ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MABTHERA 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone monouso contiene 100 mg (in 10 ml) di rituximab.
Il  rituximab  e'  un  anticorpo  monoclonale  chimerico murino/umano
ottenuto con tecniche  di  ingegneria  genetica,  costituito  da  una
immunoglobulina  glicosilata  con la regione costante IgGl di origine
umana e con la sequenza delle catene leggere e pesanti della  regione
variabile  di  origine murina. L'anticorpo viene prodotto utilizzando
una coltura di cellule di mammifero (ovariche di  Hamster  Cinese)  e
purificato  con  cromatografia  affine  e  scambio ionico, incluse le
procedure di inattivazione e rimozione virale.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
MABTHERA e' indicato per  il  trattamento  dei  pazienti  affetti  da
linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o
ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il  dosaggio raccomandato di MABTHERA somministrato negli adulti come
agente singolo e' di 375 mg/metri quadri di superficie  corporea,  in
infusione  endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
MABTHERA puo' essere somministrato in pazienti ambulatoriali.
Prima  dell'inizio  di  ogni  infusione  con  MABTHERA,  puo'  essere
effettuata   una   pre-medicazione,  con  farmaci  anti-dolorifici  e
antistaminici quali paracetamolo e difenidramina.
Prima infusione: la  soluzione  di  MABTHERA  preparata  deve  essere
somministrata  per  infusione endovenosa tramite deflussore dedicato.
Il dosaggio iniziale consigliato e' di  50  mg/h;  dopo  i  primi  30
minuti  pu6  essere  incrementato  di  50 mg/h ogni 30 minuti, fino a
raggiungere  un  dosaggio  massimo  di  400  mg/h.  Qualora   dovesse
manifestarsi   ipersensibilita'   o   una   reazione  correlata  alla
infusione,  l'infusione  deve  essere  temporaneamente  rallentata  o
interrotta  (vedere  4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego). Quando i sintomi  del  paziente  migliorano,  l'infusione
puo'  essere  proseguita  con  una dose/h iniziale pari alla meta' di
quella precedente.
Infusioni successive: le successive  infusioni  di  MABTHERA  possono
essere  effettuate con un dosaggio iniziale di 100 mg/h, incrementato
di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di
400 mg/h.
Ritrattamento  in  seguito  a  recidiva:   i   pazienti   che   hanno
inizialmente risposto al MABTHERA sono stati trattati di nuovo con il
MABTHERA. La percentuale delle risposte in questi pazienti ritrattati
sembra sovrapponibile.
4.3 Controindicazioni
MABTHERA  e'  controindicato in pazienti con nota ipersensibilita' ai
componenti del prodotto o alle proteine di origine murina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Il  trattamento  con  il  MABTHERA  deve  essere  iniziato   da   uno
specialista in ematologia o oncologia.
L'infusione   con  MABTHERA  ha  causato  ipotensione  transitoria  e
broncospasmo. Questi sintomi sono  generalmente  reversibili  con  la
temporanea   interruzione   dell'infusione   di  MABTHERA  e  con  la
somministrazione   di   farmaci   anti-dolorifici,   antistaminici  e
occasionalmente   di  farmaci broncodilatatori o soluzioni saline per
endovena. L'infusione puo' essere completata al cessare dei sintomi.
Poiche' l'infusione con MABTHERA puo' causare ipotensione transitoria
deve  essere   presa   in   considerazione   la   sospensione   della
somministrazione   di   farmaci   anti-ipertensivi   12   ore   prima
dell'infusione con MABTHERA.
La comparsa di angina pectoris o aritmie cardiache si  e'  verificata
in  pazienti con storia di malattie cardiache. Pertanto tali pazienti
devono essere attentamente monitorati.
In seguito alla somministrazione di proteine possono verificarsi  nei
pazienti   reazioni   di   tipo  anafilattico  e  altre  reazioni  di
ipersensibilita'. In caso  di  reazione  allergica  nel  corso  della
somministrazione  di  MABTHERA,  i  farmaci  per il trattamento delle
reazioni  di  ipersensibilita',  es.  epinefrina,   antistaminici   e
corticosteroidi,   devono  essere  disponibili  e  pronti  per  l'uso
immediato.
I pazienti devono essere osservati durante la prima ora di infusione.
Sebbene  Mabthera  non  sia  mielosoppressivo,  deve   essere   posta
particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con
neutrofili  minore l.5 x 10 alla nona/l e/o con conta delle piastrine
minore 75 x 10 alla nona/l, poiche' per questo tipo di popolazione si
ha una limitata esperienza clinica. MABTHERA e' stato  utilizzato  in
21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo autologo e in
altri  gruppi  a  rischio  con  una presumibile ridotta funzionalita'
midollare senza indurre mielotossicita'.
Nel corso della terapia con MABTHERA  e'  necessario  considerare  un
monitoraggio periodico dell'emocromo completo con conta piastrinica.
Non  somministrare le soluzioni preparate per l'infusione come bolo o
come iniezione endovenosa.
Uso in eta' pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di  Mabthera  nei  bambini  non  e'  stata
stabilita.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere.
Al  momento non si hanno dati disponibili sulla possibile interazione
di farmaci con MABTHERA. I pazienti che  hanno  sviluppato  anticorpi
anti-proteine  murine  o  anti-chimerici  (HAMA/HACA)  hanno reazioni
allergiche o di ipersensibilita' quando vengono  somministrati  altri
anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La  tollerabilita'  di associazioni in contemporanea o sequenziali di
Mabthera con agenti capaci di determinare la deplezione di cellule  B
normali,  non e' ben definita. Comunque, nessuna tossicita' sinergica
e'  stata  osservata  in  40  pazienti  trattati  con   Mabthera   in
associazione  con  CHOP  (ciclofosfamide,  adriamicina,  vincristina,
prednisone).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Non sono stati effettuati  studi  con  rituximab  sulla  riproduzione
animale. Non si sa inoltre se MABTHERA possa causare danni al feto se
somministrato  a donne in gravidanza o se possa alterare la capacita'
riproduttiva. Tuttavia, poiche' e' noto che le  IgG  oltrepassano  la
barriera  placentare,  il  rituximab  puo'  causare  deplezione delle
cellule B  nel  feto.  Per  tali  motivi  MABTHERA  non  deve  essere
somministrato  a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici
non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei  pazienti  con
deplezione  di  cellule  B, donne in eta' fertile devono usare metodi
contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino  a  12  mesi
dal completamento della terapia con MABTHERA.
Allattamento
Non  si sa se il rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, poiche'
le  IgG  passano  nel  latte  materno,  MABTHERA  non   deve   essere
somministrato alle donne che allattano.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non  e' noto se il rituximab abbia effetti sulla capacita' di guidare
e sull'uso di macchinari, anche se l'attivita'  farmacologica  e  gli
eventi  avversi  ad  oggi  riportati,  non danno indicazione che tali
effetti siano probabili.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati qui di seguito riportati si riferiscono agli
eventi avversi osservati nei trials clinici eseguiti con MABTHERA, su
315 pazienti. Questi pazienti erano stati pre-trattati e  la  maggior
parte  aveva fattori prognostici negativi. Gli eventi avversi possono
non  essere  direttamente  correlati  al  trattamento  con  MABTHERA.
Pazienti  con  un'elevata  massa  neoplastica  definita  come lesioni
singole con un  diametro  maggiore  10  cm  tendevano  ad  avere  una
maggiore incidenza di eventi di grado 3-4(17 per cento contro l'8 per
cento).
Eventi avversi correlati all'infusione
La  maggior parte dei pazienti puo' manifestare un insieme di sintomi
correlati all'infusione, rappresentati  principalmente  da  febbre  e
brividi/tremore,  soprattutto  nel  corso  della  prima infusione con
MABTHERA,   generalmente  entro  le  prime  due  ore.  Altri  sintomi
correlati  all'infusione  sono  nausea,  orticaria/eruzioni  cutanee,
affaticamento, cefalea, prurito, broncospasmo/dispnea, sensazioni  di
gonfiore  alla  lingua  e  alla  gola (angioedema), irritazione della
gola, rinite, vomito, ipotensione transitoria, sensazione di  calore,
dolore  in  sede  tumorale. Meno frequentemente si e' riscontrato nei
pazienti esacerbazione  di  patologie  cardiache  pre-esistenti  come
l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza
degli  eventi  correlati  all'infusione  diminuisce sensibilmente nel
corso delle infusioni successive.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalita' ematologiche sono state riscontrate in una  minoranza  di
pazienti  e  sono  generalmente lievi e reversibili.  Trombocitopenia
grave e neutropenia grave si sono verificate rispettivamente nell'l,3
per cento e nell'1,9 per cento  dei  pazienti,  mentre  nell'l,0  per
cento  dei  pazienti  si  e'  riscontrata anemia grave. In seguito al
trattamento con Mabthera sono stati  riportati  un  singolo  caso  di
anemia  aplastica  (aplasia  eritroide  pura)  e  casi infrequenti di
anemia emolitica.
Altre reazioni avverse
In associazione alla terapia con MABTHERA sono stati riportati eventi
polmonari, compresa la broncostenosi, e soltanto al 2 per  cento  dei
pazienti  sono  stati  somministrati dei broncodilatatori.   E' stato
riportato un solo caso di bronchiolite ostruttiva.
Benche' MABTHERA provochi la  deplezione  dei  linfociti  B  e  possa
essere  associato  alla  diminuzione  delle immunoglobuline sieriche,
l'incidenza di infezione non sembra essere  superiore  rispetto  alle
aspettative   in   questa   popolazione,   e  le  infezioni  gravi  o
opportunistiche  sono  state  assai  meno  numerose rispetto a quelle
riportate con la chemioterapia convenzionale. Infezioni  generalmente
comuni, non opportunistiche e lievi si sono sviluppate in circa il 17
per cento dei pazienti nel corso del trattamento e in circa il 16 per
cento dei pazienti fino a un anno dal termine della terapia.
La  monoterapia  con  MABTHERA  non  e'  stata associata a tossicita'
epatica o renale  clinicamente  significativa,  benche'  dagli  esami
risulti   un   leggero   e   transitorio  aumento  dei  parametri  di
funzionalita' epatica.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati nell'1  per  cento  o
piu' dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sintomi  generali  - astenia, dolori addominali, dolori alla schiena,
dolori al torace, malessere, distensione addominale, dolori  al  sito
dell'infusione.
Sistema  cardiovascolare  -  ipertensione,  bradicardia, tachicardia,
aritmia, ipotensione posturale.
Tratto gastroenterico - diarrea, dispepsia, anoressia.
Sistema emopoietico e linfatico - linfoadenopatia.
Disturbi  metabolici  e  della  nutrizione  -   iperglicemia,   edema
periferico, aumento delle LDH, ipocalcemia.
Sistema muscolo-scheletrico - artralgia, mialgia, dolori, ipertonia.
Sistema  nervoso  - capogiri, stati ansiosi, parestesia, iperestesia,
stato di agitazione, insonnia, nervosismo.
Sistema respiratorio -  aumento  della  tosse,  sinusite,  bronchite,
malattie respiratorie.
Cute,  mucose  e  annessi-  sudorazione notturna, sudorazione, herpes
simplex, herpes zoster.
Organi  sensoriali-  disturbi  della   lacrimazione,   congiuntivite,
alterazione del gusto.
Ulteriori  eventi avversi gravi verificatisi in meno dell'1 per cento
dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sistema emopoietico e linfatico - disturbi della coagulazione.
Sistema respiratorio - asma, disordini polmonari.
4.9 Sovradosaggio
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso  degli
studi  clinici.  Comunque,  non  sono  stati  testati dosaggi singoli
superiori a 500 mg/metri quadri di superficie corporea.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:  Agenti  antineoplastici,  codice  ATC:
L01X X20
Rituximab  si  lega in particolare all'antigene transmembranico CD20,
una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e
sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95  per
cento  di tutti i linfomi non-Hodgkin B cellulari (NHLs).  Il CD20 si
ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle  cellule
staminali  emopoietiche,  sulle  cellule  pro-B,  sulle plasmacellule
normali  o  su  altri   tessuti   normali.   L'antigene   non   viene
internalizzato, dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla
superficie  cellulare.  Il  CD20 non circola nel sangue come antigene
libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui  linfociti
B  e  attiva  le  funzioni  effettrici del sistema immunitario con lo
scopo di provocare la lisi delle cellule B tramite il dominio Fc.   I
meccanismi    possibili   della   lisi   cellulare   comprendono   la
citotossicita' complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame  con
il  Clq,  e  la  citotossicita' cellulare anticorpo-dipendente (ADCC)
mediata da  uno  o  piu'  recettori  Fc(gamma)  sulla  superficie  di
granulociti, macrofagi e cellule NK.
La  conta mediana periferica delle cellule B e' scesa al di sotto dei
valori normali  successivamente  alla  somministrazione  della  prima
dose,  con l'inizio del recupero dopo 6 mesi. I livelli normali delle
cellule B sono stati raggiunti tra i 9 e  i  12  mesi  successivi  al
termine del trattamento.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti
all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA).
Dei 355 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, meno
dell'1 per cento (3 pazienti) sono risultati positivi.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Nei  pazienti  trattati  rispettivamente  con 125, 250 o 375 mg/metri
quadri di MABTHERA, somministrato per infusione endovenosa una  volta
alla    settimana,   per   quattro   settimane,   le   concentrazioni
anticorporali sieriche sono incrementate all'aumentare del  dosaggio.
Nei  pazienti  che hanno ricevuto il dosaggio di 375 mg/metri quadri,
l'emivita sierica media del rituximab  e'  stata  di  68.1  h,  la  C
massima   e'  stata  238,7  microgrammo/milligrammo  e  la  clearance
plasmatica media e' stata di 0,0459 L/h dopo la prima infusione; dopo
la quarta infusione, i valori medi dell'emivita sierica media,  della
C  massima e della clearance plasmatica sono stati rispettivamente di
189,9 h, 480,7 microgrammo/milligrammo  e  0,0145  L/h.  Comunque  la
variabilita' dei livelli sierici e' stata elevata.
Le  concentrazioni  sieriche  di rituximab erano statisticamente piu'
elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli  non-responsivi
quando  calcolate  subito  prima  e subito dopo la quarta infusione e
dopo il  trattamento.  Le  concentrazioni  sieriche  erano  correlate
negativamente  alla  massa  tumorale.  Generalmente,  il rituximab e'
stato ritrovato per 3-6 mesi.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Il  rituximab  si e' rivelato altamente specifico per l'antigene CD20
sulle cellule B. Gli studi sulla tossicita' effettuati nella  scimmia
Cynomolgus   non   hanno  rivelato  altri  effetti  se  non  l'attesa
deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e  nel
tessuto linfonodale. Il recupero delle cellule B periferiche e' stato
caratterizzato  da un'ampia variabilita' intraindividuale.  Comunque,
il recupero delle cellule B periferiche e' iniziato generalmente  due
settimane  dopo  il  trattamento  e la conta media delle cellule B ha
raggiunto il 40 per cento dei livelli basali dopo  un  periodo  di  3
mesi.  Non  sono  state  osservate  reazioni  avverse  non  correlate
all'effetto atteso, in studi nella scimmia Cynomolgus, sia a dosaggio
singolo sia a dosaggio multiplo.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali,  per  la
definizione   del  potenziale  carcinogenico  del  rituximab,  o  per
determinare i suoi effetti sulla  fertilita'  maschile  o  femminile.
Non  sono  stati  eseguiti  i  test  standard  per  lo  studio  della
mutagenicita', poiche' tali studi non sono rilevanti  ai  fini  della
molecola  in  questione. Comunque, proprio per le sue caratteristiche
risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio citrato
Polisorbato 80
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita'
Non sono state osservate incompatibilita' tra MABTHERA e le sacche di
polivinile  cloruro  o  di  polietilene,  o  la  strumentazione   per
infusione.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare i flaconi tra 2 e 8 gradi Centigradi. Tenere i flaconi non
diluiti lontano dalla luce diretta del sole.
Le  soluzioni  di  MABTHERA  preparate  per l'infusione devono essere
utilizzate immediatamente dopo la diluizione e rimangono stabili  per
12  ore  a temperatura ambiente. Se necessario la soluzione preparata
puo' essere conservata nel frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi), dato
che si mantiene chimicamente stabile per oltre 24 ore.  MABTHERA  non
contiene   conservanti   antimicrobici,  percio'  deve  essere  posta
particolare  attenzione  affinche'  la  sterilita'  della   soluzione
preparata possa essere garantita.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi monouso, senza conservanti, di vetro trasparente con tappo di
gomma butilica, contenenti 100 mg (in 10 ml) di rituximab (10 mg/ml).
Confezioni da 2 flaconi.
6.6  Istruzioni  per  l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale inutilizzato o degli scarti  del  suddetto  medicinale
(se necessario)
MABTHERA  e'  un liquido limpido e incolore, viene fornito in flaconi
sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare, in condizioni di sterilita',  la  quantita'  necessaria  di
MABTHERA e diluire per una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di
rituximab  in  una sacca per infusione contenente soluzione sterile e
apirogena di sodio cloruro 0,9 per cento, oppure di glucosio al 5 per
cento. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in
modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta  attenzione
affinche'  sia  garantita  la  sterilita'  delle soluzioni preparate.
Poiche' il farmaco non contiene conservanti  antimicrobici  o  agenti
batteriostatici,  si  devono  osservare le tecniche di asetticita'. I
farmaci per uso parenterale devono essere controllati per  verificare
la  presenza  di particelle o alterazioni del colore, prima di essere
somministrati.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche  Registration   Limited,   40   Road,   Welwyn   Garden   City,
Hertfordshire, AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
I0. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MABTHERA 500 mg
1. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone monouso contiene 500 mg (in 50 mL) di rituximab.
Il  rituximab  e'  un  anticorpo  monoclonale  chimerico murino/umano
ottenuto con tecniche  di  ingegneria  genetica,  costituito  da  una
immunoglobulina  glicosilata  con la regione costante IgGl di origine
umana e con la sequenza delle catene leggere e pesanti della  regione
variabile  di  origine murina. L'anticorpo viene prodotto utilizzando
una coltura di cellule di mammifero (ovariche di  Hamster  Cinese)  e
purificato  con  cromatografia  affine  e  scambio ionico, incluse le
procedure di inattivazione e rimozione virale.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
MABTHERA e' indicato per  il  trattamento  dei  pazienti  affetti  da
linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o
ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il  dosaggio raccomandato di MABTHERA somministrato negli adulti come
agente singolo e' di 375 mg/metri quadri di superficie  corporea,  in
infusione  endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
MABTHERA puo' essere somministrato in pazienti ambulatoriali.
Prima  dell'inizio  di  ogni  infusione  con  MABTHERA,  puo'  essere
effettuata   una   pre-medicazione,  con  farmaci  anti-dolorifici  e
antistaminici quali paracetamolo e difenidramina.
Prima infusione: la  soluzione  di  MABTHERA  preparata  deve  essere
somministrata  per  infusione endovenosa tramite deflussore dedicato.
Il dosaggio iniziale consigliato e' di  50  mg/h;  dopo  i  primi  30
minuti  puo'  essere  incrementato  di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a
raggiungere  un  dosaggio  massimo  di  400  mg/h.  Qualora   dovesse
manifestarsi   ipersensibilita'   o   una   reazione  correlata  alla
infusione,  l'infusione  deve  essere  temporaneamente  rallentata  o
interrotta  (vedere  4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego). Quando i sintomi  del  paziente  migliorano,  l'infusione
puo'  essere  proseguita  con  una dose/h iniziale pari alla meta' di
quella precedente.
Infusioni successive: le successive  infusioni  di  MABTHERA  possono
essere  effettuate con un dosaggio iniziale di 100 mg/h, incrementato
di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di
400 mg/h.
Ritrattamento  in  seguito  a  recidiva:   i   pazienti   che   hanno
inizialmente risposto al MABTHERA sono stati trattati di nuovo con il
MABTHERA. La percentuale delle risposte in questi pazienti ritrattati
sembra sovrapponibile.
4.3 Controindicazioni
MABTHERA  e'  controindicato in pazienti con nota ipersensibilita' ai
componenti del prodotto o alle proteine di origine murina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Il   trattamento   con  il  MABTHERA  deve  essere  iniziato  da  uno
specialista in ematologia o oncologia.
L'infusione  con  MABTHERA  ha  causato  ipotensione  transitoria   e
broncospasmo.  Questi  sintomi  sono  generalmente reversibili con la
temporanea  interruzione  dell'infusione  di  MABTHERA   e   con   la
somministrazione  di    farmaci   anti-dolorifici,   antistaminici, e
occasionalmente  di  farmaci broncodilatatori o soluzioni saline  per
endovena. L'infusione puo' essere completata al cessare dei sintomi.
Poiche' l'infusione con MABTHERA puo' causare ipotensione transitoria
deve   essere   presa   in   considerazione   la   sospensione  della
somministrazione   di   farmaci   anti-ipertensivi   12   ore   prima
dell'infusione con MABTHERA.
La  comparsa  di angina pectoris o aritmie cardiache si e' verificata
in pazienti con storia di malattie cardiache. Pertanto tali  pazienti
devono essere attentamente monitorati.
In  seguito alla somministrazione di proteine possono verificarsi nei
pazienti  reazioni  di  tipo  anafilattico  e   altre   reazioni   di
ipersensibilita'.  In  caso  di  reazione  allergica  nel corso della
somministrazione di MABTHERA, i  farmaci  per  il  trattamento  delle
reazioni   di   ipersensibilita',  es.  epinefrina,  antistaminici  e
corticosteroidi,  devono  essere  disponibili  e  pronti  per   l'uso
immediato.
I pazienti devono essere osservati durante la prima ora di infusione.
Sebbene   Mabthera   non  sia  mielosoppressivo,  deve  essere  posta
particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con
neutrofili minore 1.5 x 10 alla nona/l e/o con conta delle  piastrine
minore 75 x 10 alla nona/l, poiche' per questo tipo di popolazione si
ha  una  limitata esperienza clinica. MABTHERA e' stato utilizzato in
21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo autologo e in
altri gruppi a rischio  con  una  presumibile  ridotta  funzionalita'
midollare senza indurre mielotossicita'.
Nel  corso  della  terapia  con MABTHERA e' necessario considerare un
monitoraggio periodico dell'emocromo completo con conta piastrinica.
Non somministrare le soluzioni preparate per l'infusione come bolo  o
come iniezione endovenosa.
Uso in eta' pediatrica
La  sicurezza  e  l'efficacia  di  Mabthera  nei bambini non e' stata
stabilita.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Al momento non si hanno dati disponibili sulla possibile  interazione
di  farmaci  con  MABTHERA. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi
anti-proteine murine  o  anti-chimerici  (HAMA/HACA)  hanno  reazioni
allergiche  o  di ipersensibilita' quando vengono somministrati altri
anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La  tollerabilita'  di associazioni in contemporanea o sequenziali di
Mabthera con agenti capaci di determinare la deplezione di cellule  B
normali,  non e' ben definita. Comunque, nessuna tossicita' sinergica
e'  stata  osservata  in  40  pazienti  trattati  con   Mabthera   in
associazione  con  CHOP  (ciclofosfamide,  adriamicina,  vincristina,
prednisone).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Non sono Stati effettuati  studi  con  rituximab  sulla  riproduzione
animale. Non si sa inoltre se MABTHERA possa causare danni al feto se
somministrato  a donne in gravidanza o se possa alterare la capacita'
riproduttiva. Tuttavia, poiche' e' noto che le  IgG  oltrepassano  la
barriera  placentare,  il  rituximab  puo'  causare  deplezione delle
cellule B  nel  feto.  Per  tali  motivi  MABTHERA  non  deve  essere
somministrato  a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici
non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei  pazienti  con
deplezione  di  cellule  B, donne in eta' fertile devono usare metodi
contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino  a  12  mesi
dal completamento della terapia con MABTHERA.
Allattamento
Non  si sa se il rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, poiche'
le  IgG  passano  nel  latte  materno,  MABTHERA  non   deve   essere
somministrato alle donne che allattano.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non  e' noto se il rituximab abbia effetti sulla capacita' di guidare
e sull'uso di macchinari, anche se l'attivita'  farmacologica  e  gli
eventi  avversi  ad  oggi  riportati,  non danno indicazione che tali
effetti siano probabili.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati qui di seguito riportati si riferiscono agli
eventi avversi osservati nei trials clinici eseguiti con MABTHERA, su
315 pazienti. Questi pazienti erano stati pre-trattati e  la  maggior
parte  aveva fattori prognostici negativi. Gli eventi avversi possono
non  essere  direttamente  correlati  al  trattamento  con  MABTHERA.
Pazienti  con  un'elevata  massa  neoplastica  definita  come lesioni
singole con un diametro maggiore di 10  cm  tendevano  ad  avere  una
maggiore  incidenza  di  eventi di grado 3-4 (17 per cento contro l'8
per cento).
Eventi avversi correlati all'infusione
La maggior parte dei pazienti puo' manifestare un insieme di  sintomi
correlati  all'infusione.  rappresentati  principalmente  da febbre e
brividi/tremore, soprattutto nel  corso  della  prima  infusione  con
MABTHERA,    generalmente  entro  le  prime  due  ore.  Altri sintomi
correlati  all'infusione  sono  nausea,  orticaria/eruzioni  cutanee,
affaticamento, cefalea, prurito, broncospasmo/dispnea, sensazioni  di
gonfiore  alla  lingua  e  alla  gola (angioedema), irritazione della
gola, rinite, vomito, ipotensione transitoria, sensazione di  calore,
dolore  in  sede  tumorale. Meno frequentemente si e' riscontrato nei
pazienti esacerbazione  di  patologie  cardiache  pre-esistenti  come
l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza
degli  eventi  correlati  all'infusione  diminuisce sensibilmente nel
corso delle infusioni successive.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalita' ematologiche sono state riscontrate in una  minoranza  di
pazienti  e  sono generalmente, lievi e reversibili.  Trombocitopenia
grave e neutropenia grave si sono verificate rispettivamente nell'1,3
per cento e nell'1,9 per cento  dei  pazienti,  mentre  nell'l,0  per
cento  dei  pazienti  si  e'  riscontrata anemia grave. In seguito al
trattamento con Mabthera sono stati  riportati  un  singolo  caso  di
anemia  aplastica  (aplasia  eritroide  pura)  e  casi infrequenti di
anemia emolitica.
Altre reazioni avverse
In associazione alla terapia con MABTHERA sono stati riportati eventi
polmonari, compresa la broncostenosi, e soltanto al 2 per  cento  dei
pazienti  sono  stati  somministrati dei broncodilatatori.   E' stato
riportato un solo caso di bronchiolite ostruttiva.
Benche' MABTHERA provochi la  deplezione  dei  linfociti  B  e  possa
essere  associato  alla  diminuzione  delle immunoglobuline sieriche,
l'incidenza di infezione non sembra essere  superiore  rispetto  alle
aspettative   in   questa   popolazione,   e  le  infezioni  gravi  o
opportunistiche sono state assai  meno  numerose  rispetto  a  quelle
riportate  con la chemioterapia convenzionale. Infezioni generalmente
comuni, non opportunistiche e lievi si sono sviluppate in circa il 17
per cento dei pazienti nel corso del trattamento e in circa il 16 per
cento dei pazienti fino a un anno dal termine della terapia.
La monoterapia con MABTHERA  non  e'  stata  associata  a  tossicita'
epatica  o  renale  clinicamente  significativa,  benche' dagli esami
risulti  un  leggero  e  transitorio   aumento   dei   parametri   di
funzionalita' epatica.
Ulteriori  eventi  avversi  che si sono verificati nell'1 per cento o
piu' dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sintomi generali - astenia, dolori addominali, dolori  alla  schiena,
dolori  al  torace, malessere, distensione addominale, dolori al sito
dell'infusione.
Sistema cardiovascolare  -  ipertensione,  bradicardia,  tachicardia,
aritmia, ipotensione posturale.
Tratto gastroenterico - diarrea, dispepsia, anoressia.
Sistema emopoietico e linfatico - linfoadenopatia.
Disturbi   metabolici  e  della  nutrizione  -  iperglicemia,'  edema
periferico, aumento delle LDH, ipocalcemia.
Sistema muscolo-scheletrico - artralgia, mialgia, dolori, ipertonia.
Sistema  nervoso  - capogiri, stati ansiosi, parestesia, iperestesia,
stato di agitazione, insonnia, nervosismo.
Sistema respiratorio -  aumento  della  tosse,  sinusite,  bronchite,
malattie respiratorie.
Cute,  mucose  e  annessi - sudorazione notturna, sudorazione, herpes
simplex, herpes zoster.
Organi  sensoriali  -  disturbi  della  lacrimazione,  congiuntivite,
alterazione del gusto.
Ulteriori  eventi avversi gravi verificatisi in meno dell'1 per cento
dei pazienti sono elencati qui  di  seguito.  Sistema  emopoietico  e
linfatico - disturbi della coagulazione.
Sistema respiratorio - asma, disordini polmonari.
4.9Sovradosaggio
Non  si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli
studi clinici. Comunque,  non  sono  stati  testati  dosaggi  singoli
superiori a 500 mg/metri quadri di superficie corporea.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria  farmacoterapeutica:  Agenti  antineoplastici,  codice ATC:
L01X X20
Rituximab si lega in particolare all'antigene  transmembranico  CD2O,
una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e
sui  linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 per
cento di tutti i linfomi non-Hodgkin B cellulari (NHLs).  Il CD2O  si
ritrova  nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule
staminali emopoietiche,  sulle  cellule  pro-B,  sulle  plasmacellule
normali   o   su   altri   tessuti   normali.  L'antigene  non  viene
internalizzato, dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla
superficie cellulare. Il CD2O non circola nel  sangue  come  antigene
libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il  dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD2O sui linfociti
B e attiva le funzioni effettrici  del  sistema  immunitario  con  lo
scopo  di provocare la lisi delle cellule B tramite il dominio Fc.  I
meccanismi   possibili   della   lisi   cellulare   comprendono    la
citotossicita'  complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con
il Clq, e la  citotossicita'  cellulare  anticorpo-dipendente  (ADCC)
mediata  da  uno  o  piu'  recettori  Fc(gamma)  sulla  superficie di
granulociti, macrofagi e cellule NK.
La conta mediana periferica delle cellule B e' scesa al di sotto  dei
valori  normali  successivamente  alla  somministrazione  della prima
dose, con l'inizio del recupero dopo 6 mesi. I livelli normali  delle
cellule  B  sono  stati  raggiunti  tra  i  9 e 12 mesi successivi al
termine del trattamento.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti
all'esame per la ricerca degli
anticorpi  umani  contro  il topo (HAMA). Dei 355 pazienti sottoposti
all'esame per la  ricerca  degli  HACA,  meno  dell'1  per  cento  (3
pazienti) sono risultati positivi.
5.2Proprieta' farmacocinetiche
Nei  pazienti  trattati  rispettivamente  con 125, 250 o 375 mg/metri
quadri di MABTHERA, somministrato per infusione endovenosa una  volta
alla    settimana,   per   quattro   settimane,   le   concentrazioni
anticorporali sieriche sono incrementate all'aumentare del  dosaggio.
Nei  pazienti  che hanno ricevuto il dosaggio di 375 mg/metri quadri,
l'emivita sierica  media  del  rituximab  e'  stata  di  68,1  h,  la
C/massima  e'  stata  238,7  microgrammo/ml e la clearance plasmatica
media e' stata di 0,0459 L/h dopo la prima infusione; dopo la  quarta
infusione,  i valori medi dell'emivita sierica media, della C/massima
e della clearance plasmatica sono stati rispettivamente di  189,9  h,
480,7  microgrammo/ml  e  0,0145  L/h.  Comunque  la variabilita' dei
livelli sierici e' stata elevata.
Le concentrazioni sieriche di rituximab  erano  statisticamente  piu'
elevate  nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi
quando calcolate subito prima e subito dopo  la  quarta  infusione  e
dopo  il  trattamento.  Le  concentrazioni  sieriche  erano correlate
negativamente alla massa  tumorale.  Generalmente,  il  rituximab  e'
stato ritrovato per 3-6 mesi.
5.3Dati preclinici di sicurezza
Il  rituximab  si e' rivelato altamente specifico per l'antigene CD2O
sulle cellule B. Gli studi sulla tossicita' effettuati nella  scimmia
Cynomolgus   non   hanno  rivelato  altri  effetti  se  non  l'attesa
deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e  nel
tessuto linfonodale. Il recupero delle cellule B periferiche e' stato
caratterizzato  da un'ampia variabilita' intraindividuale.  Comunque,
il recupero delle cellule B periferiche e' iniziato generalmente  due
settimane  dopo  il  trattamento  e la conta media delle cellule B ha
raggiunto il 40 per cento dei livelli basali dopo  un  periodo  di  3
mesi.  Non  sono  state  osservate  reazioni  avverse  non  correlate
all'effetto atteso, in studi nella scimmia Cynomolgus, sia a dosaggio
singolo sia a dosaggio multiplo.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali,  per  la
definizione   del  potenziale  carcinogenico  del  rituximab,  o  per
determinare i suoi effetti sulla  fertilita'  maschile  o  femminile.
Non  sono  stati  eseguiti  i  test  standard  per  lo  studio  della
mutagenicita', poiche' tali studi non sono rilevanti  ai  fini  della
molecola  in  questione. Comunque, proprio per le sue caratteristiche
risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio citrato
Polisorbato 80
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita'
Non sono state osservate incompatibilita' tra MABTHERA e le sacche di
polivinile   cloruro  o  di  polietilene,  o  la  strumentazione  per
infusione.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare i flaconi tra 2 e 8 gradi Centigradi. Tenere i flaconi non
diluiti lontano dalla luce diretta del sole.
Le soluzioni di MABTHERA  preparate  per  l'infusione  devono  essere
utilizzate  immediatamente dopo la diluizione e rimangono stabili per
l2 ore a temperatura ambiente. Se necessario la  soluzione  preparata
puo' essere conservata nel frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi), dato
che  si  mantiene chimicamente stabile per oltre 24 ore. MABTHERA non
contiene  conservanti  antimicrobici,  percio'  deve   essere   posta
particolare   attenzione  affinche'  la  sterilita'  della  soluzione
preparata possa essere garantita.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi monouso, senza conservanti, di vetro trasparente con tappo di
gomma butilica, contenenti 500 mg (in 50 ml) di rituximab (10 mg/ml).
Confezioni da 1 flacone.
6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione  e  per  l'eliminazione
del  medicinale  inutilizzato  o degli scarti del suddetto medicinale
(se necessario)
MABTHERA e' un liquido limpido e incolore, viene fornito  in  flaconi
sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare,  in  condizioni  di  sterilita', la quantita' necessaria di
MABTHERA e diluire per una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di
rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione  sterile  e
apirogena di sodio cloruro 0,9 per cento, oppure di glucosio al 5 per
cento. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in
modo  da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione
affinche' sia garantita  la  sterilita'  delle  soluzioni  preparate.
Poiche'  il  farmaco  non contiene conservanti antimicrobici o agenti
batteriostatici, si devono osservare le tecniche  di  asetticita'.  I
farmaci  per uso parenterale devono essere controllati per verificare
la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima  di  essere
somministrati.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche   Registration   Limited,   40   Road,   Welwyn   Garden  City,
Hertfordshire, AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO
  DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO