ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Cerezyme
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni fiala di Cerezyme contiene un valore nominale di 200 unita'* di
imiglucerasi. Dopo ricostituzione, ciascun flacone di Cerezyme
contiene un valore nominale di 200 unita'* di imiglucerasi in 5 ml
(40 unita' per ml). La soluzione ricostituita deve essere
ulteriormente diluita.
*Una unita enzimatica (U) corrisponde alla quantita' di enzima
necessaria per catalizzare l'idrolisi di una micromole del substrato
sintetico paranitrofenil-(beta)D-glucopiranoside (pNP-Glc) in un
minuto a 37 gradi C.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione, da ricostituirsi con acqua
p.p.i. e da diluirsi successivamente con soluzione di cloruro di
sodio allo 0,9% per infusioni endovenose.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Cerezyme (imiglucerasi) e indicato nella terapia enzimatica
sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata della
malattia di Gaucher di Tipo 1, i quali presentino sintomi
clinicamente significativi della malattia
La terapia deve essere seguita da medici esperti nel trattamento del
morbo di Gaucher.
Manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher di Tipo I
Le manifestazioni cliniche della malattia di Gauchar di Tipo I
includono una o piu' delle seguenti condizioni:
* anemia dopo esclusione di altri fattori causali, quali carenza
di ferro;
* trombocitopenia;
* interessamento osseo dopo esclusione di altri fattori causali quali
carenza di Vitamina D;
* epatomegalia o splenomegalia
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Dopo ricostituzione con acqua per iniezioni e diluizione con
soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione endovenosa, il
preparato deve essere somministrato mediane infusione endovenosa,
della durata da 1 a 2 ore (vedi Sezione 6.6 "Istruzioni per
l'uso/Preparazione")
Posologia per adulti, bambini e anziani
A causa della eterogeneita' e della natura multisistemica della
malattia di Gaucher, il dosaggio deve essere personalizzato per
ciascun paziente sulla base' di una valutazione complessiva delle
manifestazioni cliniche della malattia.
In base alle sperimentazioni cliniche e all'esperienza post vendita
acquisita, una serie di schemi terapeutici si sono dimostrati
efficaci nel trattamento di alcune o di tutte le manifestazioni della
malattia. Le 'dosi iniziali sino a 60 U/Kg di peso corporeo una volta
ogni 2 settimane hanno dimostrato un miglioramento dei parametri
ematologici e splenici entro 6 mesi di terapia e l'uso continuato ha
arrestato 'la progressione o ha migliorato i problemi ossei.
La somministrazione di basse dosi quali 2,5 U/kg di peso corporeo tre
volte alla settimana o di 15 U/Kg di peso corporeo una volta ogni 2
settimane ha dimostrato di migliorare i parametri ematologici e
l'organomegalia, ma non i parametri ossei.
La frequenza abituale delle infusioni piu' conveniente per il
paziente e di una volta ogni 2 settimane; questa e la frequenza delle
infusioni per le quali e disponibile la maggior parte dei dati.
Le risposte dei pazienti devono essere valutate regolarmente e le
posologie devono essere ridotte o aumentale solo in base alla
valutazione complessiva della risposta del paziente rispetto a tutte
le manifestazioni cliniche della malattia Una volta che le risposte
dei singoli pazienti rispetto a tutte le specifiche manifestazioni
cliniche sono state definite e stabilite, i dosaggi possono essere
adattati per una terapia efficace e continuata, controllando con cura
i parametri di risposta I terapeutica e il benessere del paziente.
Abitualmente gli intervalli di controllo variano da 6 a 12 mesi.
4.3 Controindicazioni
Non ci sono controindicazioni conosciute all'uso di Cerezyme
(imiglucerasi) (vedi Sezione 4.4 "Ipersensibilita'").
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego"
Ipersensibilita'
I dati attuali suggeriscono che durante il primo anno di terapia, nel
15% dei pazienti trattati si sviluppano anticorpi della classe IgG
anti-Cerezyme (imiglucerasi). Sembra che i pazienti che sviluppano
anticorpi della classe IgG lo facciano con maggior frequenza entro i
primi 6 mesi di trattamento e raramente lo facciano dopo 12 mesi di
terapia Si consiglia di monitorare periodicamente i pazienti per la
formazione di anticorpi IgG.
I pazienti con anticorpi anti-Cerezyme (imiglucerasi) hanno un
rischio piu' elevato di sviluppare reazioni di ipersensibilita' (vedi
Sezione 4.8 "Effetti indesiderati"). Nel caso in cui un paziente
dovesse manifestare una reazione che indica ipersensibilita', si
consiglia di eseguire ulteriori prove sugli anticorpi imiglucerasi.
Successivi trattamenti con imiglucerasi devono essere condotti con
cautela Molti pazienti hanno continuato con successo la terapia dopo
una riduzione della velocita' di infusione e dopo pretrattamento con
antistaminici e/o corticosteroidi.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di
ipersensibilita' verso il Ceredase (alglucerasi) devono essere
trattati con cautela durante la somministrazione di Cerezyme
(imiglucerasi).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere.
Le interazioni di Cerezyme con altri farmaci non sono state studiate.
Altri tipi di interazione quali quella con il cibo sono improbabili.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono' stati effettuati studi di riproduzione in animali con
Cereyme.
Non e' noto se Cerezyme possa provocare danni fetali se somministrato
ad una donna gestante o se possa interferire con la capacita
riproduttiva Pertanto il preparato va somministrato a donne in
gravidanza solo in caso di assoluta necessita' e dopo che e' stata
svolta un'analisi molto accurata dei rischi e dei vantaggi per la
mamma e per il feto.
Non e' noto se il farmaco venga secreto nei latte umano, quindi e'
opportuno prestare attenzione nel somministrare Cerezyme a donne nel
periodo di allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Cereyme e' ritenuto sicuro sotto questo aspetto ed e' alquanto
improbabile che abbia effetto sulla capacita di guidare e di
utilizzare macchine."
4.8 Effetti indesiderati
In un piccolo numero di pazienti sono stati riferiti effetti
indesiderati collegali alla via di somministrazione senso di
fastidio, prurito, bruciore, gonfiore o ascesso sterile nel punto di
iniezione in vena
Nel 3% circa dei pazienti sono comparsi sintomi riconducibili ad una
ipersensibilita' verso il prodotto. L'insorgenza di questi sintomi e'
avvenuta durante o poco dopo le infusioni; si tratta di prurito,
rossore, orticaria/angioedema, senso di oppressione retrosternale e
sintomi respiratori. Raramente si e' manifestata anche l'insorgenza
di ipotensione nel quadro di fenomeni di ipersensibilita'. I pazienti
devono essere informati circa l'opportunita' di sospendere il
trattamento e contattare il personale medico quando si verifichino
questi sintomi.
In un numero limitato di pazienti sono stati riferiti altri effetti
indesiderati: nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, irritazione
cutanea, senso di affaticamento e mal di testa, febbre e capogiro.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati identificati sintomi da sovradosaggio.
5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Codice ATC per imiglucerasi: A16AB02 (enzima-imiglucerasi).
L'imiglucerasi (beta-glucocerebrosidasi ricombinante indirizzata ai
macrofagi) catalizza la scissione idrolitica del glicopeptide
glucocerebroside in glucosio e ceramide, seguendo la normale via
catabolica dei lipidi di membrana.
Il glucocerebroside deriva essenzialmente dal turnover delle cellule
emopoietiche. La malattia di Gaucher e' caratterizzata da un deficit
funzionale dell'attivita' enzimatica della (beta)glucocerebrosidasi
da cui deriva un accumulo del lipide glucocerebroside nei macrofagi
tessutali che, infarciti, assumono il nome di cellule di Gaucher.
Le cellule di Gaucher si ritrovano tipicamente nel fegato, nella
milza e nel midollo osseo e, occasionalmente, anche nei polmoni, nel
rene' e nell'intestino. Le manifestazioni ematologiche secondarie
includono grave anemia e trombocitopenia in aggiunta alla
caratteristica epatosplenomegalia progressiva Le complicazioni
scheletriche sono la piu' frequente causa debilitante e inabilitante
della malattia di Gaucher. Possibili complicazioni ossee sono:
osteonecrosi, osteopenia con fratture secondarie, mancanza di
rimodellamento del tessuto osseo, osteosclerosi e crisi ossee.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Durante 1 ora di infusione endovenosa di quattro dosi (7,5, 15, 30,
60 U/kg) di Cerezyme (imiglucerasi) una condizione di equilibrio in
cui l'attivita' enzimatica e costante viene raggiunta in 30 minuti.
Dopo l'infusione, l'attivita' enzimatica plasmatica diminuisce
rapidamente con una emivita di 3,6 - 10,4 minuti. La clearance
plasmatica varia tra 9,8 e 20,3 ml/min/kg (media + o - SD, 14,5 + o -
4,0 L/min/kg). Il volume di distribuzione corretto in base al peso
varia (da 0,09 a 0,15 l/kg (media + o - S.D 0,12 + o - 0,02 l/kg).
Queste variabili non sembrano essere influenzate dalla dose e dalla
durata dell'infusione. Tuttavia, sono stati studiati solo 1 o 2
pazienti per ciascun livello di dose e per velocita' di infusione.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri
umani, basandosi su informazioni della farmacologia di sicurezza,
della tossicita' di una dose singola e reiterata, e della
mutagenicita'
6. FORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
La polvere contiene i seguenti eccipienti:
mannitolo, citrato di sodio, acido citrico monoidrato; polisorbato
80.
6.2 Incompatibilita'
Non sono note incompatibilita' relative a Cerezyme.
Cerezyme non deve essere somministrato miscelato con altri medicinali
nella stessa infusione.
6.3 Periodo di validita'
Il prodotto liofilizzato ha un periodo di validita' di 24 mesi se
conservato in frigorifero (tra 2 gradi C e' 8 gradi C).
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Cerezyme deve essere conservato ad una temperatura compresa tra 2
gradi C e 8 gradi C (frigorifero).
In caso di necessita il prodotto diluito in una soluzione di cloruro
di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa puo' essere conservato
per 24 ore tra 2 gradi C e 8 gradi C al riparo dalla luce, evitando
contaminazioni batteriche.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro incolore da 20 ml. La chiusura e' costituita da
un tappo di materiale siliconato con capsula di tenuta con aletta.
Ogni flaconcino deve essere utilizzato una sola volta
Per avere un volume sufficiente da permettere una somministrazione
accurata, ogni fiala e formulata per contenere un'eccedenza di 0,3
ml.
Dimensioni delle confezioni: 1 o 25 flaconcini per cartone.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
La polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituita con
acqua p.p.i., diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%
per infusione endovenosa e somministrata per via endovenosa.
Determinare il numero di flaconcini che deve essere ricostituito in
base alle posologie degli schemi terapeutici dei singoli pazienti e
togliere i flaconcini dal frigorifero.
Occasionalmente, si possono fare piccoli aggiustamenti nel dosaggio
per evitare di scartare flaconcini parzialmente utilizzati. I dosaggi
possono essere arrotondati alla quantita' che corrisponde al completo
uso del flaconcino, purche' il dosaggio somministrato mensilmente
rimanga sostanzialmente inalterato.
Utilizzare una tecnica asettica
Ricostituzione
Ricostituire ciascun flaconcino con 5,1 ml di acqua p.p.i.; e'
necessario evitare che il getto di acqua sulla polvere sia forte e
miscelare delicatamente per evitare la formazione di schiuma nella
soluzione; il volume ricostituito e di 5,3 ml. Il pH della soluzione
ricostituita e circa 6,1.
Prima di una ulteriore diluizione, la soluzione ricostituita di
ciascun flaconcino deve essere controllata visivamente in modo da
escludere l'eventuale presenza di particelle estranee e di
decolorazione. Non usare i flaconcini che presentino particelle
estranee e decolorazione. Dopo la ricostituzione, diluire
immediatamente i flaconcini e non conservare per un uso successivo.
Cereyme non contiene conservanti. La soluzione non ricostituita va
eliminata in modo adeguato.
Diluizione
La soluzione ricostituita contiene 40 unita di imiglucerasi per ml.
Il volume di ricostituzione permette di prelevare accuratamente un
volume nominale di 5,0 ml (uguale a 200 unita') da ciascun
flaconcino. Prelevare 5,0 ml di soluzione ricostituita da ciascun
flaconcino ed combinare i
volumi estratti. A questo punto diluire i volumi combinati con una
soluzione di sodio cloruro 09% per somministrazioni endovenose per
ottenere un volume finale da 100 a 200 ml. Miscelare la soluzione
dell'infusione lentamente.
Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita entro le 3 ore.
Il prodotto diluito in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per
infusione endovenosa manterra' la stabilita' chimica, se conservato
fino a 24 ore tra 2 gradi C e 8 gradi C al buio, ma la sicurezza a
livello microbiologico dipendera' dal fatto che la ricostituzione e
la diluizione vengano effettuate in modo asettico.
Somministrazione
Somministrare mediante infusione endovenosa della durata da 1 a 2
ore. In alternativa, puo' essere somministrata una dose appropriata
dl Cerezyme purche' la velocita' di infusione non superi 1 unita' per
kg di peso corporeo al minuto.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Genyme B.V., Gooimeer 3-30, 1411 DC Naarden, Olanda
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO