ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTCHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XENICAL 120 mg capsule rigide.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula rigida contiene 120 mg di orlistat.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula rigida.
Testa e corpo della capsula di colore turchese con impresso "ROCHE
XENICAL 120".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
XENICAL e' indicato in associazione ad una dieta moderatamente
ipocalorica per il trattamento di pazienti obesi con indice di massa
corporea (BMI) > o uguale 30 kg/m2 ,o di pazienti in sovrappeso (BMI
> o uguale 28 kg/m2) con fattori di rischio associati.
Il trattamento con orlistat deve essere instaurato soltanto quando la
sola dieta abbia precedentemente prodotto una perdita di peso di
almeno 2,5 kg in un periodo di 4 settimane consecutive. Il
trattamento con orlistat deve essere interotto dopo 12 settimane
qualora il paziente non sia stato in grado di perdere almeno il 5%
del peso registrato all'inizio della terapia con il farmaco.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Il dosaggio raccomandato di orlistat e' di una capsula da 120 mg che
deve essere assunta immediatamente prima, durante o fino ad un'ora
dopo ogni pasto principale. Se un pasto viene saltato o non contiene
grassi, l'assunzione di orlistat deve essere omessa.
Il paziente deve seguire una dieta bilanciata dal punto di vista
nutrizionale, moderatamente ipocalorica, contenente circa il 30% di
calorie derivante da grassi. Si raccornanda che la dieta sia ricca di
frutta e verduta. L'assunzione giornaliera di grassi, carboidrati e
proteine deve essere distribuita nei tre pasti principali.
Dosi di orlistat superiori a 120 mg tre volte al giorno non si sono
dimostrate maggiormente efficaci. L'effetto di orlistat da' luogo ad
un aumento dei grassi fecali gia' da 24 a 48 ore dopo la
somministrazione. Dopo l'interruzione del trattamento, il contenuto
di grassi nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento
entro 48-72 ore.
Non sono disponibili dati clinici di tollerabilita' ed efficacia per
un periodo di trattamento oltre due anni, pertanto la terapia con
orlistat non deve essere prolungata oltre 2 anni.
Gruppi particolari di pazienti
Non e' stato studiato l'effetto di orlistat in pazienti con ridotta
funzionalita' epatica e/o renale, pazienti in eta' pediatrica e
anziani. Non e' previsto l'utilizzo di orlistat nei bambini.
4.3 Controindicazioni
- Sindrome da malassorbimento cronico.
- Colestasi
- Allattamento.
- Ipersensibilita' nota ad orlistat o ad uno qualsiasi dei componenti
del farmaco.
L'assunzione di orlistat non e' raccomandata in gravidanza.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Negli studi clinici effettuati, la diminuzione del peso corporeo da
terapia con orlistat e' stata inferiore in pazienti diabetici di tipo
II rispetto a pazienti non diabetici. Durante l'assunzione di
orlistat il trattamento con farmaci antidabetici potrebbe richiedere
un attento controllo.
La terapia con orlistat puo' potenzialmente modificare l'assorbimento
delle vitamine liposolubili (A. D. E, K). Negli studi clinici i
livelli plasmatici delle vitamine A. D, E e K, e del beta-carotene si
sono mantenuti nel range di normalita' in un'ampia maggioranza di
pazienti sottoposti a terapia con orlistat fino a due anni. Al fine
di assicurare un adeguato apporto nutrizionale, ai pazienti che si
attengono ad una dieta per il controllo del peso deve essere
consigliata un'abbondante assunzione di frutta e verdura, e puo'
essere presa in considerazione una integrazione multivitaminica. Nel
caso in cui sia raccomandata l'assunzione di un integratore
multivitaminico esso deve essere assunto almeno due ore dopo la
somministrazione di orlistat o prima di coricarsi.
Si deve consigliare ai pazienti di osservare le raccomandazioni
dietetiche ricevute (vedete sezione 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). La possibilita' del verificarsi di effetti
gastrointestinali (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati) puo'
aumentare se orlistat viene assunto con una dieta ricca di grassi
(p.e in una dieta di 2000 kcal al giorno, un apporto superiore al 30%
di calorie derivante dai grassi equivale ad oltre 67 g di grassi).
L'apporto giornaliero di grassi deve essere distribuito nei tre pasti
principali. Se orlistat viene assunto con un pasto molto ricco di
grassi, la probabilita' che si manifestino effetti indesiderati
gastrointestinali puo' aumentare.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
La somministrazione concomitante di orlistat con fibrati, acarbose,
biguanidi o farmaci anoressizzanti non e' raccomandata in quanto non
sono disponibili studi di interazione farmacocinetica. Qualora
warfarin o altri farmaci anticoagulanti (ad alti dosaggi e per
trattamenti a lungo termine) siano somministrati in combinazine con
orlistat, devono essere tenuti sotto controllo i valori
dell'International Normalized Ratio (INR).
Non sono state osservate interazioni con la digossina, fenitoina,
anticoncezionali orali, nifedipina GTS, nifedipina a lento rilascio o
alcool.
Con pravastatina.
Qualora orlistat venga somministrato a pazienti che stanno assumendo
pravastatina, vi e' un aumento del rischio (dose correlato) di
effetti indesiderati da pravastatina, inclusa rabdomiolisi, dovuti ad
un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pravastatina. Puo'
essere necessario l'aggiustamento della dose di pravastatina.
Con vitamine e beta-carotene. Deve essere tenuta in considerazione
la possibilita' di un diminuito assorbimento di vitamina D, E e
beta-carotene (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego)
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
In studi riproduttivi nell'animale non e' stato osservato alcun
effetto teratogeno. In assenza di effetto teratogeno nell'animale non
e' prevista la comparsa di malformazioni nell'uomo. Attualmente sono
stati riconosciuti responsabili di malformazioni nell'uomo farmaci
teratogeni negli animali per i quali sono stati effettuati studi
appropriati in due specie.
Al momento non sono disponibili dati in donne gravide sufficienti da
permettere di valutare se orlistat possa potenzialmente causare
malformazioni fetali o tossicita' fetale. Pertanto la
somministrazione di orlistat non e' raccomandata in gravidanza. Dal
momento che non e' noto se orlistat sia escreto nel latte materno,
orlistat e' controindicato in corso di allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non sono stati riportati effetti sulla capacita' di guidare e
sull'uso di macchinari.
4.8 Effetti Indesiderati
Gli effetti indesiderati di orlistat sono prevalentemente di tipo
gastrointestinale. Gli eventi comunemente osservati durante il primo
anno di trattamento sono stati la perdita di piccole quantita' di
materiale oleoso dal retto (27% dei pazienti), flatulenza con
emissione di feci (24% dei pazienti), stimolo impellente alla
defecazione (22% dei pazienti), feci di aspetto grasso/oleoso (20%
dei pazienti), evacuazione oleosa (12% dei pazienti), aumento della
frequenza dell'alvo (11% dei pazienti) e incontinenza fecale (8% dei
pazienti).L'incidenza di effetti indesiderati e' diminuita con l'uso
prolungato di orlistat.
Altri eventi indesiderati riscontrati in corso di trattamento che si
sono verificati con una frequenza> 2% e con una incidenza > o uguale
a l'1% rispetto al placebo sono stati:
Apparato gastrointestinale: disturbi/dolenzie addominali, flatulenza,
feci liquide, feci non formate, disturbi/dolenzie rettali,
alterazioni dentarie, alterazioni gengivali.
Apparato respiratorio: infezioni respiratorie del tratto superiore,
infezioni respiratorie del tratto inferiore.
Capacita' di resistenza: influenza.
Sistema nervoso centrale: cefalea.
Disturbi dell'apparato riproduttivo: irregolarita' mestruale.
Disturbi psichiatrici: ansia.
Disturbi generali dell'organismo: affaticamento.
Disturbi dell'apparato urinario: infezioni del tratto urinario.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con orlistat. Sono
state studiate dosi singole di 800 mg di orlistat e dosi multiple
fino a 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni in soggetti normopeso
e obesi senza la comparsa di effetti indesiderati significativi.
Inoltre dosi fino a 240 mg tre volte al giorno sono state
somministrate a pazienti obesi per 6 mesi.
Nel caso si dovesse verificare un sovradosaggio significativo di
orlistat, si raccomanda di tenere. il paziente sotto osservazione per
24 ore. Sulla base degli studi clinici e di quelli sull'animale,
tutti gli effetti sistemici attribuibili alle proprieta' di
inibizione delle lipasi da parte di ortistat dovrebbero essere
rapidamente reversibili.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaco contro l'obesita', codice ATC
A08A B01.
Orlistat e' un inibitore potente, specifico e ad azione prolungata
delle lipasi gastro intestinali. Esercita la sua attivita' nel lume
dello stomaco e dell'intestino tenue formando un legame covalente con
il sito attivo della scrina delle lipasi gastriche e pancreatiche.
L'enzima inattivato non e' pertanto disponibile per idrolizzare ad
acidi grassi liberi assobibili e monogliceridi i grassi assunti con
la dieta sotto forma di trigliceridi.
L'insieme dei dati derivanti da cinque studi clinici della durata di
due anni hanno mostrasto che, dopo un anno di trattamento in
associazione ad una dieta ipocalorica, la percentuale dei pazienenti
che hanno perso il 10% o piu' del loro peso e' stata del 20% nei
pazienti che assumevano orlistat rispetto all'8% dei pazienti che
assumevano placebo. La differenza in perdita di peso tra il farmaco e
il placebo e' stata mediamente di 3,2 kg. Nei pazienti con diabete
di tipo II la percentuale di soggetti che ha risposto alla terapia (
> o uguale a 10% di perdita di peso) e' stata del 9% con Orlistat
rispetto al 4% con plecebo. In questi pazienti la differenza in
perdita di peso e' stata mediamente di
2,1 kg con il farmaco rispetto al placebo.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento:
Studi in volontari normopeso ed obesi hanno dimostrato che
l'assorbimento di orlistat e' minimo. Otto ore dopo la
sommninistrazione orale di orlistat le concentrazioni plasmatiche di
orlistat immodificato non sono state misurabili (<5 ng/ml).
In generale, ai dosaggi terapeutici, il riscontro di orlistat
immodificato nel plasma e' stato occasionale ed in concentrazioni
estremamente ridotte (< 10 ng/ml o 0,02 micro mol),. senza evidenza
di accumulo, coerentemente con un assorbimento minimo.
Distribuzione: Il volume di distribuzione non puo' essere
determinato poiche' il farmaco viene assorbito in misura minima e non
ha una farmacocinetica sistemica definita. In vitro orlistat e'
legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche (le principali
proteine di legame sono le lipoproteine e l'albumina) Orlistat si
distribuisce in misura irrilevante negli eritrociti.
Metabolismo: Sulla base dei risultati nell'animale, e' probabile che
orlistat venga metabolizzato prevalentemente all'interno della parete
gastrointestinale. In uno studio su pazienti obesi, due metaboliti
principali, M1 (anello lattonico a 4 atomi idrolizzato) e M3 (M1
privo del gruppo N-formil leucina), determinano circa il 42% della
concentrazione totale plasmatica, relativa alla minima frazione della
dose che viene assorbita a livello sistemico.
M1 ed M3 presentano un anello beta-lattannico aperto ed un'attivita'
di inibizione delle lipasi estremamente debole (rispettivamente 1000
e 2500 volte inferiore all'orlistat). In considerazione di questa
ridotta capacita' di inibizione e dei ridotti livelli plasmatici ai
dosaggi terapeutici (in media rispettivamente 26 ng/ml e 108 ng/ml),
si ritiene che questi metaboliti non abbiano attivita' farmacologica
valutabile.
Eliminazione:
Studi in soggetti normopeso ed obesi hanno dimostrato che
l'escrezione nelle feci di farmaco non assorbito e' la principale via
di eliminazione. Circa il 97% della dose somministrata e' risultato
escreto nelle feci e l'83% di essa sotto forma di orlistat
immodificato.
L'escrezione cumulativa renale di tutti i composti correlati ad
orlistat e' risultata inferiore al 2% della dose somministrata. Il
periodo necessario per raggiungere l'escrezione completa (fecale piu'
urinaria) e' stato di 3-5 giorni. L'eliminazione di orlistat sembra
essere simile nei volontari normopeso ed obesi. Orlistat M1 ed M3
sono tutti soggetti ad escrezione biliare.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di
tossicita' a dosi ripetute, di genotossicita', di potenziale
carcinogeno e tossicita' riproduttiva, i dati preclinici non indicano
un rischio particolare per l'uomo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto delle capsule:
Cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, povidone, sodio
laurilsolfato e talco.
Opercoli delle capsule:
Gelatina, indigotina (E 132), titanio biossido (E l7l) e inchiostro
da stampa per uso alimentare.
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di stabilila'
3 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister: conservare a temperatura inferiore a 30C e tenere in luogo
asciutto.
Flaconi di vetro con essiccante: conservare a temperatura inferiore a
30C e tenere in luogo asciutto.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PE/PVDC e flaconi di vetro con essiccante contenenti
21,42 e 84 capsule rigide.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario).
Non pertinente
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited
40 Broadwarer Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire
AL7 3AY
Regno Unito
8. NUMERO(I) DI ISTRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO