NOTA 51
Parte di provvedimento in formato grafico
Background
I farmaci analoghi dell'ormone stimolante il rilascio delle
gonadotropine (LH-RH analoghi) hanno un ampio utilizzo nella pratica
clinica grazie al loro meccanismo di azione. Essi producono
un'iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la
secrezione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone
luteinizzante (LH), mentre un trattamento prolungato determina
desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della
produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi, determinando
funzionalmente una condizione di castrazione farmacologica. Questo
fenomeno trova una vasta applicazione terapeutica in ambito clinico
in un'ampia gamma di patologie (1).
Evidenze disponibili
Carcinoma prostatico: In virtu' dell'elevata ormonodipendenza del
carcinoma della prostata, la deprivazione androgenica (riduzione dei
livelli circolanti di testosterone), indotta da terapie ormonali,
rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con malattia
metastatica, e trova spazio anche nel trattamento di quei pazienti
con malattia piu' limitata non candidabili a trattamento locale
esclusivo con intento curativo. Gli analoghi dell'ormone LH-RH
(buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) sono i farmaci
di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata
ormono-sensibile, in virtu' dell'inibizione della produzione degli
ormoni gonadotropi da essi indotta. La castrazione farmacologica
ottenuta mediante l'impiego di LH-RH agonisti puo' indurre, nella
fase iniziale del trattamento, un peggioramento dei sintomi, a causa
dell'iniziale, ancorche' transitorio, incremento dei livelli di
testosterone che, stimolando la crescita tumorale, possono
precipitare fenomeni di compressione midollare o di ostruzione delle
vie urinarie, oppure determinare un peggioramento del dolore legato
alla presenza di metastasi ossee (fenomeno del flare-up). Il flare up
puo' essere evitato mediante il trattamento concomitante o iniziale,
di solito della durata di quattro settimana, con antiandrogeni, in
grado di antagonizzare l'azione degli androgeni a livello
recettoriale, neutralizzando in tal modo gli effetti paradossi
causati dall'aumento iniziale dei livelli di testosterone (2).
Carcinoma mammario: l'uso clinico degli analoghi dell'ormone
LH-RH (goserelina, leuprorelina e triptorelina) e' soprattutto
connesso all'inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi a
seguito dell'induzione dello stato menopausale. Questa indicazione e'
limitata alle donne in premenopausa e perimenopausa (che nel caso
siano isterectomizzate abbiano un profilo ormonale conseguente) in
cui l'espressione dei recettori per estrogeni e/o progesterone sia
positiva o sconosciuta (3).
Puberta' precoce: Gli analoghi LHRH, per le loro modalita'
d'azione, trovano l'impiego ottimale nelle forme centrali e complete
di puberta' precoce, con prematura attivazione dell'asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi (gonadotropino-dipendenti). Pur nella
difficolta' di definire con precisione l'inizio della puberta'
fisiologica (4-5), il beneficio clinico degli analoghi LHRH e'
maggiormente definito al di sotto degli otto anni per le femmine e
dieci anni per i maschi. I benefici della terapia per la puberta'
precoce includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle
ragazze, l'interruzione o un netto rallentamento della maturazione
dei caratteri sessuali secondari, la prevenzione della maturazione
scheletrica precoce, la prevenzione della riduzione della statura in
eta' adulta e il restaurarsi di comportamenti adeguati all'eta'
anagrafica (6-8).
Endometriosi: Essendo gli impianti endometriali ectopici soggetti
alle stesse influenze ormonali cicliche dell'endometrio normale, la
capacita' del GnRH di provocare uno stato di ipoestrogenismo con
amenorrea reversibile e' alla base dell'impiego degli analoghi LHRH
nel trattamento dell'endometrosi. Il loro utilizzo nella terapia
dell'endometriosi determina una riduzione importante dei dolori e una
involuzione degli impianti nell'endometrio (9-11). In caso di
infertilita' associata ad endometriosi, la prescrizione di analoghi
GnRH prima dell'utilizzo di tecniche di procreazione medicalmente
assistita si associa ad una aumentata probabilita' di successo del
trattamento dell'infertilita' (12).
Fibromatosi uterina: Gli analoghi LHRH, determinando uno stato di
ipogonadismo ipogonadotropo indotto dalla stimolazione continua del
recettore per il GnHR, si sono dimostrati efficaci nel diminuire il
volume totale dell'utero, il volume dei miomi uterini ed il
sanguinamento ad essi connesso. E' stato inoltre ipotizzato che gli
analoghi del GnHR favoriscano fenomeni di degenerazione ialina e
necrosi a livello delle cellule miomatose, riducendone il volume e le
dimensioni e determinando un riduzione del flusso ematico a livello
uterino. Tuttavia l'utilizzo di tali farmaci, a causa degli effetti
collaterali e dei rischi connessi al loro utilizzo prolungato, deve
essere limitato a brevi periodi di tempo in fase preoperatoria per
ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione del fibroma (13-16). Il
trattamento per tre mesi con reline di pazienti metrorragiche, in
preparazione ad interventi chirurgici sull'utero, porta ad una netta
riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il successo di
interventi di tipo conservativo che consentono di preservare la
fertilita' in donne giovani. In casi selezionati (ad esempio, nelle
pazienti in peri-menopausa o in quelle ad alto rischio chirurgico o
anestesiologico o con forti anemie legate alla menorragia), l'uso
degli analoghi GnRH si e' dimostrato utile nell'evitare il ricorso
alla chirurgia o nel ridurre il rischio chirurgico quando
l'intervento e' necessario.
Ulipristal acetato e' un modulatore selettive del recettore del
progesterone (SPRM), attivo per via orale, caratterizzato da un
effetto antagonistico parziale tessuto-specifico nei confronti del
progesterone. Interagendo con i recettori progestinici presenti
nell'endometrio, ulipristal acetato riduce le dimensioni del fibroma
per inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi
delle cellule del fibroma e determina un rapido controllo del
sanguinamento uterino. Inoltre il farmaco, agendo sull'asse
ipotalamo-ipofisi, determina un'inibizione dell'ovulazione e
induzione di amenorrea, mantenendo al contempo livelli di estadiolo
da fase follicolare media (17). Nel breve periodo, per durate di
trattamento di tre mesi, il farmaco si e' dimostrato efficace nel
ridurre le dimensioni dei fibromi e nell'assicurare un efficace e
rapido controllo delle emorragie (18-19). Recentemente studi clinici
a lungo termine hanno dimostrato la possibilita' di ripetere i cicli
di trattamento, fino ad un massimo di quattro cicli, determinando un
rapido controllo del sanguinamento uterino e la riduzione del volume
dei fibromi uterini clinicamente rilevante nella maggioranza delle
pazienti (20-21). Il trattamento intermittente e' stato studiato fino
ad un massimo di quattro cicli.
Particolari avvertenze
Gli analoghi LHRH inducono, in relazione al loro stesso
meccanismo di azione, uno stato di ipoestrogenismo secondario che
puo' portare all'insorgenza di effetti collaterali specifici (vampate
di calore, perdita della potenza e della libido, fatigue, riduzione
della massa muscolare, osteoporosi, anemia), che possono
ripercuotersi sullo stato di salute generale dei pazienti e sulla
loro qualita' di vita.
Relativamente all'utilizzo degli analoghi LHRH nel tumore della
prostata, e' stata recentemente descritta la correlazione tra
deprivazione androginica e sindrome metabolica, contraddistinta da un
incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi,
bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta
tolleranza glucidica (22). Tale sindrome si associa allo sviluppo di
diabete mellito di tipo II e ad un aumentato rischio cardiovascolare.
La presenza di sindrome metabolica e' stata stimata essere presente
in piu' del 50 per cento dei pazienti con carcinoma della prostata
sottoposti ad ADT, gia' dopo un solo anno di trattamento. Inoltre il
rischio di tossicita' cardiovascolare legato al trattamento con LH-RH
analoghi sembra essere maggiore nei primi sei mesi di trattamento nei
soggetti con comorbidita' cardiovascolari gia' prima dell'inizio del
trattamento ormonale (23). Tali evidenze impongono la necessita' di
valutare con attenzione il rischio cardiovascolare del singolo
paziente candidato a questo tipo di terapie, anche perche' l'eta'
sempre piu' giovane in cui tale malattia viene diagnosticata,
inevitabilmente si traduce in una maggiore durata di tali trattamenti
e quindi al progressivo aumento del rischio di sviluppare le
conseguenze legate alla sindrome metabolica (2).
Il trattamento prolungato con gli analoghi LHRH ha importanti
effetti sul metabolismo osseo: il marcato ipoestrogenismo tessutale
indotto dalla terapia ormonale induce una importante accelerazione
della perdita di massa ossea ed aumenta rapidamente il rischio
fratturativo (24). L'entita' della perdita di osso dipende dalla
potenza e dalla dose degli agonisti GnRH, dalla durata dell'utilizzo
e infine dal grado di ipoestrogenismo che deriva dalla terapia.
Relativamente all'utilizzo prolungato nel tempo degli analoghi LHRH
nel trattamento dell'endometriosi, per prevenire l'effetto negativo
dell'ipoestrogenismo sul metabolismo osseo, e' stata proposta la
concomitante somministrazione di un progenisticnico da solo o con un
estrogeno (add-back therapy). E' inoltre necessario prestare
attenzione all'utilizzo degli analoghi LHRH nelle pazienti giovani e
adolescenti che potrebbero non aver ancora raggiunto il picco di
massa ossea (9).
In pazienti trattate con ulipristal acetato possono essere
osservate alterazioni dell'istologia dell'endometrio, note come PAEC
(«alterazioni endometriali associate a modulatori dei recettori del
progesterone»), reversibili dopo la cessazione del trattamento, per
cui si raccomanda, come previsto in RCP, il monitoraggio ecografico
periodico dell'endometrio (25).
In seguito a segnalazioni di casi di grave danno epatico
conseguenti all'uso di ulipristal acetato che avevano portato a
trapianto di fegato sono state raccomandate alcune misure di
minimizzazione del rischio, inclusa la restrizione delle indicazioni
e il monitoraggio della funzionalita' epatica.
E' fondamentale attenersi alle indicazioni e
avvertenze/controindicazioni riportate nel riassunto caratteristiche
del prodotto della specialita' e comunicare in maniera corretta ed
esaustiva i benefici ed i rischi dell'ulipristal acetato alle
pazienti, in particolare il rischio di danno epatico, che potrebbe in
rari casi portare al trapianto di fegato.
In seguito a segnalazioni di casi di grave danno epatico
conseguenti all'uso di ulipristal acetato che avevano portato a
trapianto di fegato sono state raccomandate alcune misure di
minimizzazione del rischio, inclusa la restrizione delle indicazioni
e il monitoraggio della funzionalita' epatica.
E' fondamentale attenersi alle indicazioni e
avvertenze/controindicazioni riportate nel riassunto caratteristiche
del prodotto della specialita' e comunicare in maniera corretta ed
esaustiva i benefici ed i rischi dell'ulipristal acetato alle
pazienti, in particolare il rischio di danno epatico, che potrebbe in
rari casi portare al trapianto di fegato.
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari e' richiesto di segnalare, in conformita' con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza.
Bibliografia
Parte di provvedimento in formato grafico