ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
REBIF 22 microgrammi -soluzione iniettabile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
REBIF (Interferone beta-la) contiene 22 microgrammi ( 6 milioni di
UI*) di Interferone beta-la per siringa preriempita.
*: misurato con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE)
contro uno standard interno di IFN beta-la, a sua volta calibrato
contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531).
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
REBIF 22 microgrammi e' indicato nel trattamento di pazienti, in
grado di deambulare, con sclerosi multipla (SM) di tipo recidivante-
remittente caratterizzata, nei due anni precedenti, da almeno 2
attacchi ricorrenti di disfunzioni neurologiche (riacutizzazioni).
Rebif riduce la frequenza e la gravita' delle riacutizzazioni
nell'arco di 2 anni.
Rebif non e' stato ancora studiato nei pazienti affetti da
sclerosi multipla progressiva, quindi il trattamento deve essere
interrotto nei pazienti che sviluppano sclerosi multipla progressiva.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
La posologia consigliata di REBIF e' di 22 microgrammi tre volte a
settimana per iniezione sottocutanea.
Il trattamento dovra' essere iniziato sotto la supervisione di un
medico esperto nel trattamento della malattia.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con REBIF, per
permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione
degli effetti collaterali, si raccomanda di somministrare il 20%
della dose totale (ovvero 4,4 microgrammi per iniezione = 0,1 ml)
nelle prime due settimane di terapia, il 50% della dose totale
(ovvero I I microgrammi per iniezione = 0,25 ml) nella terza e nella
quarta settimana, e la dose intera (22 microgrammi per iniezione= 0,5
ml) dalla quinta settimana in poi.
Non esiste nessun dato con REBIF in pazienti con sclerosi multipla
di eta' inferiore a 16 anni e, pertanto, REBIF non deve essere
impiegato in questa popolazione.
Al momento non e' noto per quanto tempo trattare i pazienti. La
sicurezza e l'efficacia del REBIF non sono state dimostrate al di la'
di due anni di trattamento. Pertanto si raccomanda di valutare i
pazienti dopo 2 anni di trattamento con REBIF e la decisione di
proseguire o meno verra' presa dal medico curante in base alla
situazione di ogni singolo paziente.
4.3 Controindicazioni
L'lnterferone beta-la e' controindicato in pazienti con
ipersensibilita' nota all'interferone beta naturale o ricombinante,
all'albumina umana, o a qualsiasi altro componente della
formulazione.
L'Interferone beta-la e controindicato nelle pazienti in
gravidanza (vedere anche 4.6 Uso durante la gravidanza e
l'allattamento), nei pazienti con gravi sintomi depressivi e/o
ideazioni suicide e nei pazienti epilettici con anamnesi positiva per
convulsioni non controllate adeguatamente da trattamento.
4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego
I pazienti devono essere informati sui piu' comuni effetti
indesiderati associati alla somministrazione di interferone beta,
inclusa la sintomatologia simil influenzale (vedere 4.8 Effetti
indesiderati). Questi sintomi sono piu' evidenti all'inizio della
terapia e diminuiscono in frequenza e severita' con il proseguire del
trattamento.
Gli interferoni devono essere somministrati con cautela nei
pazienti con sindrome depressiva. E' noto che depressione e ideazioni
suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei
malati di sclerosi multipla ed in associazione con l'uso
dell'interferone. I pazienti in trattamento con Interferone beta-la
devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico
curante l'eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni
suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto
stretto controllo medico durante la terapia con interferone beta-la e
trattati in modo appropriato. In queste circostanze deve essere presa
in considerazione l'interruzione del trattamento con Interferone
beta-la.
La somministrazione di Interferone beta-la deve essere effettuata
con cautela nei pazienti con pregressa anamnesi positiva per
convulsioni. Nei pazienti che non hanno mai avuto in precedenza crisi
convulsive e che hanno sviluppano il disturbo durante il trattamento
con Interferone beta 1-a, deve essere stabilita l'eziologia ed
adottata una appropriata terapia anticonvulsiva prima di riprendere
il trattamento con Interferone beta-la
I pazienti con malattie cardiache, quali angina, scompenso
cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto
controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni
cliniche durante l'inizio della terapia con Interferone beta- 1a. I
sintomi della sindrome similinfluenzale associati alla terapia con
Interferone beta 1-a possono essere fonte di stress nei pazienti con
problemi cardiaci.
Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI)
in pazienti in terapia con REBIF (vedere: 4.8 Effetti indesiderati)
Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione
consigliare ai pazienti:
- di usare tecniche di iniezione asettiche
- di variare il sito di iniezione ad ogni dose
Le procedure per l'auto-somministrazione devono essere
periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni
nel sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea,
accompagnato da edema o essudazione dal sito di iniezione, il
paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima
di continuare le iniezioni di REBIF. Se i pazienti presentano lesioni
multiple REBIF deve essere interrotto fino alla completa
cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono
continuare la terapia se la necrosi non e' troppo estesa.
I pazienti devono essere informati sul potenziale effetto abortivo
dell'' interferone beta (vedere 4.6 Uso in caso di gravidanza e
allattamento e 53 Dati preclinici di sicurezza).
All'impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami
di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio, normalmente
richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, durante
la terapia con Interferone beta-la sono raccomandati esami
emocromocitometrici con formula, esami ematochimici e i test di
funzionalita' epatica.
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella
somministrazione dell'Interferone beta-la a pazienti con grave
disfunzione renale e epatica e a pazienti con grave
mielosoppressione.
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-lnterferone
beta-la. L'esatta incidenza di tali anticorpi non e' ancora definita.
I dati clinici suggeriscono che dopo 24 mesi di trattamento, circa il
24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici contro l'interferone
beta-la, qualche volta in via transitoria. E' stato dimostrato che la
presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica
all'lnterferone beta-la (Beta-2 microglobulina e neopterina).
L'importanza clinica della comparsa degli anticorpi non e stata
completamente chiarita ma puo' essere associata ad una riduzione
dell'efficacia.
L'uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici
e le diverse definizioni di positivita' degli anticorpi limitano la
possibilita' di confrontare l'antigenicita' tra prodotti differenti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non sono stati condotti studi specifici nell'uomo sulle
interazioni del REBIF (Interferone beta-la) con altri farmaci
E' noto che gli interferoni riducono l'attivita' degli enzimi
dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali.
occorre prestare attenzione quando si somministra REBIF in
associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in
larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico
del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di
antidepressivi.
Non e' stata studiata in maniera sistematica l'interazione del
REBIF con corticosteroidi o ACTH. Studi clinici indicano che i
pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con REBIF e
corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
REBIF non deve essere somministrato durante la gravidanza e
l'allattamento.
Non esistono studi con l'interferone beta-la in donne in
gravidanza. In studi sulle scimmie con altri interferoni ad alto
dosaggio sono stati osservati effetti abortivi (vedere 5.3 Dati
preclinici di sicurezza).
Le donne in eta' fertile in terapia con REBIF devono adottare
opportune misure contraccettive. Le pazienti che abbiano desiderio di
avere figli e quelle che iniziano la gravidanza devono essere
informate sui rischi potenziali degli interferoni sul feto e devono
interrompere il trattamento con REBIF.
Non e noto se REBIF venga escreto nel latte materno. Tenuto conto
del rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti e' necessario
decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con REBIF .
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale, che,
sebbene con frequenza ridotta, sono stati descritti in associazione
con l'uso dell'interferone beta, possono influenzare le capacita' di
guida e l'uso di macchinari da parte del paziente (vedere 4.8 Effetti
indesiderati).
4.8 Effetti indesiderati
L'effetto indesiderato piu' frequente associato alla terapia con
interferone e' la sindrome influenzale. I sintomi piu' comuni della
sindrome influenzale sono: dolori muscolari, febbre, dolori
articolari, brividi, astenia, cefalea e nausea. Generalmente i
sintomi della sindrome influenzale sono di lieve entita' e sono piu'
evidenti all'inizio della terapia e diventano meno frequenti con la
prosecuzione del trattamento.
Possono manifestarsi reazioni nel sito dell'iniezione generalmente
di lieve entita' e transitorie. In alcuni casi si e' riscontrata
necrosi nel sito di iniezione. Comunque in tutti i casi, la necrosi
si e' risolta spontaneamente.
Altri effetti collaterali riportati con minore frequenza in
associazione alla somministrazione di interferone beta sono:
diarrea, anoressia, vomito, insonnia, vertigine, ansia, rash cutaneo,
vasodilatazione e palpitazioni.
Raramente la somministrazione di interferoni di tipo I ha
determinato la comparsa di gravi effetti collaterali a carico del
sistema nervoso centrale quali depressione, suicidio,
depersonalizzazione ed anche crisi convulsive e aritmie.
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilita'.
Sono state osservate alterazioni di analisi di laboratorio, come
leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e livelli elevati di AST,
ALT, y-GT e fosfatasi alcalina. Queste alterazioni sono in genere
lievi, asintomatiche e reversibili.
In caso di gravi e persistenti effetti indesiderati, a discrezione
del medico, il dosaggio di REBIF puo' essere temporaneamente
diminuito o sospeso.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati descritti ad oggi casi di sovradosaggio. In caso di
sovradosaggio si devono comunque ricoverare i pazienti in ospedale
per osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di
supporto.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' Farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC: L03 AA.
Gli interferoni (IFNS) sono un gruppo di glicoproteine endogene
dotate di proprieta' immunomodulatorie, antivirali e
antiproliferative.
REBIF (Interferone beta-la) possiede la stessa sequenza
aminoacidica dell'interferone beta naturale umano. Viene prodotto in
cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed e quindi
glicosilato come la proteina naturale.
L'esatto meccanismo di azione del REBIF nella sclerosi multipla e'
ancora oggetto di studio.
La sicurezza e l'efficacia di REBIF sono state valutate in
pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a
dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI),
somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana. Ai dosaggi
autorizzati, e' stato dimostrato che Rebif riduce l'incidenza (circa
30% in 2 anni) e la gravita delle riacutizzazioni. 5.2 Proprieta'
farmacocinetiche
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'interferone
beta-la presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli
sierici proporzionali alla dose somministrata. L'emivita iniziale e'
dell'ordine di minuti e quella terminale e' di molte ore, per la
possibile presenza di un comparto profondo. Quando somministrato per
via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone
beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore
dopo la somministrazione. Ai fini dell'esposizione dell'organismo
all'interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e
intramuscolare sono equivalenti. Dopo una singola dose di 60
microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con
saggio immunologico, e' compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un
tempo medio di circa 3 ore dopo la somministrazione. Dopo la
somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per
4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa 2,S x
AUC).
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti
modificazioni della farmacodinamica sono associate alla
somministrazione di REBIF. Dopo una dose singola, l'attivita'
intracellulare e sierica della 2-SA sintetasi e le concentrazioni
sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore,
e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le
somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del
tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute,
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono
elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.
L'lnterferone beta-la viene prevalentemente metabolizzato ed
escreto dal fegato e dai reni.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
REBIF e' stato testato in studi tossicologici di durata fino a 6
mesi nelle scimmie e di 3 mesi nei- ratti senza causare segni
manifesti di tossicita' ad eccezione di una iperpiressia transitoria.
REBIF non ha mostrato un effetto mutagenico o clastogenico. Non
sono stati effettuati studi di carcinogenicita' con Rebif.
E' stato condotto uno studio di tossicita' embrio-fetale nelle
scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione.
Sulla base di osservazioni con interferoni alfa e beta non si puo'
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente
disponibili informazioni sugli effetti dell'interferone beta-la sulla
fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido
di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilita''
Non risultano incompatibilita'.
6.3 Periodo di validita'
12 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
REBIF deve essere conservato a 2-8(gradi)C nel suo contenitore
originale, al riparo dalla luce. Non congelare.
6.5 Natura e contenuto della confezione
REBIF (Interferone beta-la) e' disponibile in confezioni da 1, 3 o
12 dosi individuali di REBIF soluzione per iniezione (0,5 ml) in
siringa di vetro da 1 ml con ago in acciaio inossidabile.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita e' pronta per
l'uso.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ARES-SERONO (Europe) Ltd.
24 Gilbert Street
Londra W1Y 1 RJ
Gran Bretagna
8. NUMERO (l) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DELLE
SPECIALITA' MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO