Allegato
NOTA AIFA 39
Ormone della crescita e analoghi (Somatropina, Somatrogon)
La prescrizione di ormone della crescita e analoghi a carico del
Servizio sanitario nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico
di centri specializzati, universita', aziende ospedaliere, aziende
sanitarie, IRCCS, individuati dalle regioni e dalle Province autonome
di Trento e Bolzano, e' limitata alle condizioni sotto indicate in
base all'eta' del soggetto in trattamento.
Si sottolinea a tal proposito che la suddivisione in fasce d'eta'
sotto riportata fa riferimento all'eta' del soggetto al momento della
prescrizione e non al momento della prima diagnosi.
NB. Si richiama al rispetto di quanto riportato nel Riassunto
delle caratteristiche dei prodotto (RCP) delle diverse specialita'
medicinali, laddove questo preveda indicazioni e/o raccomandazioni
piu' restrittive rispetto a quelle riportate nella presente Nota.
Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica l'ormone della crescita (GH)
sierico <5 ng/mL e se e' presente almeno un altro deficit ipofisario
e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della
neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del
peduncolo). In tali casi non e' necessario praticare i test
farmacologici.
A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata
a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con
decelerazione della velocita' di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS
di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili
a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e' necessario
praticare i test farmacologici.
Eta' evolutiva
Nelle seguenti condizioni:
1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti
parametri:
I. Parametri clinico - auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;
oppure
b) statura ≤ -2 DS e velocita' di crescita/anno ≤-1,0 DS
per eta' e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione
della statura di 0,5 DS/anno per l'eta' nei bambini di eta' superiore
a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocita'
di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;
oppure
d) velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni
consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso
altre forme morbose come causa del deficit di crescita;
oppure
e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a
livello neuro-radiologico.
associati a:
II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici
eseguiti in giorni differenti.
Uno dei due test puo' essere GHRH+arginina ed in tal caso
per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.
Nota: nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima
del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10
ng/mL) non e' necessario ripetere i test da stimolo per la conferma
diagnostica.
2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner
dimostrata citogeneticamente;
3) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica;
4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata
geneticamente, con normale funzionalita' respiratoria e non affetti
da: obesita' severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito
non controllato, sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno esclusa
mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi
attiva;
5) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene
SHOX, dimostrata geneticamente;
6) Bambini nati piccoli per l'eta' gestazionale (SGA-Small for
Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:
Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per
l'eta' gestazionale, secondo le tavole di Bertino;
e/o
Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;
associate a:
Eta' ≥4 anni, al momento della proposta di terapia con ormone
della crescita e analoghi;
Statura ≤-2,5 DS e velocita' di crescita <50° centile;
7) Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata
geneticamente, con statura ≤ -2,5 DS.
Eta' di transizione
Si definisce «eta' di transizione» quella compresa tra il momento
del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e
l'eta' di 25 anni. Durante tale eta':
a) la terapia con ormone della crescita e analoghi puo' essere
proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con:
1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata;
2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o piu'
deficit ipofisari congeniti o acquisiti.
b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati
(re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con rGH e la terapia puo' essere proseguita se:
1) deficit di GH confermato con GH<6 μg/L dopo ipoglicemia
insulinica (ITT);
2) deficit di GH confermato con GH<19 μg/L dopo
GHRH+arginina.
c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia puo'
essere proseguita se presentano:
panipopituitarismo congenito o acquisito organico;
oppure
tre deficit ante-ipofisari associati;
oppure
se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH <6 ng/ml dopo un
test dell'ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l'ITT,
effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo
combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:
BMI < 25: picco di GH < 11,5 ng/ml
BMI 25-30: picco di GH < 8 ng/ml
BMI > 30: picco di GH < 4,1 ng/ml
Al raggiungimento della statura definitiva non e' piu' indicata
la terapia con rGH nelle seguenti patologie:
Sindrome di Turner;
Insufficienza renale cronica;
Soggetti nati piccoli per eta' gestazionale (SGA);
Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;
Soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente
Eta' adulta
La terapia con rGH in eta' adulta e' indicata nei casi di:
1) Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale
(chirurgica, da radiazioni);
2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post
trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per
neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da
Sindrome di Sheehan;
3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.
I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano
un deficit dipendono dal BMI e dall'eta', per cui:
in pazienti obesi (BMI >30 kg/m²): utilizzare GHRH+arginina; GH
deficit se il picco di GH <4 μg/L;
in pazienti con BMI <29,9 kg/m² e con eta' >25 anni: GH deficit
se con il test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) GH <3 μg/L oppure
con il test GHRH+arginina GH <9 μg/L.
NB. Somatrogon e' indicato per il trattamento di bambini e
adolescenti a partire dai 3 anni di eta' con disturbi della crescita
da insufficiente secrezione dell'ormone della crescita.
Somatrogon non e' indicato per il trattamento a lungo termine di
pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di
Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano
ricevuto anche una diagnosi di GHD.
Descrizione completa della nota: Razionale
Commissioni regionali
In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte
alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con ormone
della crescita e analoghi a livello regionale.
Le Commissioni svolgono attivita' valutativa, quale, ad esempio,
individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o
monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento, e autorizzativa nei
casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le
Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione
necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita'
della terapia con ormone della crescita e analoghi nei casi di
indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non
corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si
consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati
congiuntamente dalle societa' scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto
superiore di sanita'.
Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di ormone della
crescita e analoghi per una patologia non compresa nelle indicazioni
autorizzate e' da ritenersi off-label ed e', pertanto, soggetto alla
normativa vigente.
Eta' evolutiva
In soggetti di eta' inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei
maschi o di eta' maggiore purche' impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner)
con statura < -3 DS oppure statura < -2,5 DS e velocita' di
crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per eta' e sesso, misurata
con le stesse modalita' a distanza di almeno 6 mesi e che pur non
presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una
condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia
puo' essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione
regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio
dell'appropriatezza del trattamento con ormone della crescita e
analoghi.
Il dosaggio delle formulazioni a base di somatropina non dovra'
superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA).
Nei soggetti in trattamento con Somatrogon si consiglia di
monitorare i livelli di IGF-I ogni 3 mesi. Nei soggetti con deficit
isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di
mutazioni genetiche, e' consigliabile effettuare il re-testing
durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura
definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini
SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al
raggiungimento della statura finale.
Eta' di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o piu'
deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico
difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di
GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero
essere opzionali.
Eta' adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico
sindromico che comprende un peggioramento della qualita' di vita
misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza
muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme a un
peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di
rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono
portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque
riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH
all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i
parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti
test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla
letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference
Internazionali. E' raccomandato che questi test siano usati con
riferimento a limiti di normalita' specifici per ognuno dei test
(vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o
piu' deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un
unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del
deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo
potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude
la possibilita' di un uso improprio o eccessivo del farmaco.
Sorveglianza
L'Istituto superiore di sanita' (ISS) e' incaricato della
sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un registro
informatizzato dell'ormone della crescita (Registro nazionale degli
assuntori dell'ormone della crescita-RNAOC)), incluso nel decreto del
Presidente del Consiglio dei ministri 3 marzo 2017-allegato B (G.U.
12 maggio 2017). L'attivita' del registro nazionale si svolge in
stretta collaborazione con le Commissioni regionali, nominate dalle
singole regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione
dell'ormone della crescita e analoghi e supervisionano l'attivita'
dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro
dell'ISS, o in registri regionali (compreso quello delle malattie
rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni
richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel database nazionale del
RNAOC, e' condizione vincolante per la rimborsabilita' della terapia
da parte del SSN. Annualmente l'Istituto superiore di sanita'
provvedera' a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia italiana
del farmaco (AIFA) e alla conferenza degli assessori alla sanita'
delle regioni e province autonome.
Attivita' sportiva
Per chiunque pratichi attivita' sportiva organizzata sotto
l'egida della Federazione internazionale competente e/o del CONI e/o
del Comitato italiano paralimpico (CIP), anche se il trattamento che
effettua e' contemplato dalla Nota 39, e' comunque necessario
ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa
antidoping.
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