Allegato 1
NOTA AIFA 66
La prescrizione dei farmaci antinfiammatori non steroidei
a carico del SSN e' limitata alle seguenti condizioni
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| FANS IN MONOTERAPIA |
|=================================|=================================|
| Limitatamente alle seguenti | Limitatamente ai seguenti |
| indicazioni | principi attivi |
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| - Artropatie su base | aceclofenac; |
| connettivitica; | acido tiaprofenico; |
| - Osteoartrosi in fase algica | amtolmetina guacile; |
| o infiammatoria; | celecoxib; |
| - Dolore neoplastico; | cinnoxicam; |
| - Attacco acuto di gotta. | dexibuprofene; |
| | diclofenac; |
| | diclofenac + misoprostolo; |
| | etoricoxib; |
| | flurbiprofene; |
| | ibuprofene; |
| | indometacina; |
| | ketoprofene; |
| | lornoxicam; |
| | meloxicam; |
| | nabumetone; |
| | naprossene; |
| | oxaprozina; |
| | piroxicam; |
| | proglumetacina; |
| | enoxicam. |
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| - Trattamento di breve durata | |
| del dolore acuto nell'ambito | Nimesulide |
| delle patologie sopra | |
| descritte | |
|---------------------------------|---------------------------------|
| FANS IN ASSOCIAZIONE FISSA CON ALTRI ANALGESICI |
|=================================|=================================|
| Limitatamente alle seguenti | Limitatamente ai seguenti |
| indicazioni | principi attivi |
|=================================|=================================|
| Trattamento di breve durata | |
| del dolore acuto di entita' | |
| moderata nei soggetti in cui | Ibuprofene/Codeina |
| il sintomo non sia adeguatamente| |
| controllato con altri | |
| antidolorifici assunti | |
| singolarmente. | |
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Background
La categoria dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
comprende una varieta' di principi attivi differenti appartenenti a
classi chimiche diverse che agiscono mediante inibizione della
ciclo-ossigenasi (COX) dell'acido arachidonico, inibendo cosi la
produzione di prostaglandine (PG) e trombossani.
I principali effetti farmacologici dei FANS sono rappresentati
dall'azione analgesica, antiinfiammatoria, e antipiretica. Per tali
caratteristiche essi hanno ruoli consolidati nella gestione del
dolore negli stati artritici, nel dolore neoplastico e negli attacchi
acuti di gotta.
L'Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS) ha da tempo proposto
una scala di valutazione del dolore, in prima istanza di tipo
oncologico, e successivamente adottata anche come linea-guida per il
trattamento del dolore muscoloscheletrico, precisando che le
modalita' di somministrazione e la potenza dei farmaci prescelti
devono essere commisurati alla intensita' del dolore misurato o
previsto, proponendo una Scala Analgesica. Questa scala consta di tre
livelli a seconda della valutazione effettuata dal paziente mediante
una scala visuo-analogica (VAS - sulla quale viene chiesto di
quantificare l'intensita' del dolore percepito esprimendo un
punteggio da 0 a 10, dove 0=nessun dolore, 10=dolore insopportabile):
Dolore lieve (valutazione del dolore secondo scala visuo-analogica
(VAS) da 1-4): e' suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ±
adiuvanti;
• Dolore di grado lieve-moderato (VAS 5-6): e' suggerito
trattamento con oppioidi deboli ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti;
• Dolore grave o da moderato a grave (VAS 7-10): e' suggerito
trattamento con oppioidi forti ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti.
Evidenze disponibili
Efficacia
FANS in monoterapia
Le differenze nell'attivita' antinfiammatoria dei vari FANS sono
modeste, ma vi possono essere considerevoli diversita' nella risposta
individuale del paziente. Secondo il British National Formulary il
60% circa dei pazienti e' sensibile a ogni tipo di FANS; dei
restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare
giovamento con un altro.
Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre
per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista
clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo
tempo non vi sono risultati, e' bene tentare con un altro farmaco.
FANS in combinazione fissa con altri analgesici
Nella gestione clinica del dolore moderato-severo puo' essere
difficile ottenere un controllo effettivo del dolore stesso usando un
solo farmaco (monoterapia). La maggior parte degli analgesici
presentano, infatti, limitazioni del loro dosaggio massimo, sia per
il raggiungimento di un plateau di efficacia, che per problemi di
tollerabilita'. Inoltre in molti casi il dolore trova un'origine
multifattoriale e cio' contribuisce a limitare l'efficacia della
monoterapia. L'utilizzo di analgesici diversi in combinazione
(analgesia multimodale) consente di aumentare l'efficacia in ragione
di effetti additivi o sinergici, senza aumento delle dosi dei singoli
farmaci e con riduzione degli effetti collaterali correlati alla dose
[Savarese 2017; Elvir-Lazo 2010; Hartrick 2004; Kehlet 1993; Kehlet
2002; Skinner 2004; Varrassi 2017]. Tale strategia e' attualmente
raccomandata dalle principali linee-guide relative al trattamento del
dolore acuto perioperatorio [American Society of Anesthesiologists
2012; Chou et al 2016].
La combinazione a dose fissa a base di ibuprofene/codeina viene
ammessa alla rimborsabilita' limitatamente al trattamento di breve
durata del dolore acuto di entita' moderata nei soggetti in cui il
sintomo non sia adeguatamente controllato con altri antidolorifici
assunti singolarmente.
La combinazione ibuprofene/codeina e' indicata nel trattamento
sintomatico del dolore da lieve a moderato negli adulti se non
adeguatamente alleviato dagli altri antidolorifici quali paracetamolo
o ibuprofene. Il dosaggio autorizzato nella popolazione adulta e' di
1 compressa ogni 4-6 ore, con una dose massima giornaliera di 6
compresse (2.400 mg ibuprofene/180 mg codeina fosfato emidrato) nelle
24 ore. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso
della dose minima efficace per la durata di trattamento piu' breve
possibile necessaria per controllare i sintomi. L'efficacia e la
sicurezza dell'associazione dell'associazione ibuprofene/codeina sono
state adeguatamente indagate in studi clinici, utilizzando molteplici
posologie, durate di trattamento e comparatori, e sono state
dimostrate dai risultati di studi clinici pubblicati relativi a vari
stati dolorosi, quali gli stati artrosici, il dolore dentale, e il
dolore post-operatorio. Una revisione sistematica della letteratura
effettuata dal gruppo Cochrane, ha confermato l' efficacia analgesica
della combinazione, in grado di ridurre il dolore post-operatorio
massimo percepito in modo significativo sia rispetto al placebo (64%
vs 18%; NNT 2.2; 95% CI 1.8-2.6) sia rispetto a ibuprofene da solo
(69% vs 55%) [Derry 2015].
Sicurezza
La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell'incidenza
e nel tipo di effetti indesiderati. Prima di intraprendere la terapia
il medico dovrebbe valutare i benefici e i possibili effetti
collaterali. La differenza di attivita' dei vari FANS riflette la
selettivita' nell'inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi;
l'inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 puo' migliorare la
tollerabilita' gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla
tollerabilita' gastrointestinale e questi, e altri effetti
indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato
FANS.
Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano
indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In
realta', la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e
il VIGOR) e successivi studi pubblicati hanno dimostrato che la
gastrolesivita' era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non
selettivi, ed e' emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Studi
sia randomizzati sia osservazionali, nonche' numerose metanalisi, o
revisioni sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale
tossicita' cardiovascolare dei COXIB. Cio' ha significato per alcuni
di essi il ritiro dal commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la
revisione del profilo di rischio (lumiracoxib, poi ritirato per
epatotossicita') insieme all'interruzione di alcuni importanti studi
clinici in corso (celecoxib).
Il dibattito in merito al profilo di sicurezza dei COXIB e'
tuttavia rimasto al centro della letteratura scientifica di settore
[Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration 2013; Bally
2017; Beales 2017; Chan 2017; Gunter 2017; Mukherjee 2017] e
recentemente sono stati portati a termine due grossi studi clinici
randomizzati con l'obiettivo di valutare la sicurezza dei COXIB
rispetto ai FANS tradizionali (studi PRECISION e SCOT) [Nissen 2016;
MacDonald 2017] in termini di endpoint cardiovascolari. In
particolare, lo studio PRECISION [Nissen 2016] era uno studio di
non-inferiorita', randomizzato, multicentrico, in doppio cieco che
arruolava pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare, affetti da
artrite reumatoide e da osteoartrite. I pazienti (n=24.081) sono
stati randomizzati al trattamento con celecoxib (100 mg due volte al
di'), ibuprofene (600 mg tre volte al di') o naprossene (375 mg due
volte al di'), tutti controllati versus placebo. Nella popolazione
intention-to-treat l'endpoint primario (rappresentato dalla prima
comparsa di un evento avverso tra quelli contemplati dai criteri
dell'Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), quali decesso per
cause cardiovascolari, decesso per emorragia, infarto miocardico non
fatale, stroke non fatale) si e' verificato in 188 pazienti del
gruppo celecoxib (2,3%), in 201 del gruppo naprossene (2,5%) e in 218
del gruppo ibuprofene (2,7%), documentando la non inferiorita' del
celecoxib sia rispetto al naprossene che rispetto a ibuprofene. Tale
effetto e' stato confermato nei due sottogruppi di soggetti con
artrite reumatoide e con osteoartrite [Solomon 2018]. Il trattamento
con celecoxib ha inoltre prodotto dei tassi di eventi indesiderati
gastro-intestinali inferiori rispetto ad entrambi i FANS di confronto
e una percentuale di gravi eventi avversi renali inferiore rispetto a
quelli prodotti da ibuprofene. I dati relativi alla sicurezza
gastrointestinale sono stati recentemente confermati in una
successiva analisi secondaria dello studio [Yeomans 2018]. Lo studio
SCOT (Standard care vs Celecoxib Outcome Trial) e' uno studio
randomizzato, controllato, di non-inferiorita', in cui soggetti di
eta' ^60 anni, con osteoartrite ma con basso rischio cardiovascolare,
venivano randomizzati allo switch con celecoxib o alla prosecuzione
dei FANS tradizionali in atto al momento dell'arruolamento [MacDonald
2017]. L'endpoint primario era rappresentato dalla combinazione di
infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e mortalita'
cardiovascolare. Dopo un periodo mediano di 3 anni di follow-up, nei
7297 soggetti randomizzati, nell'analisi intention-to-treat, il tasso
di eventi cardiovascolari era simile per celecoxib (1.14 per 100
patient-years) e per i FANS tradizionali (1.10 per 100 patient-years)
(HR =1.04, 95% CI, 0.81-1.33; P=0.75). Nell'interpretazione dei dati
di entrambi questi trial permangono tuttavia importanti criticita'
metodologiche che rendono difficilmente valutabile il reale profilo
di sicurezza relativo dei differenti farmaci in studio [FitzGerald
2017; Grosser 2017; Pepine 2017].
Alla luce dei dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli
inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere
preferiti ai FANS non selettivi solo se vi e' un'indicazione
specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera,
perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto
dopo un'attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi
elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi
potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi
trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e
l'etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene e'
associato a un rischio inferiore. Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g
al giorno) possono determinare un lieve aumento di rischi trombotici,
mentre dosi basse del farmaco (1,2 g al giorno o meno) non aumentano
il rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate
a tal proposito dalle agenzie regolatorie, quali EMA e FDA, possono
sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di
utilizzare i FANS o gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2,
nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il
periodo piu' breve possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di
trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la
necessita'. Recenti studi suggeriscono che l'uso dei FANS
(soprattutto ad alte dosi) e nel trattamento a lungo termine puo'
essere associato a un piccolo aumento del rischio di eventi
trombotici arteriosi. Uno studio evidenzia che anche l'uso a breve
termine (meno di una settimana) dei FANS puo' essere associato a un
aumentato rischio di morte e di infarto miocardico (IM) ricorrente in
pazienti con pregresso IM. Un altro studio suggerisce che l'uso dei
FANS puo' essere associato a un aumentato rischio di fibrillazione
atriale o di flutter atriale.
Tutti i FANS sono associati a tossicita' gastrointestinale grave;
il rischio maggiore e' per gli anziani. Studi recenti condotti su 7
FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno dimostrato
notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti
indesiderati a livello del tratto gastrointestinale alto.
L'azapropazone e' il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato
dal commercio) e l'ibuprofene il meglio tollerato; ketoprofene,
indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio.
Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio
gastrolesivo, per cui l'EMA ne ha limitato l'uso (v. RCP dei due
prodotti). Il Committee on Safety of Medicines britannico consiglia
pertanto di preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti
gastrointestinali come l'ibuprofene, di iniziare la terapia con la
dose piu' bassa efficace, di non utilizzare piu' di un FANS alla
volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti
con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della
ciclossigenasi 2).
La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio
aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione
deve essere utilizzata solo se e' assolutamente necessaria e il
paziente e' monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una
riduzione dell'effetto antiaggregante dell'ASA a basso dosaggio con
alcuni FANS (ibuprofene e diclofenac), ma i tempi di somministrazione
sono critici. Quest'azione di inibizione non parrebbe essere
esercitata dal naprossene.
Nel caso delle terapie di combinazione a dose fissa devono essere
presi in considerazione i profili di sicurezza specifici del
medicinale associato.
La codeina puo' avere effetti oppioidi tipici e la presenza e
gravita' di tali sintomi dipendono dalla dose, dalla durata del
trattamento e della sensibilita' individuale. Gli effetti includono
patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (broncospasmo,
depressione respiratoria), disturbi psichiatrici (confusione),
patologie del sistema nervoso (capogiro, sedazione e sonnolenza,
torpore, astenia), patologie gastrointestinali (costipazione, nausea
e vomito), patologie del sistema immunitario (rash, orticaria,
reazioni allergiche), patologie renali e urinarie (ritenzione
urinaria). Possono svilupparsi tolleranza e dipendenza, in
particolare in connessione con l'impiego prolungato di quantitativi
elevati di codeina. Sebbene il rischio di sviluppare dipendenza dalla
codeina sia basso rispetto alla morfina, questa possibilita' deve
comunque essere tenuta in considerazione.
Si ricorda che la segnalazione delle reazioni avverse sospette che
si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in
quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e'
richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema di segnalazione nazionale all'indirizzo
www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Particolari avvertenze
I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi
di gravi effetti collaterali anche mortali), nelle patologie
allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva
per allergia ad aspirina o a un altro FANS, inclusi coloro in cui un
episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato
dall'assunzione di aspirina o di un altro FANS), durante la
gravidanza, l'allattamento e nei difetti della coagulazione.
L'impiego a lungo termine di alcuni FANS e' associato a una riduzione
della fertilita' femminile, reversibile con la sospensione del
trattamento. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono
essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la
funzionalita' renale; e' necessario somministrare la dose minima
possibile e controllare la funzionalita' renale.
Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. In particolare
nimesulide ha un rischio epatotossico maggiore degli altri FANS ed e'
controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di
abuso di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici.
Nel 2001 nimesulide e' stata riesaminata dall'EMA dopo
pubblicazioni riguardanti casi di insufficienza epatica fulminante.
Il Commitee for Medicinal Products for Human use (CHMP) ha
riesaminato i dati provenienti da segnalazioni spontanee, studi
epidemiologici, analisi aggregate e metanalisi. Il CHMP ha concluso
che i benefici delle formulazioni sistemiche di nimesulide sono
ancora superiori ai rischi, purche' l'uso sia circoscritto alle
condizioni in acuto e che nimesulide per uso sistemico non sia piu'
impiegato nel trattamento dell'osteoartrosi dolorosa che, essendo una
condizione cronica, accresce il rischio che sia assunto a lungo
termine, con un conseguente aumento del rischio di danno epatico. Il
parere del CHMP, a seguito della conclusione della procedura di
Referral ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, e'
stato recepito in toto dalla Commissione europea (CE), la cui
decisione e' stata pubblicata nella gazzetta ufficiale europea nel
gennaio 2012. In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per
il trattamento di seconda linea ed e' indicata soltanto nel
trattamento del dolore acuto.
Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati
nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle
patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e
grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere
usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca,
disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, cosi' come in
caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio
cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio
cardiovascolare simile all'etoricoxib. Il Committee on Safety of
Medicines britannico avverte che i FANS non devono essere
somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che
gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in
caso di ulcera peptica attiva. Secondo la stessa fonte ogni
peggioramento di asma puo' essere attribuito all'assunzione di un
FANS.
Anche se e' preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in
soggetti con un'ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o
pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino queste
condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti
affetti da gravi malattie reumatologiche (come l'artrite reumatoide)
possano trarre beneficio dall'uso dei FANS per il controllo della
sintomatologia dolorosa.
Nel caso delle coformulazioni in associazione fissa con altri
analgesici, come con tutti i FANS e gli oppioidi, gli effetti
indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della piu' bassa
dose efficace per la piu' breve durata possibile di trattamento che
occorre per controllare i sintomi. Il trattamento deve essere
iniziato con la piu' bassa dose efficace, che potra' in seguito
essere aggiustata in base alla risposta terapeutica e a eventuali
effetti indesiderati.
Bibliografia
Parte di provvedimento in formato grafico