Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato del vaccino combinato difterico, tetanico e pertossico (cellulare) 1. Introduzione L'esecuzione del controllo di stato dei farmaci immunologici viene effettuato in conformita' all'articolo 4.3 della Direttiva 89/342/EEC e secondo le linee guida delle Procedure Amministrative per l'esecuzione del controllo di stato che deve essere eseguito dalle autorita' competenti. La monografia 0445 della Farmacopea Europea eñ rilevante per questo prodotto. 2. Campioni da inviare e saggi da effettuare da parte del Laboratorio di Controllo (Istituto Superiore di Sanita') Per ogni nuovo bulk finale l'equivalente di almeno 100 contenitori per dose umana singola (sia contenitori monodose o multidose del bulk finale) devono essere forniti al laboratorio dell'Istituto che esegue il controllo di stato. Da ogni lotto finale almeno 30 campioni dei contenitori del prodotto finale (o un volume equivalente se distribuiti in contenitori multidose) devono essere forniti al Laboratorio di controllo di stato. Il laboratorio di controllo deve effettuare i seguenti saggi: (il saggio di efficacia e la tossicita' specifica sono richiesti solo quando si e' adoperato un nuovo bulk finale mentre non sono richiesti per i lotti finali successivi infialati dallo stesso bulk finale. Per il rilascio del saggio di attivita' (potency testing), un bulk finale di vaccino diviso in parecchi contenitori intermedi e' considerato come un solo bulk finale). Su ogni nuovo lotto d'infialamento: - Saggio di attivita' (per ogni componente) - Tossicita' specifica per la pertosse (il saggio su cellule CHO ed il saggio sulle endotossine possono essere utilizzati; qualora si ottenessero risultati anomali si usa il saggio di aumento del peso del topo). Su ogni lotto del prodotto finito (lotto finale): - Aspetto - Identita' (per il tossoide difterico e tetanico il test per il grado di adsorbimento puo' essere usato come saggio di identita'). 3. Presentazione del protocollo Devono essere forniti dettagli appropriati che dimostrino la conformita' all'Autorizzazione all'immissione in commercio e alla monografia della Farmacopea Europea. Sono richiesti i risultati ("conforme" o "non conforme" non e' sufficiente). Devono essere inclusi dettagli sufficienti che permettono di calcolare di nuovo i valori del saggio. Devono essere anche incluse le specifiche e le date per ogni saggio oltre ai risultati dei saggi di qualificazione sui materiali di riferimento per ogni nuovo materiale di riferimento interno. Il protocollo per ogni specifico prodotto puo' differire leggermente da questo modello ma deve documentare tutti i dettagli rilevanti specificati dall'Autorizzazione all'immissione in commercio e dalla Farmacopea Europea. 3.1. Informazioni riassuntive sul prodotto finito (lotto finale) - Nome commerciale - Nome standard europeo/nome secondo la Farmacopea/nome del prodotto (se richiesto) - Numero/i di lotto: Prodotto finito (lotto finale): Bulk finale: - Tipo di contenitore - Numero totale di contenitori del lotto - Numero di dosi per contenitore - Composizione/volume per dose umana singola - Data di scadenza - Temperatura di conservazione - Numero dell'autorizzazione allñimmissione in commercio rilasciato da (Stato membro/EU) - Nome e indirizzo del produttore - Nome e indirizzo di chi e' autorizzato alla commercializzazione se differente da quello del produttore. 3.2. Informazioni sulla produzione Luogo di produzione: Data di produzione Schema riassuntivo delle informazioni sui dati specifici di produzione del lotto incluse le date dei differenti passaggi di produzione, numero di identificazione e schema di miscelamento. 3.2.1. Materiali di partenza L'informazione qui di seguito richiesta deve essere fornita ad ogni presentazione di protocollo mentre i dettagli completi relativi ai lotti di semenza primaria e di lavoro devono essere forniti solo alla prima presentazione. Identificazione e origine delle materie prime (in particolare ogni materiale di origine umana o animale, ad es. ceppi batterici: banche cellulari primarie e di lavoro; eccipienti e conservanti, ecc.) Data di preparazione e numero di riferimento dei lotti di semenza. Data di approvazione del protocollo che indichi la conformita' ai requisiti delle monografie pertinenti della Farmacopea europea e dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (per il ceppo/i di B. pertussis, specificare i tipi sierologici). Saggi eseguiti sulle materie prime: Dettagli di produzione, controlli in corso di produzione e date dei saggi. 3.2.2. Fasi intermedie 3.2.2.1. Raccolte singole Annettere la lista delle singole raccolte, indicare il mezzo di coltura, la data di ricostituzione delle fiale del lotto di semenza, le date di inoculo, la durata e temperatura di incubazione, le date delle raccolte, i volumi, i risultati dei saggi sull'identita' e sulla purezza batterica, il metodo e le date di inattivazione, le date e risultati dei saggi di inattivazione, la resa, le temperature, i tempi e i periodi approvati di conservazione. Per B. pertussis, specificare le date e risultati dei saggi di opacita' e presenza di agglutinogeni. 3.2.2.2. Bulk purificato del tossoide difterico o tetanico - Lotto n. - Data di produzione - Quantita', temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato di conservazione Contenuto in tossoide - Metodo - Specifiche - Data - Risultato (Lf/ml) Assenza di tossina difterica o tetanica - Metodo (Specificare n. di Lf inoculati) - Specifiche - Data - Risultato Prova di sterilita' - Metodo - Terreni - Volume inoculato - Data inizio Test - Data fine Test - Risultato Saggio di irreversibilita' del tossoide: (Specificare date di inizio e fine di incubazione, date di inizio e fine del saggio, n. di animali, volumi inoculati nelle colture cellulari (solo per difterite) o inoculati negli animali, N. di animali, dove pertinente, risultati del saggio). - Metodo (Specificare n. di Lf inoculati) - Specifiche - Data - Risultato Saggio di purezza antigenica: - Metodo (Specificare n. di Lf inoculati) - Specifiche - Data - Risultato (Lf/mg azoto proteico) 3.2.2.3. Sospensione inattivata di B. pertussis - Lotto n. - Data di produzione - Quantita', temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato di conservazione. Opacita' - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Presenza di agglutinogeni - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Saggio di sterilita' - Metodo - Terreni - Volume inoculato - Data inizio Test - Data fine Test - Risultato 3.2.2.4. Bulk finale di vaccino - Lotto n. - Data di produzione - Quantita', temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato di conservazione. Informazione sulla composizione del bulk finale: Specificare le date di produzione rilevanti (adsorbimento, miscelazione), N.(i) di riferimento, volume/i e concentrazioni (espressi in Lf/ml per il tetano e la difterite o in Unitañ di Opacita' calcolate dalle raccolte singole per B. pertussis) Conservante antimicrobico - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Formaldeide libera - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Saggio di sterilita' - Metodo - Terreni - Volume inoculato - Data inizio Test - Data fine Test - Risultato Tossicita' Specifiche (Specificare n. di animali, date di inizio e fine e risultato del saggio. Per il test sull'aumento di peso fornire i dettagli ad ogni controllo e per il gruppo dei topi di controllo e per quelli del saggio - sopravvivenza, media ponderale nei giorni 0,3) e 7 dopo l'inoculo - e indicare la percentuale di aumento ponderale del gruppo saggiato in paragone al gruppo di controllo) - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Saggio di attivita' (Specificare ceppo, sesso, peso e numero degli animali, date, volumi, via e dosi di immunizzazione e challenge (- per B. pertussis specificare il n. di unitañ formanti colonia nella dose di inoculo-), natura, n. di lotto e saggio di attivita' in Unita' Internazionali del vaccino di riferimento, data di fine del periodo di osservazione e risposte per ogni dose. Esprimere i risultati in Unita' Internazionali, specificare l'intervallo fiduciale, la pendenza del modello lineare parallelo e risultato dei saggi per l'assenza di linearita' e parallelismo. - Metodo - Specifiche - Data inizio Test - Data fine Test - Risultato 3.3 Lotto del prodotto finito (lotto finale) Lotto n. Data di infialamento Aspetto - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Identita': - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Volume utilizzabile - Metodo - Specifiche - Data - Risultato pH - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Contenuto in alluminio - Metodo - Specifiche - Data - Risultato Saggio di sterilita' - Metodo - Terreni - Volume inoculato - Data inizio Test - Data fine Test - Risultato Data di inizio periodo di validita' 4. Certificazione Certificazione da parte del responsabile della produzione e del controllo del prodotto: Certifico che il.....(nome del prodotto).... lotto n..... e' stato prodotto e controllato secondo le procedure approvate dalle autorita' competenti e soddisfa i requisiti di qualita'. Nome: Qualifica: Data Firma