre volte piu' elevati
del limite superiore di normalita' (ULN) sono stati registrati
nell'1% dei pazienti trattati con Tasmar 100 mg tre volte al giorno,
e nel 3% dei pazienti trattai con 200 mg tre volte al giorno. Questi
aumenti sono comparsi solitamente entro 6-12 settimane dall'inizio
della terapia e non erano associati a segni o sintomi clinici. In
circa la meta' dei casi i livelli delle transaminasi sono ritornati
spontaneamente al valore di pretrattamento mentre i pazienti hanno
continuato il loro trattamento con Tasmar. Nella rimanente parte dei
pazienti, interrompendo il trattamento, i livelli delle transaminasi
sono ritornati ai valori di pretrattamento.
Discromia delle urine: Tolcapone e i suoi metaboliti sono di colore
giallo e possono causare una accentuazione del colore dell'urina,
priva di significato patologico.
L'esperienza con Tasmar ottenuta con studi randomizzati, placebo
controllati, in parallelo in pazienti con Morbo di Parkinson e'
mostrata nella tabella seguente, in cui sono elencati gli eventi
avversi, potenzialmente correlati al Tasmar.
Elenco degli eventi avversi potenzialmente correlati al Tasmar e
incidenza negli studi di fase III controllati con placebo:
_____________________________________________________________________
100 mg 200 mg
Placebo Tolcapone Tolcapone
Eventi avversi N=298 N=296 N=298
(%) (%) (%)
_____________________________________________________________________
* Discinesie 19,8 41,9 51,3
* Nause 17,8 30,4 34,9
* Disturbi del sonno 18,1 23,6 24,8
* Distonia 17,1 18,6 22,1
* Sogni in eccesso 17,1 21,3 16,4
* Anoressia 12,8 18,9 22,8
* Sintomi legati all'ortostasi 13,8 16,6 16,8
* Sonnolenza 13,4 17,9 14,4
Diarrea 7,7 15,5 18,1
Capogiri 9,7 13,2 6,4
* Disorientamento 8,7 10,5 10,4
Cefalea 7,4 9,8 11,4
* Allucinazioni 5,4 8,4 10,4
* Vomito 3,7 8,4 9,7
Costipazione 5,0 6,4 8,4
Infezioni delle alte vie respiratorie 3,4 4,7 7,4
Sudorazione eccessiva 2,3 4,4 7,4
Xerostomia 2,3 4,7 6,4
Dolore Addominale 2,7 4,7 5,7
* Sincope 2,7 4,1 5,0
Discromia delle urine 0,7 2,4 7,4
Dispepsia 1,7 4,1 3,0
Influenza 1,7 3,0 4,0
Dolore toracico 1,3 3,4 1,0
Ipocinesia 0,7 0,7 2,7
_____________________________________________________________________
* sintomi potenzialmente indotti da levodopa
4.9 Sovradosaggio
La dose piu' elevata di tolcapone somministrata nell'uomo, con o
senza l'associazione di levodopa, e' stata di 800 mg tre volte al
giorno, in uno studio della durata di una settimana in volontari
anziani sani. Le concentrazioni di picco plasmatico di tolcapone
raggiunte con questa dose sono stati in media pari a 30 (micron)g/ml
(mentre sono state rispettivamente di 3 e 6 (micron)g/ml con 100 mg e
200 mg di tolcapone). Sono stati segnalati sintomi, quali nausea,
vomito e capogiri, particolarmente nella terapia di associazione con
levodopa.
In base a studi preclinici sull'animale, la concentrazione plasmatica
letale di tolcapone e' superiore a 100 (micron)g/ml. Difficolta'
respiratorie sono state osservate nel ratto con dosi elevate,
somministrate per via orale (gavage) e per via endovenosa, e nel cane
in seguito alla somministrazione rapida per via endovenosa.
Trattamento del sovradosaggio: Si consiglia il ricovero ospedaliero
in caso di sovradosaggio. Mettere in atto i provvedimenti generali
atti a preservare le funzioni vitali. Sulla base delle proprieta'
fisico-chimiche del composto, l'emodialisi e' probabilmente di scarso
beneficio.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
Il tolcapone e' un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-
metiltransferasi (COMT), attivo dopo somministrazione per via orale.
Somministrato contemporaneamente a levodopa e ad un inibitore della
decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), favorisce la
stabilizzazione dei livelli plasmatici di levodopa, riducendo il
metabolismo di quest'ultima a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-
OMD).
Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson elevati livelli plasmatici
di 3-OMD sono stati associati ad una scarsa risposta alla levodopa.
Il tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3-OMD.
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antiparkinson, codice ATC
N04BX01
Farmacologia clinica:
Gli studi eseguiti su volontari sani hanno mostrato che il tolcapone,
somministrato per via orale, inibisce in modo reversibile l'attivita'
dell'enzima COMT eritrocitario. L'inibizione e' strettamente
correlata alla concentrazione plasmatica di tolcapone. Con 200 mg di
tolcapone, la massima inibizione dell'attivita' delle COMT
eritrocitarie e' in media superiore all'80%. Con un dosaggio pari a
200 mg di tolcapone tre volte al giorno, l'inibizione dell'attivita'
delle COMT eritrocitarie e', alle concentrazioni plasmatiche minime,
attorno al 30 - 45% senza sviluppo di tolleranza.
A seguito della sospensione di tolcapone, si e' osservato un
transitorio aumento dell'attivita' delle COMT eritrocitarie, rispetto
ai livelli di attivita' pre-trattamento. Tuttavia, uno studio
condotto su pazienti affetti da morbo di Parkinson, ha confermato
che, a seguito dell'interruzione del trattamento, non vi e' stata
alcuna variazione significativa della farmacocinetica della levodopa
o della risposta del paziente alla levodopa rispetto a prima del
trattamento.
Quando Tasmar viene somministrato in combinazione alla levodopa,
aumenta di circa due volte la biodisponibilita' relativa (AUC) della
levodopa. Cio' e' conseguente ad un decremento della clearance della
L-dopa che risulta in un prolungamento dell'emivita di eliminazione
terminale (t1/2beta) della levodopa. In genere ne' la concentrazione
plasmatica media di picco della levodopa (Cmax) ne' il tempo
necessario per raggiungerla (tmax) hanno subito variazioni. L'effetto
desiderato si manifesta dopo la prima somministrazione. Studi
condotti in volontari sani e in pazienti parkinsoniani hanno
confermato che l'effetto massimo si ottiene con 100 - 200 mg di
tolcapone. Il tolcapone, somministrato in associazione a levodopa e
ad un inibitore della decarbossilasi (benserazide o carbidopa),
provoca una riduzione considerevole e dose-dipendente dei livelli
plasmatici della 3-OMD.
L'effetto indotto da tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa
e' analogo per tutte le formulazioni di levodopa/benserazide e
levodopa/carbidopa: esso e' indipendente dalla dose di levodopa, dal
rapporto quantitativo tra levodopa e AADC-I (benserazide o carbidopa)
e dall'uso di formulazioni a rilascio controllato.
Studi clinici:
Gli studi clinici hanno evidenziato, nei pazienti trattati con
Tasmar, una significativa riduzione della durata del periodo OFF pari
al 20% - 30% circa, ed un aumento analogo della durata del periodo
ON, parallelamente ad una riduzione della gravita' dei sintomi in
pazienti fluttuanti. Anche la valutazione globale dell'efficacia,
eseguita dal responsabile dello studio clinico, ha mostrato un
miglioramento significativo.
In uno studio clinico in pazienti privi di fluttuazioni motorie da
deterioramento di fine dose, Tasmar e' stato significativamente
superiore al placebo nel migliorare la funzionalita' motoria e la
capacita' di attendere alle abituali occupazioni.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
A dosi terapeutiche, la farmacocinetica del tolcapone e' lineare e
indipendente dalla concomitante somministrazione di levodopa/AADC-I
(benserazide o carbidopa).
Assorbimento: Tolcapone viene assorbito rapidamente con un tempo di
comparsa del picco plasmatico (tmax) di circa 2 ore. La
biodisponibilita' assoluta della somministrazione orale e' circa del
65%. Non vi e' accumulo con la posologia di 100 o 200 mg di tolcapone
tre volte al giorno. A queste dosi, la Cmax e' rispettivamente di
circa 3 (micron)g/ml e 6 (micron)g/ml. L'assunzione di cibo ritarda e
riduce l'assorbimento di tolcapone, ma la biodisponibilita' relativa
di una dose di tolcapone assunta assieme ad un pasto rimane dell'80-
90%.
Distribuzione: Il volume di distribuzione del tolcapone (Vss) e'
basso (9 litri). Il tolcapone non si distribuisce diffusamente nei
tessuti, a causa del forte legame con le proteine plasmatiche
(>99,9%). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il tolcapone si
lega principalmente all'albumina sierica.
Metabolismo/Eliminazione: Il tolcapone viene metabolizzato quasi
completamente prima di essere escreto nelle urine, dove si trova in
forma immodificata soltanto in minima percentuale (0,5% della dose).
La principale via di metabolizzazione del tolcapone e' la
coniugazione con formazione del suo glucuronide, farmacologicamente
inattivo. Inoltre, la molecola viene metilata dalle COMT a 3-O-metil-
tolcapone e metabolizzato dal citocromo P450 3A4 E P450 2A6 ad alcool
primario (idrossilazione del gruppo metilico), che viene in seguito
ossidato ad acido carbossilico. La riduzione ad amina corrispondente
cosi' come la conseguente N-acetilazione avviene in minor misura.
Dopo somministrazione orale, il 60% dei prodotti di metabolizzazione
del farmaco sono eliminati con l'urina ed il 40% con le feci.
Il tolcapone e' un farmaco a basso coefficiente di estrazione
(coefficiente di estrazione = 0,15) con una clearance sistemica
moderata, di circa 7 1/h. Il t1/2(beta) del tolcapone e' di circa 2
ore.
Insufficienza epatica: Uni studio in pazienti con insufficienza
epatica ha mostrato che una moderata malattia epatica non cirrotica
no modifica la farmacocinetica di tolcapone. tuttavia, in pazienti
con cirrosi epatica moderata, la clearance del tolcapone libero era
ridotta di circa il 50%. Questa riduzione puo' determinare un
incremento della concentrazione media del farmaco libero pari al
doppio (vedi Posologia - Sezione 4.2).
Insufficienza renale: La farmacocinetica di tolcapone in pazienti con
insufficienza renale non e' stata studiata. Comunque, la relazione
tra la farmacocinetica di tolcapone e la funzione renale e' stata
studiata con i dati di farmacocinetica della popolazione, nel corso
di studi clinici. Dati da piu' di 400 pazienti hanno confermato, con
un largo spettro di valori di clearance della creatinina (30-130
ml/min) che la farmacocinetica del tolcapone non e' influenzata dalla
funzionalita' renale. Cio' puo' essere spiegato dal fatto che solo
una frazione insignificante del tolcapone immodificato e' escreta
nelle urine, e il principale metabolita, tolcapone-glucuronide, e'
escreto sia con le urine che con la bile (feci).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi, Mutagenesi: Durante uno studio di carcinogenesi della
durata di 24 mesi, il 3% e 5%, rispettivamente, dei ratti nei gruppi
per le dosi medie ed alte ha mostrato delle neoplasie renali di tipo
epiteliale (adenomi o carcinomi). Tali neoplasie sono state
considerate dovute alla necrosi di una singola cellula e dalla
prolungata riparazione come conseguenza del cronico danno cellulare,
nel tubulo prossimale. I primi segni di tossicita' cellulare a
livello del tubulo prossimale sono stati osservati nello studio di
tossicita' nel ratto della durata di 12 mesi, a concentrazioni
plasmatiche AUC circa 10 volte piu' grandi di quelle in pazienti.
Nessuna evidenza di tossicita' renale e' stata osservata nel gruppo
di ratti trattati a basse dosi, nello studio di carcinogenesi,
equivalente ad almeno due volte la AUC terapeutica. Non si sono avute
simili osservazioni a livello renale in uno studio di carcinogenesi
nel topo, od in uno studio di tossicita' nel cane della durata di 12
mesi, con concentrazioni plasmatiche almeno sei e sette volte sopra
le concentrazioni terapeutiche, rispettivamente.
Una aumentata incidenza di adenocarcinomi uterini e' stata osservata
in uno studio di carcinogenesi nel ratto, nel gruppo a dose alta.
Cio' e' molto probabilmente dovuto ad un'azione farmacodinamica
risultante in una ridotta secrezione di prolattina ed in una
dominanza estrogenica. Il meccanismo e' specifico del ratto.
Una completa serie di studi di mutagenesi non ha evidenziato alcuna
genotossicita' per tolcapone.
Tossicita' riproduttiva: Tolcapone da solo non ha mostrato un effetto
teratogeno o rilevanti effetti sulla fertilita'. Sono stati osservati
riassorbimento, riduzione del numero di piccoli per nidiata,
riduzione della performance nelle prove di apprendimento per i
piccoli di ratto femmina, a dosi associate con una tossicita'
nell'animale gravido. Nel coniglio, e' stato osservato un effetto
abortivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E 172), etilcellulosa, titanio biossido (E 171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
3 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non pertinente.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Tasmar e' disponibile in blister di PVC/PE/PVDC (confezioni da 30 e
60 compresse ed in flaconi di vetro (confezione da 100 compresse).
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Ltd.,
40 Broadwater Road,
Welwyn Garden City,
Hertfordshire,
AL7 3AY,
United Kingdom
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/97/044/004-6
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 agosto 1997
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO