ALLEGATO 1
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AVONEX 30 microgrammi (6 milioni UI) polvere e solvente per soluzione
iniettabile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
AVONEX (Interferone beta-1a) e' formulato come polvere liofilizzata,
di colore da bianco a biancastro, contenente una dose di 30
microgrammi (6 milioni UI) di Interferone beta-1a per flaconcino.
Usando lo standard di Interferone beta naturale della organizzazione
Mondiale della Sanita' (OMS), il secondo standard internazionale per
l'Interferone, il fibrobiasto umano (Gb-23-9O2-531), 3O microgrammi
di AVONEX contengono 6 milioni di UI di attivita' antivirale.
L'attivita' riferita ad altri standards non e' conosciuta.
3. FORMA FARMACEUTICA
AVONEX (Interferone beta-1a) e' una polvere e un solvente per
soluzione iniettabile da somministrarsi intramuscolo dopo
ricostituzione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche.
AVONEX (Interferone beta-1a) e' indicato per il trattamento dei
pazienti in grado di deambulare con sclerosi multipla recidivante
(SM) caratterizzata da almeno due attacchi ricorrenti di disfunzione
neurologica (recidive) nel precedente periodo di 3 anni senza
evidenza di una continua progressione tra le recidive. AVONEX
rallenta la progressione della disabilita' e diminuisce la frequenza
delle recidive per un periodo di due anni. AVONEX non e' stato
ancora stata studiato nei pazienti affetti da sclerosi multipla
progressiva. AVONEX deve essere interrotto nei pazienti che
sviluppano sclerosi multipla progressiva. Non tutti i pazienti
rispondono al trattamento con AVONEX. Non sono stati identificati i
criteri clinici che permettano di prevedere la risposta al
trattamento.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata di AVONEX (Interferone beta-1a) per il
trattamento delle forme recidivanti di SM e' di 30 microgrammi (1 ml
di soluzione) da iniettare per via IM una volta alla settimana (vedi
6.6 "Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale"). Il trattamento deve essere iniziato sotto la
supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.
La sicurezza e l'efficacia di dosi diverse da quella di 30
microgrammi somministrate per via IM una volta alla settimana in
pazienti con SM non sono state valutate. Percio' la dose ottimale
dell'laterferone beta-1a nella SM puo' non essere stata stabilita.
Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni
settimana (vedi 5.3 "Dati preclinici di sicurezza"). Prima
dell'iniezione e per altre 24 ore dopo ciascuna iniezione, e'
consigliato un analgesico antipiretico per diminuire i sintomi
simil-influenzali associati con la somministrazione di AVONEX. Questi
sintomi sono di norma presenti durante i primi mesi di trattamento.
Non vi e' esperienza con AVONEX in pazienti di eta' inferiore o
uguale a 16 anni. Pertanto AVONEX non va somministrato nei bambini.
Attualmente non e' noto per quanto tempo il paziente debba essere
trattato. Al momento non vi e' esperienza clinica con AVONEX per un
trattamento superiore ai due anni. I pazienti devono essere valutati
clinicamente dopo 2 anni di trattamento e la decisione per un
trattamento a piu' lungo termine va presa su base individuale dal
medico curante. Il trattamento deve essere interrotto se il paziente
sviluppa una sclerosi multipla cronica progressiva. ogressiva.
4.3 Controindicazioni.
AVONEX (Interferone beta-1a) e' controindicato nei pazienti con
anamnesi di ipersensibilita' all'interferone beta naturale o
ricombinante, all'alburnina sierica umana o a qualunque altro
componente della formulazione. AVONEX e' controindicato in
gravidanza (vedi anche 4.6 "Uso durante la gravidanza e
l'allattamento") nei pazienti con disturbi depressivi gravi e/o
ideazione siicidaria e nei pazienti con epilessia con anamnesi di
accessi non adeguatamente controllati dal trattamento.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Esiste una limitata esperienza di sicurezza a lungo termine con
AVONEX (Interferone beta-1a). Attualmente un limitato numero di
pazienti e' stato seguito fino a 2 anni. I pazienti devono essere
informati dei piu' comuni eventi avversi associati con la
somministrazione di Interferone beta, compresi i sintomi di sindrome
simil- influenzale (vedi 4.8 "Effetti indesiderati"). Questi sintomi
tendono ad essere piu' evidenti all'inizio della terapia e
diminuiscono in frequenza e'gravita' con il prosieguo del
trattamento. AVONEX deve essere usato con prudenza nei pazienti con
sindrome depressiva. E| noto che la depressione e l'ideazione
suicidaria sono presenti in associazione con l'uso di Interferone e
sono presenti con frequenza piu' elevata nei pazienti con SM. I
pazienti trattati con AVONEX devono essere avvisati di riferire
immediatamente qualunque sintomo di depressione e/o ideazione
suicidaria al loro medico curante. l pazienti che mostrano
depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia
con AVONEX e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con AVONEX deve essere presa in considerazione. AVONEX deve
essere somministrato con prudenza nei pazienti con anamnesi di crisi
convulsive. Per pazienti senza pre-esistenti crisi convulsive che
sviluppano crisi convulsive durante il trattamento con AVONEX, una
base eziologica deve essere stabilita ed una appropriata terapia
anticonvulsiva istituita prima di riprendere il trattamento con
AVONEX.
E' opportuno usare cautela e prendere in considerazione uno stretto
monitoraggio quando si somministri AVONEX a pazienti con severa
insufficienza renale e epatica e a pazienti con severa
mielosoppressione.
I pazienti con malattie cardiache quali l'angina, I'insufficienza
cardiaca congestizia o l'aritmia devono essere monitorati
strettamente per il peggioramento delle loro condizioni cliniche
durante l'inizio della terapia conAVONEX. I sintomi della sindrome
simil-influenzale associati alla terapia con AVONEX possono risultare
stressanti per i pazienti con disfunzioni cardiache.
I pazienti devono essere avvisati riguardo al potenziale effetto
abortivo dell'lnterferone beta (vedi 4.6 "Uso durante la gravidanza e
l'allattamento" e 5.3 "Dati preclinici di sicurezza") L'uso degli
interferoni e' associato con anormalita' nei dati di laboratorio.
Percio', oltre a quegli esami di laboratorio normalmente richiesti
per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla, durante la
terapia con AVONEX sono raccomandati conte complete e differenziali
di leucociti, delle piastrine ed esami del sangue compresi i test di
funzionalita' epatica. I pazienti con mielosoppressionr possono
richiedere un monitoraggio piu' intensivo di degli emocromi, con
conte differenziali e delle piastrine.
I pazienti possono sviluppare anticorpi ad AVONEX. Gli anticorpi di
alcuni di questi pazienti riducono l'attivita' dell'interferone
beta-1a in vitro (anticorpi neutralizzanti). Gli anticorpi
neutralizzanti sono associati ad una riduzione in vivo degli effetti
biologici di AVONEX e potenzialmente possono essere associati ad una
riduzione dell'efficacia clinica. E' stimato che il plateau di
incidenza di formazione degli anticorpi neutralizzanti viene
raggiunto dopo 12 mesi di trattamento. I dati relativi ai pazienti
trattati fino a due anni con AVONEX suggeriscono che
approssimativamente l'8% di essi sviluppa anticorpi neutralizzanti.
L'uso di vari metodi per determinare gli anticorpi sierici
all'interferone limita la capacita' di comparare l'antigenicita' tra
differenti prodotti.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Non sono stati condotti studi formali di interazione di farmaci con
AVONEX (Interferone-beta-1a) nell'uomo. L'interazione di AVONEX con
i corticosteroidi o con ACTH non e' stata studiata in modo
sistematico. Gli studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi
multipla possono ricevere AVONEX e corticosteroidi o ACTH durante le
recidive. E' stato riportato che gli interferoni riducono
l'attivita' degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450
nell'uomo e negli animali. L'effetto della somministrazione di alte
dosi di AVONEX sul metabolismo dipendente dal P450 nelle scimmie e'
stato valutato e non si sono osservate variazioni nella capacita'
metabolizzante del fegato. Deve essere usata cautela quandoAVONEX e'
somministrato in combinazione con prodotti medicinali che hanno un
ristretto indice terapeutico e la cui "clearance" e' largamente
dipendente dal sistema del citocromo P45O epatico, ad esempio gli
antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
A causa dei rischi potenziali per il feto, AVONEX (Interferone
beta-1a) e' controindicato in gravidanza. Non vi sono studi con
Interferone beta-1a nelle donne in gravidanza. A dosi elevate, nelle
scimmie Rhesus, si sono osservati effetti inducenti l'aborto. Non si
puo' escludere che tali effetti saranno osservati nella donna. Donne
in eta' fenile che ricevono AVONEX devono adottare metodi
contraccettivi adeguati. Le pazienti che programmano di avviare una
gravidanza e quelle che rimangono gravide devono essere informate sui
rischi potenziali e si deve sospendere la terapia con AVONEX.
Allattamento Non e' noto se AVONEX sia escreto nel latte materno. A
causa della possibilita' di reazioni avverse gravi nei bambini in
allattamento, occorre decidere se sospendere l'allattamento o
interrompere la terapia con AVONEX.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Alcuni effetti indesiderati meno comuni riportati a carico del
sistema nervoso centrale (vedi 4.8 "Effetti indesiderati") possono
influenzare, in pazienti sensibili, la capacita' di guida e dell'uso
di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati.
L'incidenza piu' elevata di eventi avversi associati con la terapia
con iiterferone e' correlatia alla sindrome influenzale. I sintomi
della sindrome influenzale piu' comunemente riportati sono: dolori
muscolari, febbre, brividi, astenia, mal di testa e nausea. I sintomi
della sindrome influenzale tendono ad essere piu' evidenti all'inizio
della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del
trattamento.
Altri eventi avversi meno comuni includono: diarrea, anoressia,
vomito, artralgia, insonnia, vertigine, ansieta', rash cutaneo,
reazione al sito di iniezione vasodilatazione e palpitazioni.
Possono insorgere reazioni di ipersensibilita' nel qual caso deve
essere iniziato un appropriato trattamento. Crisi convulsive e
aritmie possono insorgere raramente durante il trattamento con
AVONEX, (Interferone beta-1a) vedi 4.4 "Avvertenze speciali e
opportune precauzioni di impiego". Depressione e suicidio sono stati
riportati per cui e' opportuno utilizzare con cautela AVONEX in
pazienti con depressione (vedi 4.4 "Avvertenze speciali e opportune
precauzioni di impiego").
Benche' normalmente non richiedano trattamento, certe anormalita'
degli esami di laboratorio possono insorgere durante il trattamento
con AVONEX. Sono possibili diminuzioni nei linfociti circolanti,
nella conta leucocitaria, nella conta piastrinica, nei neutrofili e
nell'ematocrito. Generalmente con gli interferoni sono possibili
aumenti transitori nei valori di creatinina, potassio, azoto ureico,
alanino transaminasi e asportato transaminasi. Possono anche
insorgere aumenti moderati e transitori nelle concentrazioni urinarie
di calcio.
4.9 Sovradosaggio
Non sono riportati sovradosaggi. Tuttavia in caso di sovradosaggio,
il paziente deve essere ospedalizzato per osservazione e per
trattamento di supporto appropriato.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 AA
Gli Interferoni sono una famiglia di proteine naturali prodotte dalle
cellule eucariote in risposta all'infezione virale e ad altri
induttori biologici. Gli interferoni sono citochine che mediano le
attivita' antivirali, antiproliferative ed immunomodulanti. Sono
state distinte tre forme principali di Interferone: alfa, beta e
gamma. Gli interferoni alfa e beta sono classificati come interferoni
di tipo I e l'interferone gamma e' un Interferone di tipo II. Questi
interferoni possiedono attivita' biologiche sovrapponibili ma
chiaramente distinguibili. Essi possono anche differire per quanto
riguarda il sito cellulare di sintesi.
L'Interferone beta e' prodotto da vari tipi di cellule inclusi i
fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e
AVONEX (Interferone beta-1a) sono glicosilati e hanno una singola
molecola di carboidrato complesso legato all'azoto. Per altre
proteine e'noto che la glicosilazione ha effetto sulla stabilita',
attivita', distribuzione biologica ed emivita nel sangue. Tuttavia
gli effetti dell'interferone beta che sono dipendenti dalla
glicosilazione non sono completamente definiti. AVONEX esercita i
suoi effetti biologici legandosi a recettori specifici sulla
superficie delle cellule umane. Questo legame inizia una complessa
cascata di eventi intracellulari che conduce all'espressione di
numerosi prodotti genici indotti dall'interferone e marcatori. Questi
includono MHC di classe I, la proteina Mx, la 2' /5' - oligoadenilato
sintetasi, la Beta2 microglobulina e la neopterina. Alcuni di questi
prodotti sono stati misurati nel siero e nelle frazioni cellulari del
sangue raccolto da pazienti trattati con AVONEX. Dopo una dose
singola IM di AVONEX, i livelli sierici di questi prodotti rimangono
elevati per almeno 4 giorni e fino a 1settimana. Non e' noto se il
meccanismo d'azione di AVONEX nella sclerosi multipla segua la stessa
sequenza di eventi biologici come sopra descritto, perche' la
patofisiologia della sclerosi multipla non e' ben stabilita.
Gli effetti del trattamento con AVONEX sono stati dimostrati in uno
studio singolo controllato verso placebo in 301 pazienti (AVONEX,
n=158; placebo, n=143) con SM recidivante. A causa del disegno dello
studio, i pazienti furono seguiti per periodi di tempo variabilei.
Centocinquanta pazienti trattati con AVONEX completarono 1 anno di
studio e 85 completarono 2 anni di studio. Nello studio, la
percentuale cumulativa di pazienti che hanno sviluppato una
progressione della disabilita' (secondo la tabella di analisi della
vita analisi di sopravvivenza secondo il metodo di Kaplan-Meier) alla
fine dei 2 anni era del 35% per pazienti trattati con placebo e del
22% per pazienti trattati con AVONEX. La progressione della
disabiiita' e' stata misurata come un aumento di 1.0 punto nella
Scala Espansa per lo Stato di Disabilita' (EDSS), della durata di
almeno 6 mesi. Un altro effetto di AVONEX dimostrato nello studio e'
stato la riduzione di un terzo della percentuale di recidive annuali.
Questo ultimo effetto clinico e' stato osservato dopo piu' di un anno
di trattamento.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Il profilo farmacocinetico di AVONEX (Interferone beta-1a) e' stato
valutato indirettamente con un metodo che misura l'attivita'
antivirale dell'Interferone. Questo metodo di analisi e' limitato dal
fatto che e' sensibile per l'Interferone ma manca di specificita' per
l'Interferone beta. Tecniche di analisi alternative non sono
sufficientemente sensibili. A seguito di somministrazione IM di
AVONEX, i livelli sierici di attivita' antivirale raggiungono un
massimo tra le 5 e le 15 ore dopo il trattamento e diminuiscono con
una emivita di approssimativamente 10 ore. Con un'appropriata
correzione per la velocita' di assorbimento dal sito di iniezione, la
biodisponibilita' calcolata e' circa del 40%. La biodisponibilita'
calcolata e' piu' grande senza tali correzioni. La biodisponibilita'
intramuscolare e' tre volte piu' alta di quella sottocutanea. La
somministrazione intramuscolo non puo' essere sostituita da quella
Sottocutanea.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi: Non sono disponibili dati di carcinogenesi per
l'Interferone beta -1a negli animali e nell'uomo. Tossicita'
cronica: Non sono disponibili dati di tossicita' cronica negli
animali per l'Interferone beta-1a. Tollerabilita' locale:
L'irritazione a livello intramuscolare non e' stata valutata negli
animali dopo somministrazione ripetuta nello stesso sito di
iniezione. Mutagenesi: Sono stati condotti limitati ma rilevanti
studi di mutagenesi. I risultati sono stati negativi. Alterazione
della fertilita': Sono stati condotti studi, con una forma correlata
di Interferone beta-1a, di fertilita' e di sviluppo nelle scimmie
Rhesus. A dosi molto alte sono stati osservati effetti anovulatori e
abortivi negli animali in studio. Simili effetti sull'attivita'
riproduttiva correlati alla dose sono stati osservati anche con altre
forme di Interferoni alfa e beta. Non si sono osservati effetti
teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma le informazioni disponibili
sugli effetti dell'Interferone beta-1a nei periodi peri e post natali
sono limitate. Non sono disponibili informazioni sugli effetti
dell'Interferone beta-1a sulla fertilita' maschile.
6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Albumina sierica umana, sodio fosfato di- e meno- basico, cloruro di
sodio.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna conosciuta
6.3 Periodo di validita'
Il periodo di validita' di AVONEX (Interferone beta-1a) e' di 24
mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
AVONEX (Interferone beta-1a) puo' essere conservato a una
temperatura inferiore o uguale a 25 C NON CONGELARE il liofilizzato
o il prodotto ricostituito
6.5 Natura e contenuto della confezione
AVONEX (Interferone beta-1a) e' disponibile come confezione da
quattro dosi individuali di: AVONEX (Interferone beta-1a) in un
flaconcino da 3 ml di vetro trasparente con tappo in gomma
bromobutilica da 13 mm e sigillo in alluminio. Esso e' corredato con
una siringa preriempita di vetro da 1 ml contenente il solvente per
la ricostituzione e 2 aghi. ghi.
6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
AVONEX va somministrato dopo la ricostituzione. Tuttavia la soluzione
ricostituita puo' essere conservata a 2-8 C fino a 6 ore prima della
iniezione. Per ricostituire AVONEX per l'iniezione viene usata la
siringa acclusa preriempita con solvente. Nessun altro solvente deve
essere utilizzato. Il contenuto della siringa viene iniettato nel
flaconcino di AVONEX usando l'ago di ricostituzione di colore verde.
I contenuti del flaconcino vengono mescolati delicatamente con moto
rotatorio finche' tutto il materiale e' sciolto; NON SCUOTERE. Il
prodotto ricostituito e' ispezionato e, se contiene delle particelle
o non e' incolore o leggermente giallo, il flaconcino va scartato.
Dopo ricostituzione, 1 ml e' estratto dal flaconcino (fino al segno
indicato sulla siringa preriempita) per la somministrazione di 3O
microgrammi di AVONEX. E' fornito l'ago (blu) per l'iniezione IM. La
formulazione non contiene conservanti. Ogni flaconcino di AVONEX
contiene solo una singola dose. La porzione non utilizzata di ciascun
flaconcino va scartata.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BIOGEN FRANCE S.A
"Le Capitole"
55, Avenue de Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex - Francia
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARlO DEI MEDICINALI
EU/1/978/033/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
13.03.1997
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO