ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE INVIRASE 2. COMPOSIZIONE QUANTITATIVA E QUALITATIVA Una capsula di Invirase contiene saquinavir mesilato pari a 200 mg di saquinavir. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule. 4. INFORMAZIONE CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche Invirase in combinazione con gli antiretrovirali analoghi nucleosidici e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezioni da HIV-1. (Vedere anche la sezione 4.4). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti e bambini di eta' superiore a 16 anni. La posologia consigliata per la terapia di combinazione con analoghi nucleosidici e' di 600 mg di Invirase tre volte al giorno entro due ore dopo i pasti. Per il dosaggio raccomandato degli analoghi nucleosidici in terapia di combinazione ci si deve riferire al testo contenente le complete informazioni prescrittive di questi farmaci. Per informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere la sezione 4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l'uso". Aggiustamento della dose Invirase nella terapia di combinazione: per effetti tossici che possono essere associati a Invirase, il trattamento con Invirase deve essere interrotto. Invirase non e' raccomandato a dosi inferiori a 600 mg tre volte al giorno. Alterata funzionalita' epatica e/o renale: per informazioni in caso di alterata funzionalita' epatica e renale vedere la sezione 4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego". 4.3 Controindicazioni Invirase e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' al saquinavir o a uno qualsiasi dei componenti contenuti nella capsula. Invirase e' controindicato in pazienti trattati con terfenadina, estemizolo o cisapride (vedere la sezione 4.5). Invirase e' controindicato in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che diminuiscono le concentrazioni plasmatiche di saquinavir, come rifampicina, rifabutina o nevirapina (vedere la sezione 4.5). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti, che possono manifestarsi effetti tossici associati alla somministrazione contemporanea di altri farmaci come zalcitabina e zidovudina. Data la biodisponibilita' limitata e/o variabile di Invirase, si deve prendere in considerazione il rischio del sottodosaggio. Si deve quindi prestare estrema attenzione al trattamento complessivo con farmaci anti-HIV. Alterata funzionalita' epatica: in caso di alterata funzionalita' da lieve a moderata non e' necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Non e' stato studiato l'uso di saquinavir in pazienti con gravi disfunzioni epatiche. In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiche' si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir. In seguito al trattamento con saquinavir, in pazienti con precedente epatite B o C e/o alcolismo cronico, e' stato riportato un peggioramento della malattia epatica e lo sviluppo di ipertensione portale. Sono stati riportati anche ittero, ascite, edema e, in alcuni casi, varici esofagee. Molti di tali pazienti sono deceduti. Non e' stata stabilita una relazione causale tra la terapia con saquinavir e lo sviluppo di ipertensione portale. In questi pazienti deve essere evitata la somministrazione di saquinavir in concomitanza con farmaci dei quali e' nota la tossicita' epatica. Alterata funzionalita' renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avvengono per via epatica. Percio' in pazienti con alterata funzionalita' renale non e' necessario nessun aggiustamento iniziale della dose. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalita' renale, e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir in questa popolazione. Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: non sono disponibili informazioni sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. Non e' noto se i pazienti con tali condizioni abbiano livelli di farmaco subterapeutici. Pazienti giovani e anziani: non e' stata definita la sicurezza e l'efficacia di saquinavir nei pazienti confezione da HIV di eta' inferiore a 16 anni. L'esperienza con pazienti di eta' superiore a 60 anni e' limitata. Intolleranza al lattosio: ogni capsula contiene lattosio (anidro) 63,3 mg. Questa quantita' non e' probabilmente sufficiente ad indurre sintomi specifici di intolleranza. Uso in gravidanza e allattamento: vedere sezione 4.6 Paziente con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato possibile continuare il trattamento con proteasi- inibitori o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. E' stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici. Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si e' avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di base, che in alcuni casi richiedevano la terapia con agenti associati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Interazione con ritonavir: le concentrazioni plasmatiche del saquinavir aumentano se questo viene somministrato in concomitanza con ritonavir (vedere sezione 4.5). In alcuni casi la somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato reazioni avverse gravi, rappresentate principalmente da chetoacidosi diabetica. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione della terapia di combinazione saquinavir e ritonavir. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere L'uso concomitante di saquinavir e zalcitabina e/o zidovudina e' stato studiato in pazienti adulti. L'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangano invariati quando vengono assunti insieme. Ranitidina: quando saquinavir e' stato somministrato con ranitidina e cibo si e' verificato un incremento dell'esposizione rispetto a quando il saquinavir e' stato somministrato soltanto con il cibo. Cio' ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67%. Tale incremento non e' ritenuto clinicamente rilevante e non e' raccomandato un aggiustamento della dose. Succo di pompelmo: nel volontario sano la singola somministrazione contemporanea di saquinavir e succo di pompelmo determina un incremento dell'esposizione al saquinavir dal 50% al 100%, rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia concentrazione. Tale incremento non e' ritenuto clinicamente rilevante e non e' raccomandato un aggiustamento della dose. Indinavir: la somministrazione concomitante di indinavir (800 mg ogni 8 ore) e singole dosi di saquinavir (600-1200 mg) ha provocato un aumento di circa 5 volte della AUC plasmatica del saquinavir. Si pensa che un aumento di tale entita' non influenzi il profilo di sicurezza del saquinavir. Non e' pertanto necessario modificare il dosaggio del saquinavir o dell'indinavir. Nelfinavir: la somministrazione contemporanea di nelfinavir (750 mg tre volte al giorno per 4 giorni) con una dose singola di 1200 mg di saquinavir capsule di gelatina molle ha comportato un aumento di circa 4 volte AUC del saquinavir, mentre la contemporanea somministrazione di dosi multiple di saquinavir con dosi singole di nelfinavir ha determinato un aumento pari solo al 18% della concentrazione di nelfinavir. Non si ritiene che l'aumento della concentrazione di saquinavir sia in grado di influenzare il profilo di sicurezza di Invirase. Pertanto non sono raccomandati aggiustamenti della dose di saquinavir o di nelfinavir. Nevirapina: la somministrazione concomitante di nevirapina e saquinavir ha dato luogo a una diminuzione del 24% della AUC plasmatica del saquinavir e a nessun cambiamento nella AUC della nevirapina. Ritonavir: il ritonavir inibisce in maniera estensiva il metabolismo del saquinavir dando luogo a forti aumenti delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir. Rispetto alla AUC di equilibrio dinamico e ai valori di Cmax riportati da 114 pazienti che avevano ricevuto saquinavir 600 mg tre volte al giorno, le esposizioni del saquinavir in pazienti trattati con un regime di combinazione di saquinavri 400 mg due volte al giorno e ritonavir 400 mg due volte al giorno erano aumentate di almeno 17 volte (AUC) e 14 volte (Cmax). In seguito a somministrazioni di dosi orali singole o multiple di saquinavir in volontari sani non si sono osservate alterazioni della farmacocinetica di ritonavir. In terapia di combinazione, le dosi di ritonavir o di saquinavir superiori a 400 mg due volte al giorno venivano associate a un aumento delle reazioni avverse (vedere anche la sezione 4.4). Claritromicina: la contemporanea somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir capsule di gelatina molle (1200 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte della concentrazione plasmatica di saquinavir, un aumento del 45% dell'AUC della claritromicina e una diminuzione del 24% dell'AUC del metabolita 14-OH della claritromicina. Non sono richiesti aggiustamento delle dosi dei due farmaci quando questi vengono somministrati alle dosi studiate. Associazioni non consigliate: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha dimostrato di produrre diminuzioni dell'80% delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. La rifampicina non deve essere somministrata contemporaneamente a saquinavir, poiche' puo' determinare concentrazioni subterapeutiche di saquinavir. Anche la rifabutina riduce le concentrazioni plasmatiche di saquinavir del 40%. Altri farmaci che inducono il CYP3A4 (per esempio fenobarbitale, fenitoina, desametasone, carbamazepina) possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Se la terapia con tali farmaci e' necessaria, i medici devono prendere in considerazione alternative quando un paziente sta assumendo Invirase. La somministrazione contemporanea di terfenadina e saquinavir determina un aumento della concentrazione plasmatica della terfenadina (AUC) associata ad un allungamento dei tempi dell'onda QT. Quindi la terfenadina e' controindicata in pazienti trattati con saquinavir (vedere la sezione 4.3). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso: l'uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e saquinavir ha prodotto un aumento di 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir, senza aumenti nell'emitiva di eliminazione o cambiamenti nella quota di assorbimento. Le caratteristiche farmacocinetiche del ketoconazolo non hanno risentito della somministrazione congiunta di saquinavir ad una dose di 600 mg tre volte al giorno. Non si sono rese necessarie modificazioni della dose quando i due farmaci sono stati somministrati contemporaneamente alle dosi studiate. Un simile aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir potrebbe verificarsi con altri composti di questa classe, come il fluconazolo, l'itraconazolo ed il miconazolo o con altri inibitori dell'isoenzima CYP3A4. Altre potenziali interazioni: la somministrazione contemporanea di astemizolo o cisapride, con farmaci conosciuti come potenti inibitori della via del CYP3A (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, ecc.) puo' indurre elevate concentrazioni plasmatiche di astemizolo o cisapride. Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con Invirase e astemizolo o cisapride, e sebbene saquinavir non sia un forte inibitore del CYP3A i medici devono usare terapie alternative a astemizolo o cisapride (vedere la sezione 4.3). Altri composti che sono substrati del CYP3A4 (per esempio i bloccanti del canale del calcio, tacrolimus, dapsone, chinidina, triazolam, midazolam) possono avere elevate concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente con saquinavir; percio' i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicita' associata con questi farmaci. Non e' noto se i farmaci che riducono il tempo di transito gastrointestinale (per esempio metoclopramide e cisapride) possano abbassare le concentrazioni plasmatiche di saquinavir. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Gravidanza: La valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e nello sviluppo peri e post-natale. Mancano esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili dati ulteriori, saquinavir deve essere dato alle donne in gravidanza solo dopo attenta valutazione. Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non e' noto se saquinavir abbia effetto sulla capacita' di guidare veicoli o utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Saquinavir, in combinazione con zalcitabina e/o zidovudina, non altera ne' aumenta il profilo di tossicita' di questi farmaci. Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio, e sugli eventi avversi associati a zalcitabina o zidovudina o ad altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento alla completa documentazione dei singoli farmaci. Gli eventi avversi piu' frequentemente riportati tra i pazienti che assumevano Invirase (eccetto le tossicita' note per essere associate alla somministrazione associata di zidovudina e zalcitabina) sono stati diarrea, malessere addominale e nausea. L'elenco sotto riportato si riferisce a uno studio fondamentale che includeva un braccio di trattamento con saquinavir in monoterapia (n = 327). Eventi avversi (lievi, moderati e severi) con incidenza superiore al 2%, considerati dai ricercatori almeno remotamente correlati con saquinavir, sono riportati di seguito. Cute e annessi: arrossamenti (5%), prurito (3%) Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea (8%), neuropatia periferica (8%), torpore agli arti (6%), parestesia (5%), capogiri (2%) Tratto gastroenterico: diarrea (17%), nausea (8%), ulcerazione della mucosa interna della guancia (6%), malessere addominale (4%), vomito (3%), dolori addominali (3%), flatulenza (2%) Organismo in generale - disturbi generalizzati: stati di affaticamento (4%), astenia (2%), febbre (2%) Disturbi del sistema muscolare e osseo: dolori (3%) Altri eventi avversi Qui di seguito sono elencati gli eventi avversi gravi, riportati in trials clinici, che sono almeno possibilmente correlati all'uso del saquinavir. Stati confusionali, atassia e debolezza; leucemia mieloblastica acuta; anemia emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens- Johnson; gravi reazioni cutanee associate ad un aumento dei valori dei test di funzionalita' epatica; trombocitopenia ed emorragia intracranica; aggravamento della malattia epatica cronica con aumento di grado 4 dei test di funzionalita' epatica, ittero, ascite; febbre da farmaci; eritema cutaneo bolloso e poliartrite; nefrolitiasi; pancreatite; ostruzione intestinale; ipertensione portale e vasocostrizione periferica. I suddetti aventi avversi sono stati rilevati da un database di oltre 6000 pazienti, di cui piu' di 100 erano stati sottoposti a terapia con saquinavir per piu' di 2 anni. I pazienti assumevano il saquinavir in monoterapia o in associazione con una vasta gamma di altri farmaci antiretrovirali (inibitori della trascriptasi inversa analoghi dei nucleosidi, o non-nucleosidi, e inibitori della proteasi). Qui di seguito sono riportati gli eventi gravi e non gravi, indicati da reports spontanei postmarketing non menzionati sopra, per i quali non puo' essere esclusa una relazione causale con il saquinavir: miaglia, sonnolenza, depressione, convulsioni, stati ansiosi, reazioni allergiche, epatite, diabete mellito e alterata funzione renale. Alterazioni dei valori di laboratorio Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' comunemente riscontrate nel corso del trattamento con regimi contenenti saquinavir sono state: isolati incrementi della CPK, ipoglicemia, iperglicemia, aumento delle transaminasi e neutropenia. 4.9 Sovradosaggio Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir (1800 mg/giorno) assumendo 8000 mg di prodotto in una volta sola. Il paziente e' stato trattato con induzione del vomito entro due ore dall'ingestione della dose elevata. Nel paziente non sono state riscontrate conseguenze. In un piccolo studio pilota, una dose per os di saquinavir di 3600 mg/giorno non ha prodotto aumento della tossicita' durante le prime 16 settimane di trattamento. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC JO5 AE01. Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di rottura che viene riconosciuto solo dall'HIV e dalle proteasi virali ad esso strettamente correlate. Il saquinavir e' stato disegnato come un peptide che mima la struttura di questi siti di rottura. Come risultato il saquinavir entra nei siti attivi della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore selettivo e reversibile, con una affinita' per le proteasi umane 50.000 volte piu' bassa. A differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina ecc.) il saquinavir agisce direttamente sull'enzima virale target. Non necessita di attivazione metabolica. Cio' estende la sua potenziale efficacia anche alle cellule a riposo. Saquinavir e' attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di HIV-1 isolati in laboratorio o da pazienti. Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l'HIV-1 doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese la zidovudina, la zalcitabina, la didanosina senza aumentarne la citotossicita'. Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti confezione da HIV-1, gli effetti di saquinivar in combinazione con zalcitabina e zidovudina sui marcatori biologici (conta delle cellule CD4 ed RNA plasmatico). In uno studio (NV 14256) in pazienti con zidovudina (CD4 maggiore o uguale a 50 minore o uguale a 300 cellule/mm3) la combinazione di saquinavir e zalcitabina confrontata con la monoterapia di zalcitabina, ha prolungato il tempo di comparsa di una malattia appartenente per definizione all'AIDS e la moralita'. La terapia di combinazione ha ridotto del 53% il rischio di un paziente di avere una malattia appartenente per definizione all'AIDS o di mortalita'. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio, per la sola mortalita', del 72%. Questo corrisponde ad una riduzione del tasso della malattie appartenenti per definizione all'AIDS e della mortalita' dal 29,4% al 16% in 18 mesi. Similmente per la mortalita', il tasso e' stato ridotto dall'8,6% al 4,1% in 18 mesi. Nei tre gruppi di trattamento la durata mediana del trattamento e' stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano e' stato di 17 mesi. In questo studio la mediana della conta basale delle cellule CD4 per tutti i bracci di trattamento andava da 156 a 176 cellule/mm3. La modificazione media rispetto al valore basale, durante 16 settimane (DAVG 16 mediane) per saquinavir piu' zalcitabina, e' stata di +26 cellule/mm3 per quanto riguarda la conta delle cellule CD4 e di -0,6 log10 di copie di RNA/ml per quanto riguarda la carica virale plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle cellule CD4 e' stato di 47 cellule/mm3 alla 16a settimana. Il picco medio di riduzione della carica virale plasmatica e' stata di 0,7 log10 di copie di RNA/ml alla 12a settimana. Lo studio SV14604 e' uno studio, su pazienti con infezioni da HIV non trattati o trattati minimamente, randomizzato multicentrico a bracci paralleli in doppio cieco di fase III con zidovudina + zalcitabina verso saquinavir + zidovudina, verso saquinavir + zidovudina + zalcitabina. Un quarto braccio di trattamento caratterizzato da monoterapia con zidovudina e' stato interrotto e i pazienti originariamente assegnati a questo gruppo sono stati arruolati nel braccio saquinavir + zidovudina + zalcitabina, formando cosi' un gruppo di triplice terapia "ritardata". Sono stati trattati complessivamente 3485 pazienti dei quali sono disponibili dati di follow-up (popolazione intent to treat). I valori basali mediani di CD4 nei 3 bracci erano pari a 199-204 cellule/mm3, mentre i valori basali mediani di HIV-RNA erano pari a 5,0-5,1 log10 copie/ml. La durata mediana del trattamento era approssimativamente pari a 14 mesi e la durata mediana del follow-up per gli eventi definenti l'AIDS era approssimativamente 17 mesi. La progressione verso il primo evento definente l'AIDS o la morte e' risultata significativamente ridotta nei pazienti trattai con saquinavir + zidovudina + zalcitabina con 76 eventi definenti l'AIDS/morti in confronto a 142 eventi osservati ne gruppo trattato con zidovudina + zalcitabina (P=0,0001). Un'analisi esplorativa della terapia iniziale con saquinavir + zidovudina + zalcitabina in confronto con la triplice terapia "ritardata" ha dimostrato la superiorita' della triplice terapia iniziale che comprendeva saquinavir, con 76 eventi definenti l'AIDS/morti in confronto ai 116 eventi osservati nei pazienti trattati inizialmente in monoterapia con zidovudina poi passati alla triplice terapia (p=0,001). I pazienti trattati con la triplice terapia hanno mostrato un maggior incremento nella conta dei CD4 rispetto a quelli trattati con zidovudina + zalcitabina (picco mediano di aumento pari a 71 cellule/mm3 verso 40 cellule/mm3). Analogamente si sono osservate maggiori riduzioni dell'HIV-RNA nei pazienti trattati con triplice terapia rispetto a quelli trattati con zidovudina + zalcitabina (picco meidano di cambiamento pari a - 1,5 log10 copie/ml verso - 1,1 log10 copie/ml). Sia per i CD4 che per l'HIV-RNA i confronti a 48 settimane tra i pazienti trattati con triplice terapia e quelli trattati con zidovudina + zalcitabina risultavano statisticamente significativi (P=0,0001). La monoterapia non e' raccomandata in quanto non e' stata dimostrata l'attivita' antivirale. Potenziale resistenza e residenza crociata a saquinavir: Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilita' al saquinavri sono stati selezionati dopo successivi passaggi in vitro usando concentrazioni crescenti del composto. L'analisi della sequenza aminoacidica della proteasi in questi ceppi ha mostrato sostituzioni nella posizione 48 (valina al posto della glicina = G48V) e 90 (metionina al posto della leucina = L90M). Modificazioni nella sensibilita' virale al farmaco in cultura (= "resistenza fenotipia") o nella sequenza aminoacidica della proteasi (= "resistenza genotipia") sono stati valutati in studi clinici. Due particolari mutazioni della proteasi virale (L90M o G48V, predominante il primo e rara la combinazione) sono stati trovati in quei pazienti, con ceppi resistenti, trattati con saquinavir. L'incidenza globale di resistenza genotipica a circa un anno in un gruppo di pazienti in studi di fase I/II trattati in combinazione con analoghi nucleosidici (zalcitabina e/o zidovudina) e' stata del 38% (15 su 39 pazienti). Il significato clinico delle modificazioni genotipiche e fenotipiche associate alla terapia con saquinavir non e' stato stabilito. Resistenza crociata agli altri antiretrovirali: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile a causa dei loro differenti enzimi target. Ceppi di HIV resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e viceversa ceppi isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a zidovudina. Attualmente la terapia con saquinavir ha mostrato un preciso e consistente profilo di mutazioni. Ricerche sulla resistenza crociata sono in corso. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Assorbimento e biodisponibilita' negli adulti ed effetto del cibo: nei volontari sani il grado di assorbimento (espresso dall'AUC) dopo una dose orale di 600 mg di saquinavir e' aumentato da 24 ng.h/ml (CV 33%) a digiuno, a 161 ng.h/ml (CV 35%) quando saquinavir e' dato dopo una abbondante colazione (48 g di proteine, 60 g di carboidrati, 57 g di grassi; 1006 Kcal). La presenza di cibo aumenta anche il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 2,4 ore a 3,8 ore ed aumenta sostanzialmente la media della concentrazione plasmatica massima (Cmax) da 3,0 ng/ml a 35,5 ng/ml. L'effetto del cibo e' persistente fino a due ore. Percio' Invirase deve essere assunto entro due ore dopo i pasti. La biodisponibilita' assoluta media e' stata del 4% (CV 73%, intervallo 1-9%) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola dose di 600 mg (200 mg x 3) di saquinavir dopo una colazione abbondante. Si ritiene che la bassa biodiposnibilita' sia dovuta alla combinazione di un assorbimento incompleto e di un ampio metabolismo di primo passaggio. Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore nel grande incremento di biodisponibilita' osservato durante la somministrazione con il cibo. Dopo dosi orali multiple (25-600 mg tre volte al giorno) in presenza di cibo, l'aumento dell'esposizione al farmaco (50 volte) e' risultato piu' che direttamente proporzionale all'aumento della dose (24 volte). Dopo somministrazioni multiple (600 mg tre volte al giorno) in pazienti con infezione da HIV (n = 29) l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in condizioni basali e' di 2,5 volte (95% IC da 1,6 a 3,8) piu' alta di quella osservata dopo una singola dose. Pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir 600 mg tre volte al giorno, istruiti a prendere saquinavir dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima (Cmax) quasi dopo rispetto a quelli osservati in volontari sani che hanno ricevuto lo stesso trattamento (vedi sotto). Media di ACU e Cmax (% CV) in pazienti ed in volontari sani: AUC8 (intervallo di dose) Cmax in ng.h/ml in ng/ml _____________________________________________________________________ Volontari sani (n = 6) 359,0 (46) 90,39 (49) Pazienti (n = 113) 757,2 (84) 253,3 (99) Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo steady-state dopo somministrazione per e.v. di una dose di 12 mg di saquinavir e' stata di 700 L. (CV 39%). Saquinavir presenta un elevato grado di legame nei confronti delle proteine (circa 98%) indipendente dalla concentrazione per il range di 15-700 ng/ml. In due pazienti che hanno ricevuto 600 mg tre volte al giorno di Invirase, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto a concentrazioni di campioni plasmatici di controllo. Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir e' mediato da citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per piu' del 90% del metabolismo epatico. In base a studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabilizzato ad una varieta' di composti inattivi mono e di-idrossilati. Con metodi di equilibrio di massa nel quale saquinavir-14 C e' stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della radioattivita' somministrata per via orale e' stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di saquinavir-14 C per via endovenosa, e' stata rinvenuto nelle feci e nelle urine rispettivamente l'81% e il 3% della radioattivita' somministrata per via e.v., entro 4 giorni dalla somministrazione. Con metodi di equilibrio di massa, il 13% di saquinavir circolante nel plasma e' presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente e' presente come metabiliti. Dopo somministrazione e.v., il 66% di saquinavir circolante e' presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio. La clearance sistemica di saquinavir e' elevata, 1,14 L/h/kg (CV 12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6,36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir e' di 7 ore (n=8). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicita' acuta e cronica: studi sulla tossicodipendenza e sulla tossicita' acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella callitrice, hanno dimostrato una buona tolleranza a saquinavir alle elevate esposizioni plasmatiche al farmaco rispetto a quelle osservate nell'uomo. Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'oppurtunita') attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicita'. Carcinogenesi: studi sulla carcinogenesi di saquinavir sono in corso. Tossicita' in gravidanza: vedere la sezione 4.6, "Uso durante la gravidanza e l'allattamento". 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto delle capsule: lattosio (anidro), cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, talco, magnesio stereato. Involucro delle capsule: gelatina, ossido di ferro nero, rosso e giallo (E172), indigotina (E132), biossido di titanio (E171). Aspetto della capsula: di colore marrone chiaro e verde, opaco; con impresso il nome "ROCHE" e il codice 0245, su ogni meta' della capsula. 6.2 Incompatibilita' Non pertinente. 6.3 Periodo di validita' Due anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nel contenitore originale chiuso. 6.5 Natura e contenuto della confezione Contenitore: flaconi di vetro ambrato con tappo di plastica a vite contenenti 270 capsule di Invirase. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Non pertinente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna. 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/026/001 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 4.10.1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO