Allegato 1
Nota 74
+---------------------------+---------------------------------------+
| |La prescrizione a carico del SSN, su |
| |diagnosi e piano terapeutico di |
| |strutture specialistiche, secondo |
| |modalita' adottate dalle Regioni e |
| |dalle Province Autonome di Trento e |
| |Bolzano, e' limitata alle seguenti |
| |condizioni: • trattamento |
| |dell'infertilita' femminile: in donne|
| |di eta' non superiore ai 45 anni con |
| |valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, |
| |non superiori a 30 mUl/ml • trattamento|
| |dell'infertilita' maschile: in maschi|
| |con ipogonadismo-ipogonadotropo con |
| |livelli di gonadotropine bassi o |
| |normali e comunque con FSH non |
|Farmaci per l'infertilita' |superiore a 8 mUI/ml • preservazione |
|femminile e maschile: - |della fertilita' femminile: in donne |
|Corifollitropina alfa - |di eta' non superiore ai 45 anni |
|Coriogonadotropina alfa - |affette da patologie neoplastiche che |
|Follitropina alfa - |debbano sottoporsi a terapie |
|Follitropina alfa/ |oncologiche in grado di causare |
|Lutropina alfa - |sterilita' transitoria o permanente. - |
|Follitropina beta - |Corifollitropina alfa - |
|Lutropina alfa - |Coriogonadotropina alfa - Follitropina |
|Menotropina - |alfa - Follitropina beta - Menotropina |
|Urofollitropina |- Urofollitropina |
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Background
L'infertilita' di coppia, definita come l'incapacita' a concepire
figli dopo un anno di rapporti sessuali regolari senza adozione di
misure contraccettive, e' un problema di vaste proporzioni che
coinvolge anche in Italia decine di migliaia di persone.
L'Organizzazione Mondiale della Sanita' stima intorno al 15-20% le
coppie con problemi di fertilita' nei paesi industrializzati
avanzati.
Le cause dell'infertilita' possono essere ricondotte a fattori
maschili, come alterazioni quantitative e qualitative dei parametri
seminali, a fattori femminili, come disturbi ovulatori, patologie
ovariche, difetti tubarici e cervicali, e a fattori riferiti a
entrambi i membri della coppia. In particolare, i dati del registro
italiano sulla Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) indicano
che, tra le coppie che accedono a tecniche PMA di secondo o terzo
livello, l'infertilita' e' dovuta a cause femminili nel 39.7% dei
casi (infertilita' endocrino-ovulatoria, ridotta riserva ovarica,
fattore tubarico, endometriosi,fattore multiplo, poliabortivita');
maschili nel 26.5%; di coppia nel 18.4%; a cause idiopatiche nel
14.8% dei casi, altro (fattore genetico) 0.7%
(http://www.iss.it/binary/rpma/cont/SINTESI_PMA_Dati_2013_ULTIMA.pdf)
(1).
L'approccio farmacologico all'infertilita' di coppia dipende,
ovviamente, dal fattore eziologico e si avvale di varie molecole. Uno
dei capisaldi della terapia sia nell'uomo che nella donna e'
rappresentato dall'impiego delle gonadotropine umane FSH ed LH da
sole o in combinazione.
Nella donna il trattamento dell'infertilita' femminile con
gonadotropine e' indicato nelle diverse condizioni patologiche di
cicli anovulari. L'indicazione all'uso delle gonodatropine si e'
notevolmente ampliata negli ultimi decenni, in quanto le
gonadotropine vengono utilizzate anche in donne normo-ovulanti
sottoposte ad iperstimolazioni ovariche controllate necessarie al
ripristino della fertilita' mediante tecniche di procreazione
medicalmente assistita (FIVET, ICS).
Nell'uomo l'uso delle gonadotropine ha un fondamento razionale
nella terapia sostitutiva dell'ipogonadismo ipogonadotropo, dove il
deficit di gonadotropine e' il responsabile dell'assenza di
spermatogenesi e la somministrazione di preparati ad azione LH e
FSH-simile avvia la maturazione tubulare e porta alla comparsa di
spermatozoi nell'eiaculato.
Nelle donne affette da patologie neoplastiche che debbano
sottoporsi a terapie oncologiche in grado di causare sterilita'
transitoria o permanente l'induzione della crescita follicolare ai
fini della crioconservazione degli ovociti maturi rappresenta
un'opportunita' importante per perseguire un obiettivo di guarigione
dal cancro con la preservazione di tutte le funzioni vitali, incluse
la fertilita' e il desiderio di procreazione.
Evidenze disponibili
Le gonadotropine sono una famiglia di ormoni di origine
ipofisaria che esercitano un effetto stimolante sulle gonadi maschili
e femminili e includono l'ormone follicolo-stimolante (FSH), l'ormone
luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica (HCG). Le
gonadotropine utilizzate a scopo farmacologico si possono ottenere
per estrazione da urina umana o mediante tecnologia del DNA
ricombinante, prodotte tramite transfezione della linea cellulare
ovarica di criceto cinese con plasmidi contenenti le due sub unita'
geniche che codificano per l'FSH. Recentemente e' stata messa a punto
una nuova forma di FSH ricombinante, la coriofollitropina alfa, che
presenta una lunga durata di azione e richiede quindi una sola
somministrazione invece delle somministrazioni giornaliere degli
altri tipi d FSH.
Nelle donne la perdita progressiva del potenziale di fertilita'
con il passare degli anni e' dovuta principalmente al declino
quantitativo e qualitativo dei follicoli ovarici e quindi degli
ovociti, processo questo che si accentua durante la quarta decade di
vita. La stimolazione ovarica con gonadotropine per l'induzione dello
sviluppo dei follicoli multipli rappresenta una tappa fondamentale
nei cicli di fecondazione assistita, permettendo un miglioramento
significativo dei risultati clinici. Esistono differenti protocolli
di induzione della crescita follicolare per la PMA e, grazie alla
disponibilita' di nuove molecole e alla possibilita' di effettuare
un'approfondita valutazione della funzionalita' ovarica, si e'
arrivati ad una sempre maggiore individualizzazione del protocollo di
stimolazione in base all'eta' della donna, alla riserva ovarica e ad
eventuali stimolazioni precedenti (2). La tipologia di gonadotropine
e la dose ottimale di FSH da impiegare per ottimizzare i risultati
minimizzando i rischi devono essere basate sulla predizione della
risposta ovarica di ogni singola paziente. I protocolli di induzione
della crescita follicolare devono pertanto essere gestiti in centri
clinici altamente specializzati per le tecniche di PMA.
Nell'uomo l'efficacia dell'utilizzo delle gonadotropine come
terapia sostitutiva dell'ipogonadismo ipogonadotropo, sia primitivo
che secondario, e' ampiamente riconosciuta (3). Il ruolo delle
gonadotropine nell'infertilita' maschile idiopatica e' invece ancora
dibattuto in letteratura e i differenti studi condotti in merito non
offrono sufficienti ed inequivocabili evidenze di un miglioramento
significativo della percentuale di fecondazione e di gravidanze e dei
parametri nemaspermici convenzionali nei pazienti trattati con
differenti formulazioni di FSH. Sebbene una recente revisione della
Cochrane sull'impiego delle gonadotropine nell'infertilita' maschile
idiopatica abbia mostrato una differenza statisticamente
significativa nella percentuale globale di gravidanze per coppia a
favore del gruppo in trattamento con gonadotropine con un 16% di
gravidanze nel gruppo trattato rispetto al 7% nel gruppo di controllo
(4), le piu' recenti linee guida europee non consigliano il
trattamento con gonadotropine nell'infertilita' maschile idiopatica.
Nelle persone con patologie oncologiche i trattamenti oncologici
antiproliferativi sono associati ad un elevato rischio di
infertilita' temporanea o permanente. Il tasso di infertilita'
iatrogena e' variabile e dipende da piu' fattori: classe, dose e
posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo di
irradiazione, dose erogata e suo frazionamento, eta' e sesso dei
pazienti, anamnesi di pregressi trattamenti per l'infertilita'. Nella
tabella che segue e' riassunto il rischio associato ai principali
trattamenti oncologici autorizzati con aggiornamento al 2015 (Tabella
1).
Tabella 1. Rischio di amenorrea permanente nelle donne sottoposte a
trattamenti oncologici [Fonte: AIOM 2015 Linee guida Preservazione
della fertilita' nei pazienti oncologici]
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| Grado del | |
| rischio | Trattamento |
+===========+======================================================+
| |- Trapianto di cellule staminali ematopoietiche con |
| |ciclofosfamide/irradiazione corporea totale o con |
|Rischio |ciclofosfamide/busulfano - Radioterapia esterna che |
|elevato |includa nel campo d'irradiazione le ovaie - CMF, CAF, |
|(>80%) |CEF, 6 cicli in una donna con eta' >40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
|Rischio |- CMF, CAF, CEF, per 6 cicli in una donna tra 30 e 39 |
|intermedio |anni - AC, per 4 cicli in una donna con eta' >40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
| |- ABVD |
| |(doxorubicina/bleomicina/vinblastina/dacarbazina) - |
| |CHOP |
| |(ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone) -|
| |CVP (ciclofosfamide /vincristina/prednisone) - AML |
|Rischio |(antracicline/citarabina) - ALL (polichemioterapia) - |
|basso |CMF, CAF, CEF, 6 cicli in una donna con eta' <30 anni |
|(<20%) |- AC 4 cicli in una donna di eta' <40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
|Rischio | |
|molto basso| |
|o assente |- Vincristina - Metotrexate - Fluorouracile |
+-----------+------------------------------------------------------+
| |- Taxani - Oxaliplatino - Irinotecan - Anticorpi |
|Rischio |monoclonali (trastuzumab, bevacizumab, cetuximab) - |
|sconosciuto|Inibitori della tirosin-chinasi (erlotinib, imatinib) |
+-----------+------------------------------------------------------+
Tra le strategie per prevenire il danno a carico delle gonadi
nella donna con patologia oncologica l'utilizzo di gonadotropine per
l'induzione della crescita follicolare ai fini della
crioconservazione degli ovociti maturi non e' considerata piu' una
tecnica sperimentale dal gennaio 2013 (5) e rappresenta dunque la
tecnica di prima scelta nelle pazienti che possano dilazionare
l'inizio della terapia antineoplastica di 15 giorni e che abbiano una
riserva ovarica adeguata per il recupero di un numero sufficiente di
ovociti. Le linee guida della Practice Committee of ASRM, dell'ASCO,
dell'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e le
Linee Guida dell'AIOM raccomandano l'applicazione estensiva della
crioconservazione degli ovociti quale metodica di tutela della
fertilita' nelle pazienti con patologie neoplastiche (6-8). Nei
protocolli standard l'induzione della crescita follicolare multipla
inizia nei primi giorni della fase follicolare ed e' quindi
necessario attendere la comparsa del ciclo mestruale, cosa che in
alcuni casi puo' ulteriormente ritardare l'inizio della
chemioterapia. Per le pazienti oncologiche sono stati proposti dei
"protocolli di emergenza" che prevedono l'inizio della stimolazione
in qualsiasi giorno del ciclo mestruale riducendo notevolmente i
tempi di attesa nei casi in cui la paziente sia in fase follicolare
tardiva o luteale al momento della decisione di intraprendere il
congelamento ovocitario. E' stato dimostrato che il recupero
ovocitario e' adeguato anche nei cicli in cui la stimolazione inizia
lontano dalla fase post-mestruale. Per donne con tumori
ormono-responsivi (mammella, endometrio), sono stati sviluppati
inoltre approcci alternativi di stimolazione ormonale utilizzando
tamoxifene o inibitori dell'aromatasi, cosi' da ridurre il rischio
potenziale di esposizione ad elevate concentrazioni di estrogeni. In
tutti i casi la scelta del dosaggio di gonadotropine deve essere
individualizzata per conciliare la migliore stimolazione con i minori
rischi di iperstimolazione.
Non e' ancora chiaro se la risposta ovarica alla stimolazione
nelle pazienti oncologiche sia peggiore rispetto ai controlli sani,
ed eventualmente in quale patologia (sistemica o localizzata) bisogna
attendersi una minore risposta. Una recente meta-analisi (227 cicli
in pazienti oncologiche vs. 1258 cicli in pazienti infertili) riporta
un minor numero di ovociti recuperati nei casi rispetto ai controlli
(11.7±7.5 vs 13.5±8.4), ma la dose di gonadotropine utilizzate fra i
due gruppi era significativamente differente (9) e altri lavori
successivi a questa meta-analisi non hanno osservato differenze
significative.
I tassi di successo del congelamento ovocitario, per quanto
relativi a case report o a piccole serie di gravidanze in pazienti
oncologiche, non sembrano differire rispetto a quelli della
popolazione generale. In una serie monocentrica di casi su 357
pazienti che hanno effettuato una crioconservazione di ovociti, 11
pazienti hanno successivamente richiesto di utilizzare gli ovociti
vitrificati prima delle terapia: il tasso di sopravvivenza degli
ovociti e' stato del 92.3%, con un tasso di fertilizzazione del
76.6%, e si sono ottenute 4 gravidanze evolutive (tasso di successo
del 36.4%) (10).
Particolari avvertenze
Sulla base dei dati di letteratura ed al fine di evitare
l'iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il
dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente diviso in due o
piu' cicli non superando comunque il dosaggio massimo di 6.300
UI/ciclo nella donna. Nell'infertilita' maschile si suggerisce di non
superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di
FSH 3 volte alla settimana per 4 mesi. Se dopo i trattamenti con tali
dosi non si ottiene un risultato positivo (nel trattamento
dell'infertilita'), eventuali nuovi trattamenti possono comportare
rischi superiori ai risultati attesi.
Se effettuato con dosi improprie ed elevate, il trattamento con
gonadotropine puo' essere responsabile:
a) della cosiddetta sindrome da iperstimolazione ovarica, con
passaggio di liquido nello spazio peritoneale e conseguenti
ipovolemia, oliguria, emoconcentrazione, ascite massiva,
eventualmente emoperitoneo, shock anche ad esito letale;
b) di eventi tromboembolici in concomitanza o indipendenti
dalla suddetta sindrome a carico di organi critici (cervello, polmone
e delle estremita');
c) di complicazioni polmonari (atelettasia, dispnea, tachipnea,
sindrome della insufficienza respiratoria acuta), oltre a cisti
ovariche, torsione degli annessi, forti caldane, reazioni febbrili,
nausea, crampi addominali, meteorismo, gravidanze ectopiche e
multiple.
Nei casi di iperstimolazione ovarica sono controindicati i
rapporti sessuali, per il rischio di insorgenza di gravidanze
plurime.
Nell'uomo, la somministrazione di gonadotropine provoca
ginecomastia, dolore al seno, mastite, nausea, anormalita' delle
frazioni lipoproteiche, aumento nel sangue degli enzimi epatici,
eritrocitosi.
Nelle donne affette da patologie neoplastiche in cui si effettua
una stimolazione per la crioconservazione degli ovociti, l'utilizzo
delle gonadotropine impone alcune considerazioni aggiuntive in merito
alla sicurezza, in quanto l'insorgenza di complicanze puo' comportare
un ritardo nell'inizio del trattamento oncologico e alcuni effetti
collaterali possono rappresentare un rischio aggiuntivo rispetto a
complicanze gia' note della patologia neoplastica di base (come ad
esempio l'aumentato rischio trombotico legato all'iperestrogenismo
indotto dalla stimolazione). E' infine da considerare con attenzione
il possibile effetto detrimentale della stimolazione ovarica sulla
prognosi in caso di tumore endocrino-sensibile. Sebbene i pochi dati
disponibili in letteratura indicano che le donne con carcinoma
mammario sottoposte a stimolazioni per la preservazione della
fertilita' e successivamente sottoposte a chemioterapia adiuvante o
neoadiuvante non hanno un peggioramento della prognosi in termini di
sopravvivenza libera da progressione (11-12), persistono ancora
alcune perplessita' circa l'applicazione di strategie che prevedono
una stimolazione ovarica nelle donne con tumori ormono-responsivi per
l'eventuale rischio sull'evoluzione della malattia, legato agli
elevati livelli di estradiolo a cui vengono esposte le donne nella
fase di stimolazione ovarica.
I particolari aspetti di sicurezza impongono una comunicazione
dettagliata alle pazienti riguardo le tecniche di preservazione della
fertilita' e i loro potenziali rischi. Inoltre il ricorso a tecniche
di preservazione della fertilita' nelle pazienti con patologie
neoplastiche necessita di un approccio multidisciplinare che veda la
collaborazione dell'oncologo e dello specialista in medicina della
riproduzione.
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari e' richiesto di segnalare, in conformita' con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalaz
ione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
Bibliografia
1. Sintesi dell'attivita' dei centri di procreazione medicalmente
assistita-Anno 2013- Report Registro Nazionale Italiano.
http://www.iss.it/binary/rpma/cont/SINTESI_PMA_Dati_2013_ULTIMA.pdf
2. AIFA Concept Paper - Approccio farmacologico all'infertilita'
di coppia - le Gonadotrpine.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/concept-paper-su-approcci
o-farmacologico-allinfertilit%C3%A0-di-coppia-le-gonadotropine
3. Jungwirth A et al. for the European Association of Urology.
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http://uroweb.org/wp-content/uploads/17-Male-Infertility_LR1.pdf
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clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510
7. Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Linee guida
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2015.
http://www.aiom.it/professionisti/documenti-scientifici/linee-guida/p
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8. Lambertini M, del Mastro L, Pescio MC, et al. cancer and
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Ovarian response to stimulation for fertility preservation in women
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Breast Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1364-71.