INTRODUZIONE L'industria farmaceutica degli Stati membri della CEE garantisce un livello elevato di qualita' nelle fasi di sviluppo, fabbricazione e controllo dei medicinali. Un sistema di autorizzazioni alla commercializzazione rilasciate dagli Stati membri garantisce che tutti i medicinali siano valutati da un'autorita' competente al fine di assicurare la rispondenza alle norme vigenti in materia di sicurezza, qualita' ed efficacia, mentre un sistema di autorizzazioni alla fabbricazione garantisce che i prodotti autorizzati vengano fabbricati unicamente da fabbricanti autorizzati, la cui attivita' e' soggetta a regolari ispezioni da parte delle competenti autorita'. L'autorizzazione alla fabbricazione e' obbligatoria per tutti i fabbricanti di prodotti farmaceutici della CEE, a prescindere dal fatto che i loro prodotti vengano venduti all'interno della CEE o esportati. Per incoraggiare ulteriormente l'eliminazione degli ostacoli agli scambi di medicinali e per promuovere l'uniformita' nelle decisioni in materia d'autorizzazione la Commissione ha proposto e gli Stati membri hanno accettato che venisse eleborata la presente guida CEE alle norme per la buona fabbricazione dei medicinali allo scopo di fornire una base comune e concordata, valida in tutta la CEE, che garantisca l'osservanza delle norme per la buona fabbricazione nelle industrie farmaceutiche. La presente guida verra' utilizzata per valutare le richieste di autorizzazione alla fabbricazione e come base per le ispezioni nelle officine di produzione di medicinali. La presente guida spiega e descrive in modo particolareggiato le norme di buona fabbricazione le quali, unitamente a disposizioni piu' particolareggiate, si applicano a tutte le operaizoni che richiedano l'autorizzazione di cui all'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE. Le indicazioni in questione concernono anche tutti gli altri processi di fabbricazione di prodotti farmaceutici su larga scala (quali quelli negli ospedali), la preparazione di prodotti da utilizzare in prove cliniche e, se del caso, la vendita al dettaglio. La guida e' articolata in capitoli, ciascuno dei quali e' introdotto da un principio generale. Il capitolo I sulla gestione della qualita' descrive il concetto fondamentale di assicurazione della qualita' applicato alla fabbricazione dei medicinali; ognuno dei capitoli successivi, dopo il paragrafo del principio generale che delinea gli obiettivi di quel capitolo in tema di assicurazione della qualita', fornisce ai fabbricanti sufficienti particolari sugli aspetti fondamentali da prendere in considerazione per tradurre in pratica il suddetto principio. Un glossario contenente alcuni dei termini impiegati nela presente guida e' stato inserito dopo l'introduzione, ed alla fine della quida figura il testo attuale del capitolo IV della direttiva 75/319/CEE che tratta della fabbricazione di medicinali. Oltre agli aspetti generali delle norme per la buona fabbricazione delineati nei vari capitoli questa prima edizione dedica anche un capitolo a linee guida supplementari relative ai prodotti sterili. Lo scopo di tali linee guida supplementari, come pure di quelle su altri argomenti che saranno pubblicate prossimamente, e' quello di trattare in modo particolareggiato specifici settori di attivita' che possono non riguardare necessariamente tutti i fabbricanti. La presente guida non tratta il problema della sicurezza del personale addetto alla fabbricazione che e' disciplinato da altre disposizioni della legislazione comunitaria o nazionale. Nella quida di presume che i requisiti di qualita', sicurezza ed efficacia di un prodotto medicinale previsti dalla relativa autorizzazione alla commercializazione siano sistematicamente tenuti in considerazione in tutte le disposizioni concernenti la fabbricazione, il controllo, l'approvazione per la distribuzione da parte del titolare della autorizzazione alla fabbricazione. La presente guida e' stata redatta nell'intento di sostituire i principi informatori nazionali od altre norme di buona fabbricazione applicate in materia. E' nota che vi sono altri metodi accettabili, diversi da quelli descritti nella presente guida, che consentono di applicarne i principi. La presente guida non intende limitare in alcun modo lo sviluppo di nuove idee o nuove tecnologie purche' queste siano convalidate e forniscano un livello di assicurazione della qualita' per lo meno equivalente a quello fissato nella presente guida. La presente guida verra' regolarmente rivista ed aggiornata. GLOSSARIO Le definizioni dle presente glossario riguardano i termini adottati nella presente guida; questi possono avere significati differenti in altri contesti. Area controllata. Un'area in cui si attui un determinato controllo particellare e batterico dell'ambiente, realizzata ed utilizzata in modo da ridurre l'introduzione, la produzione e la ritenzione di contaminanti nell'area stessa. ------------ Nota: Le varie classi di controllo dell'ambiente sono definite nelle indicazioni supplementari per la fabbricazione di medicinali sterili. Compartimento a tenuta d'aria. Uno spazio chiuso dotato di due o piu' porte e frapposto tra due o piu' ambienti (che differiscano ad esempio per la classe di pulizia dell'aria) allo scopo di tenere sotto controllo la circolazione dell'aria tra gli ambienti suddetti guando occorra entrarvi. Una camera di equilibrio e' progettata per persone o merci ed utilizzata di conseguenza. Confezionamento. Tutte le operazioni, incluse quelle di riempimento e di etichettatura, cui viene sottoposto un prodotto sfuso per trasformarlo in prodotto finito. ------------ Nota: Le operazioni di riempimento in condizioni sterili non andrebbero di norma considerate come facenti parte delle operazioni di confezionamento dato che il prodotto sfuso e' costituito dal contenitore primario riempito senza la confezione finale. Contaminazione crociata. Contaminaizone di una materia prima o di un prodotto con un'altra materia prima o prodotto. Controllo della qualita'. Cfr. capitolo 1. Controllo in produzione. Controli eseguiti durante la produzione per verificare il processo di produzione e se necessario modificarlo al fine di garantire che il prodotto risulti conforme alle specifiche fissate. Il controllo dell'ambiente o delle attrezzature puo' venire anch'esso considerato come parte del controllo in produzione. Covalida. Azione consistente nel provare, conformemente alle norme di buona fabbricazione, che una procedura, un determinato processo, un'attrezzatura, un materiale, un'attivita' o un sistema producono effettivamente i risultati specificati (cfr. anche la voce "qualificazione"). Fabbricante. Titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE. Fabbricazione. Tutte le operazioni di acquisto di materiali e prodotti, produzione, controllo della qualita', approvazione, immagazzinamento e distribuzione di medicinali con i relativi controlli. Lotto. Una quantita' ben determinata di materie prime, di materiale di confezionamento o di prodotto ottenuti mediante un processo o una serie di processi che consentono di presumerne l'omogeneita'. ------------ Nota: Per portare a termine alcune fasi della fabbricazione puo' risultare necessario suddividere un lotto in diverse porzioni che vengono successivamente riunite per formare un lotto finale omogeneo. Nel caso della fabbricazione a ciclo continuo il lotto deve corrispondere ad una frazione ben derinita della produzione caratterizzata dall'omogeneita' voluta. Per quanto riguarda il controllo del prodotto finito, nella direttiva 75/318/CEE figura la seguente definizione: "Nel controllo del prodotto finito, per lotto di fabbricazione di una specialita' medicinale si intende l'insieme delle unita' di una forma farmaceutica che provengono da una stessa messa iniziale e sono state sottoposte ad un'unica serie di operazioni di fabbricazione o a un'unica operazione di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione in continuo, l'insieme delle unita' fabbricate in un determinato periodo di tempo". Medicinale. Ogni sostanza o composizione presentata come avente proprieta' curative o profilattiche delle malattie umane o animali. Sono parimenti considerati medicinali le sostanze o le composizioni da somministrare all'uomo o all'animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare le funzioni organiche dell'uomo o dell'animale. Materiali di confezionamento. Qualsiasi materiale impiegato per confezionare un medicinale, ad esclusione degli imballaggi esterni utilizzati per il trasporto o la spedizione. I materiali da confezionamento si suddividono in primari o secondari a seconda che siano destinati o meno a venire a contatto diretto con il prodotto. Materie prime. Qualsiasi sostanza impiegata nella produzione di un medicinale, ad esclusione dei materiali di confezionamento. Numero del lotto. Una combinazione numerica o alfanumerica che identifichi in modo univoco un determinato lotto. Procedure. Descrizione delle operazioni da svolgere, delle precauzioni da prendere e delle misure da effettuare direttamente od indirettamente connesse alla fabbricazione di un medicinale. Prodotto finito. Un medicinale che abbia superato tutte le fasi di produzione, ivi compreso il confezionamento nel suo contenitore finale. Prodotto semilavorato. Sostanza parzialmente lavorata che deve subire altre fasi di lavorazione prima di diventare un prodotto sfuso. Prodotto sfuso. Qualsiasi prodotto che abbia subito tutte le fasi di lavorazione ad eccezione del confezionamento finale. Produzione. Tutte le operazioni relative alla preparazione di un medicinale a partire dal ricevimento dei materiali per arrivare al prodotto finito attraverso le fasi di lavorazione e confezionamento. Qualificazione. Azione consistente nel dimostrare che una data attrezzatura funziona correttamente e da' effettivamente i risultati previsti. Al termine convalida viene talvolta attribuito un senso piu' lato che comprende anche il concetto di qualificazione. Quarantena. Si definiscono in quarantena le materie prime o i materiali di confezionamento ovvero i prodotti semilavorati, sfusi o finiti quando siano isolati fisicamente o con altri mezzi altrettanto efficaci in attesa che si decida se approvarli o scartarli. Rendiconto. Cfr. capitolo 4. Restituzione. L'azione di rinviare al fabbricante od al distributore un medicinale che presenti o no un difetto di qualita'. Ricupero. L'introduzione parziale o totale di lotti precedenti della qualita' prescritta in un altro lotto in una fase ben definita della fabbricazione. Riconciliazione. Un riscontro, effettuato tenendo nel debito conto le normali variazioni, dei quantitativi teorici ed effettivi di prodotto ottenuto o di materiali impiegati. Rilavorazione. L'azione di sottoporre nuovamente a lavorazione un lotto di un prodotto od una parte di esso la cui qualita' risulti inaccettabile a partire da una fase ben definita della produzione allo scopo di renderne la qualita' accettabile con una o piu' operazioni aggiuntive. Specifica. Cfr. capitolo 4. Sterilita'. Per sterilita' si intende l'assenza di organismi viventi. Le condizioni in cui si effettuano le prove di sterilita' sono indicate nella farmacopea europea. Taratura. La serie di operazioni che stabilisce, in condizioni ben definite, la relazione tra i valori indicati da uno strumento o da un sistema di misura, ovvero quelli rappresentati da una misura fisica, ed i corrispondenti valori noti di un campione di riferimento. Capitolo 1 GESTIONE AZIENDALE DELLA QUALITA' Principio generale. Il titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve fabbricare medicinali in modo da garantire che essi siano idonei all'uso cui sono destinati, risultino conformi alle prescrizioni dell'autorizzazione alla commercializzazione e non espongono i pazienti ai rischi derivanti da una sicurezza, qualita' od efficazia inadeguate. La responsabilita' di conseguire questo obiettivo di qualita' spetta all'alta dirigenza e richiede la partecipazione e l'impegno del personale di diversi reparti a tutti i livelli sia nell'azienda che presso i fornitori ed i distributori. Per poter contare sul conseguimento degli obiettivi prefissati in termini di qualita' bisogna disporre di un sistema di assicurazione della qualita' minuziosamente progettato e correttamente realizzato che tenga conto delle norme di buona fabbricazione e di conseguenza del controllo della qualita'; tale sistema dovra' essere esaurientemente documentato e controllato in rapporto alla sua operativita'. Ogni parte del sistema di assicurazione della qualita' dovra' disporre di risorse adeguate in termini di personale competente, di un numero sufficiente di locali adatti, di attrezzature e di infrastrutture. Al titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione ed alle persone qualificate competono alcune responsabilita' aggiuntive di natura giuridica. 1.1. I concetti fondamentli dell'assicurazione della qualita', delle norme di buona fabbricazione e del controllo della qualita' sono correlati. Essi vengono descritti in questa sede allo scopo di porne in risalto la relazione e la fondamentale importanza ai fini della produzione e del controllo dei medicinali. Assicurazione della qualita'. 1.2. L'assicurazione della qualita' costituisce un concetto di ampia portata che investe tuti gli aspetti che singolarmente o collettivamente influenzano la qualita' di un prodotto; essa rappresenta il complesso delle misure prese allo scopo di garantire che i medicamenti abbiano la qualita' richiesta per l'impiego cui sono destinati. Nell'ambito della garanzia della qualita' rientrano quindi le norme di buona fabbricazione ed altri fattori che esulano dallo scopo della presente guida. Per risultare adeguato alla fabbricazione di medicinali il sistema di assicurazione della qualita' dovra' assicurare che: i) i medicinali vengono progettati e sviluppati secondo modalita' che tengono conto delle norme di buona fabbricazione e delle buone pratiche di laboratorio; ii) le operazioni di produzione e controllo siano chiaramente specificate e vengano adottate le norme di buona fabbricazione; iii) siano chiaramente specificate le responsabilita' della dirigenza; iv) si prendano accordi relativi alla fabbricazione, alla fornitura ed all'impiego delle materie prime e dei materiali di confezionamento piu' appropriati; v) vengono eseguiti tutti i necessari controlli sui prodotti semilavorati, i controlli durante il processo produttivo e le convalide; vi) il prodotto finito sia lavorato e controllato correttamente, conformemente alle procedure definite; vii) i medicinali non vengano venduti o forniti a terzi prima che una persona qualificata abbia certificato che ogni lotto di produzione e' stato prodotto e controllato conformemente a quanto prescritto dall'autorizzazione all'immissione in commercio e da qualunque altro regolamento attinente alla produzione, al controllo e all'approvazione dei medicinali; viii) esistono disposizioni atte a garantire (nei limiti del possibile) che i medicinali siano immagazzinati, distribuiti e successivamente maneggiati in modo da mantenere inalterata la qualita' per tutto il loro periodo di validita'; ix) esista una procedura d'ispezione interna e/o verifica della qualita' che consenta di valutare regolarmente l'efficacia e l'applicabilita' del sistema di assicurazione della qualita'. Le norme di buona fabbricazione (GMP) applicate ai medicinali. 1.3. Le norme di buona fabbricazione o GMP (Good Manufacturing Practice) costituiscono quella parte dell'assicurazione della qualita' la quale assicura che i prodotti siano costantemente fabbricati e controllati in modo da soddisfare gli standard di qualita' appropriati all'uso cui sono destinati e le prescrizioni dell'autorizzazione alla commercializzazione. Le norme di buona fabbricazione riguardano tanto la produzione quanto il controllo della qualita'. I requisiti fondamentali della GMP sono: i) tutti i processi di fabbricazione devono essere chiaramente definiti e sistematicamente riesaminati alla luce dell'esperienza e si deve poter dimostrare che i medicinali fabbricati presentino costantemente la qualita' richiesta e risultino conformi alle specifiche ad essi applicabili; ii) le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifiche significative a detto processo devono essere convalidate; iii) si deve disporre di tutte le infrastrutture necessarie all'applicazione della GMP tra cui: a) personale con qualifiche e addestramento adeguati; b) locali e spazio adeguati; c) servizi ed attrezzature adeguati; d) materiali, contenitori ed etichette corretti; e) procedure ed istruzioni approvate; f) idonee infrastrutture per l'ammagazzinamento ed il trasporto; iv) le istruzioni e le procedure siano scritte in forma esplicativa con un linguaggio chiaro e privo di ambiguita' specificamente applicabile alle infrastrutture esistenti; v) gli operatori siano addestrati ad eseguire in modo corretto le procedure; vi) nel corso della fabbricazione si redigano a mano e/o mediante appositi strumenti, documenti da cui risulti che tutte le fasi richieste dalle procedure e dalle istruzioni definite si sono effettivamente svolte e che il prodotto soddisfa le aspettative in termini tanto di quantita' che di qualita'; eventuali deviazioni significative andranno registrate integralmente ed esaminate; vii) i documenti di fabbricazione, distribuzione compresa, che consentono di tracciare la cronistoria completa di un dato lotto siano archiviati in forma comprensibile e accessibile; viii) la distribuzione (all'ingrosso) dei prodotti minimizzi i rischi che potrebbero compromettere la qualita'; ix) esista un sistema che consenta di ritirare qualunque lotto di prodotto dalla distribuzione o dalla vendita; x) si riesaminino i reclami relativi ai prodotti commercializzati, si ricerchino le cause dei difetti di qualita' e si prendano misure adeguate riguardanti i prodotti difettosi nonche' azioni correttive per evitare il ripetersi di tali inconvenienti. Controllo di qualita'. 1.4. Il controllo di qualita' e' quella parte delle norme di buona fabbricazione che concerne il campionamento, la definizione delle specifiche e l'esecuzione delle prove nonche' le procedure di organizzazione, documentazione ed approvazione atte a garantire che si effettuino realmente le prove necessarie e che un materiale non sia approvato per l'impiego ne' un prodotto per la vendita o la fornitura sino a che la loro qualita' non sia stata giudicata soddisfacente. Il controllo della qualita' presuppone che: i) si disponga di infrastrutture adeguate, di personale addestrato e di procedure approvate per campionare, ispezionare e sottoporre a prove le materie prime e i materiali di confezionamento come pure i prodotti semilavorati sfusi e finiti; lo stesso dicasi, all'occorrenza, per il controllo delle condizioni ambientali secondo le prescrizioni delle GMP; ii) il personale prelievi con metodi approvati dal controllo di qualita' campioni di materie prime, di materiali di confezionamento e di prodotti semilavorati, sfusi o finiti; iii) i metodi di prova siano convalidati; iv) si provveda a redigere, manualmente e/o con appositi strumenti, documenti che possano dimostrare che tutti i campionamenti, le ispezioni e le procedure di controllo prescritte sono stati effettivamente svolti. Qualunque deviazione va registrata integralmente ed esaminata; v) il prodotto finito contenga principi attivi conformi alla composizione qualitativa e quantitativa riportata nell'autorizzazione alla commercializzazione, sia della purezza prescritta e sia contenuto nel recipiente apposito e correttamente etichettato; vi) si redigano verbali che documentino le risultanze delle ispezioni e la rispondenza formale con le specifiche dei risultati delle prove effettuate sui materiali e sui prodotti semilavorati, sfusi e finiti. La verifica del prodotto comprende un riesame ed una valutazione della relativa documentazione di produzione nonche' delle deviazioni dalle procedure specificate; vii) nessun lotto di prodotto sia approvato per la vendita o la fornitura prima che una persona qualificata lo abbia certificato conforme a quanto prescritto dall'autorizzazione all'immissione in commercio; viii) venga conservato un numero di campioni di riferimento delle materie prime e dei prodotti sufficienti a consentire di esaminare il prodotto in un momento successivo qualora cio' si riveli necessario; il prodotto andra' conservato nella sua confezione finale a meno che questa non abbia dimensioni eccezionali. Capitolo 2 PERSONALE Principio generale. La costituzione ed il mantenimento di un soddisfacente sistema di assicurazione della qualita', al pari della corretta fabbricazione di medicinali, dipende dalle persone; per questo motivo e' necessario poter disporre di personale qualificato sufficiente a svolgere tutti i compiti che ricadono sotto la responsabilita' del fabbricante. Le responsabilita' individuali dovrebbero essere chiaramente portate a conoscenza delle singole persone e definite per iscritto; tutto il personale dovrebbe essere a conoscenza dei principi delle GMP che lo riguardano e ricevere un addestramento tanto iniziale quanto continuo commisurato alle sue esigenze e comprensivo delle istruzioni sugli aspetti igienici. Aspetti generali. 2.1. Il fabbricante dovra' impiegare un numero adeguato di persone dotate delle qualifiche e dell'esperienza pratica occorrenti. L'ampiezza delle responsabilita' attribuite a ciascun individuo non dovra' essere tale da comportare rischi per la qualita'. 2.2. Il fabbricante dovra' avere un organigramma. Le persone in posizioni di responsabilita' dovranno avere incarichi specifici, definiti per iscritto con la descrizione delle relative mansioni, ed un'autorita' adeguata per poterli svolgere. Esse potranno delegare i propri compiti a persone che dispongano di qualifiche soddisfacenti; non dovranno esserci lacune o sovrapposizioni inesplicate nelle responsabilita' del personale interessato all'applicazionedelle GMP. Personale direttivo. 2.3. Il personale direttivo comprende il capo servizio della produzione, il capo servizio del controllo della qualita' e, qualora la responsabilita' per i compiti di cui all'articolo 22 della direttiva 75/319/CEE non competa ad almeno una delle persone precedentemente nominate, la o le persone qualificate designate a tale scopo. Di norma il personale direttivo dovrebbe svolgere i propri compiti a tempo pieno; il capo servizio della produzione e quello del controllo della qualita' dovranno essere indipendenti l'uno dall'altro. Nelle aziende di maggiori dimensioni puo' rivelarsi necessario delegare alcune delle funzioni di cui ai punti 2.5, 2.6 e 2.7. 2.4. I compiti delle persone qualificate sono descritti esaurientemente all'articolo 22 della direttiva 75/319/CEE e possono riassumersi nel modo seguente: a) per i medicinali fabbricati nella Comunita' europea una persona qualificata deve garantire che ogni lotto sia stato prodotto e sottoposto alle prove/controllato conformemente alle direttive ad esso applicabili ed all'autorizzazione all'immissione in commercio (*); b) per i medicinali fabbricati al di fuori della Comunita' europea una persona qualificata deve garantire che ogni lotto importato sia stato sottoposto nel Paese di importazione alle prove di cui al paragrafo 1, lettera b) dell'articolo 22; c) durante lo svolgimento delle operazioni e prima che il prodotto venga comunque approvato una persona qualificata deve certificare in un registro od in un documento equivalente che ogni lotto di produzione ottempra a quanto disposto dall'articolo 22. I responsabili di questi compiti devono soddisfare i requisiti in materia di qualifiche stabiliti dall'articolo 23 della stessa direttiva, ed essere con continuita' ed in permanenza a disposizione del titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione per svolgere quanto di loro competenza. Tali compiti possono venir delegati ma unicamente ad altre persone qualificate. ------------ (*) Conformemente alla direttiva 75/319/CEE ed alla sentenza emessa dalla Corte di giustizia delle Comunita' europee nella causa 247/81 i medicinali che siano stati adeguatamente controllati nella CEE da una persona qualificata non devono essere nuovamente controllati o verificati da una altro Stato membro della Comunita'. 2.5. Al capo servizio del reparto produzione competono in genere le seguenti responsabilita': i) garantire che i medicinali vengano prodotti e immagazzinati conformemente a quanto stabilito dalla documentazione del caso cosi' da ottenere la qualita' richiesta; ii) approvare le istruzioni riguardanti le operazioni produttive e garantirne il rigoroso rispetto; iii) garantire che i dati registrati relativi alla produzione sinao valutati e firmati da una persona autorizzata prima di essere inviati al reparto controllo della qualita'; iv) verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei locali e delle attrezzature e curarne la manutenzione; v) garantire che vangano effettuate le convalide del caso; vi) garantire che l'addestramento, tanto iniziale quanto continuo, del personale del reparto venga effettuato e adattato alle esigenze. 2.6. Al capo servizio del reparto controllo della qualita' competono in genere le seguenti responsabilita': i) approvare o rifiutare, a seconda di cio' che gli sembri opportuno, le materie prime, i materiali da confezionamento ed i prodotti semilavorati, sfusi e finiti; ii) valutare i dati registrati per i vari lotti di prodotto; iii) garantire che vengano effettuate tutte le prove necessarie; iv) approvare le specifiche, le istruzioni per il campionamento, i metodi di prova e le altre procedure di controllo della qualita'; v) approvare gli analisti esterni alla ditta e controllarne il lavoro; vi) verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei locali e delle apparecchiature e curarne la manutenzione; vii) garantire che vengano effettuate le convalide del caso; viii) garantire che l'addestramento, tanto iniziale quanto continuo, del personale del reparto venga effettuato ed adattato alle esigenze. Gli altri compiti del servizio controllo di qualita' sono riepilogati nel capitolo 6. 2.7. Di norma i dirigenti della produzione e del controllo di qualita' condividono la responsabilita' di alcuni compiti relativi alla qualita' o li svolgono congiuntamente. Fra tali compiti potranno rientrare, a seconda della normativa nazionale: l'autorizzazione di procedure scritte e di altri documenti nonche' le loro modifiche; la verifica ed il controllo dell'ambiente di fabbricazione; l'igiene degli impianti; la convalida dei processi; l'addestramento; l'approvazione ed il controllo dei fornitori di materiali; l'approvazione ed il controllo degli appaltatori; la designazione ed il controllo delle condizioni di immagazzinamento per materiali e prodotti; la conservazione dei documenti di registrazione; il monitoraggio della conformita' alle norme di buona fabbricazione; le operazioni d'ispezione, indagine e campionamento volta a tener sotto controllo i fattori che possono influenzare la qualita' del prodotto. Addestramento. 2.8. Il fabbricante dovra' provvedere all'addestramento di tutto il personale i cui incarichi comportino l'ingresso nelle zone di produzione o nei laboratori di controllo (personale tecnico, di manutenzione e di pulizia) nonche' quella parte del personale le cui attivita' sono in grado di influire sulla qualita' del prodotto. 2.9. Oltre alla formazione di basi riguardante la teoria e la pratica delle GMP il personale di nuova assunzione dovra' ricevere un adeguato addestramento ai compiti ad esso assegnati. Occorre anche prevedere un addestramento continuo, la cui efficacia pratica andra' valutata periodicamente. Dovranno essere previsti programmi di addestramento approvati a seconda dei casi dal capo della produzione o da quello del controllo della qualita'. I risultati dell'addestramento andranno registrati. 2.10. Al personale che lavori nelle aree in cui vi sia rischio di contaminazione (ad es.: aree controllate o aree in cui vengono manipolate sostanze molto attive, tossiche, infettive o sensibilizzanti) andra' impartito un addestramento specifico. 2.11. I visitatori ed il personale non qualificato non dovranno, in linea di massima, essere ammessi nelle zone di produzione e di controllo della qualita'. Qualora sia inevitabile farli accedere a tali zone essi dovranno essere informati in anticipo, in particolare per quanto riguarda l'igiene personale e gli indumenti protettivi prescritti. Le persone in questione andranno attentamente sorvegliate. 2.12. Il concetto di assicurazione della qualita' e tutte le misure in grado di migliorarne la comprensione e l'attuazione vanno discusse esaurientemente nel corso delle sedute di addestramento. Igiene del personale. 2.13. All'interno della fabbrica si dovranno definire ed adattare alle diverse esigenze riscontrate programmi particolareggiati in materia di igiene. Essi dovranno comprendere le procedure riguardanti la salute, le norme di igiene e gli indumenti del personale. Tali procedure andranno comprese e rigorosamente seguite da ogni persona i cui compiti comportino l'accesso nella zona di produzione ed in quelle di controllo. I programmi in materia d'igiene andranno promossi dalla dirigenza ed ampiamente discussi nel corso delle sedute di addestramento. 2.14. Nei limiti del possibile di dovra' provvedere a garantire che alla fabbricazione di prodotti farmaceutici non prenda parte nessuna persona colpita da malattia infettiva o con ferite aperte sulla superficie esposta del corpo. 2.15. All'atto dell'assunzione ogni nuovo dipendente andra' sottoposto ad esame medico. Spetta al fabbricante la responsabilita' di redigere istruzioni tali da garantire che vengano portate a sua conoscenza condizioni di salute potenzialmente importanti. Dopo il primo esame medico se ne dovranno effettuare altri quando cio' sia necessario per il lavoro e la salute personale. 2.16. Chiunque entri nelle aree di fabbricazione dovra' indossare indumenti protettivi adeguati alle operazioni che deve svolgere. 2.17. Nelle zone di fabbricazione e immagazzinamento sara' proibito mangiare, bere, masticare gomma o fumare, ovvero depositare alimenti, bevande, articoli per fumatori o medicamenti personali. In generale andra' proibita qualunque prassi non igienica nelle zone di fabbricazione e in qualunque altra zona in cui possa avere conseguenze negative per il prodotto. 2.18. Le mani dell'operatore non dovranno entrare in contatto diretto con il prodotto esposto ovvero con qualsiasi parte dell'attrezzaturache venga in contatto con i prodotti. 2.19. Al personale andranno insegnate le modalita' d'impiego dei dispositivi per il lavaggio delle mani. 2.20. Qualunque requisito specifico per la fabbricazione di particolari prodotti (ad es.: preparati sterili) rientra nell'ambito del capitolo "Indicazioni supplementari". Capitolo 3 LOCALI ED APPARECCHIATURE Principio generale. Locali ed attrezzature devono essere ubicati, progettati, costruiti, adattati e sottoposti a regolare manutenzione in modo da risultare idonei alle operazioni da svolgere. Nel progettarli e disporli si deve mirare a minimizzare il rischio di errori ed a consentire efficaci interventi di pulizia e manutenzione cosi' da evitare la contaminazione crociata, l'accumulo di polvere o di sporcizia ed in genere qualunque effetto negativo sulla qualita' dei prodotti. LOCALI. Aspetti generali. 3.1. I locali saranno ubicati in un ambiente il quale, considerato unitamente alle misure volte a proteggere la fabbricazione, presenti un rischio minimo di provocare la contaminazione dei materiali o dei prodotti. 3.2. I locali andranno sottoposti ad un'accurata manutenzione, assicurando nel contempo che le operazioni di riparazione e della stessa manutenzione non comportino nessun rischio per la qualita' dei prodotti. I locali andranno puliti e all'occorrenza disinfettati conformemente a dettagliate procedure scritte. 3.3. Le condizioni d'illuminazione, temperatura, umidita' e ventilazione dovranno risultare adeguate e tali da non avere ripercussioni negative, dirette od indirette, sui medicinali durante le fasi della fabbricazione e l'immagazzinamento oppure sul corretto funzionamento delle attrezzature. 3.4. I locali andranno progettati e attrezzati in modo da offrire la massima protezione contro l'ingresso di insetti o di altri animali. 3.5. Si dovranno prendere provvedimenti per impedire l'accesso di persone non autorizzate. Le zone adibite alla produzione, all'immagazzinamento ed al controllo della qualita' non dovranno servire da zone di passaggio per il personale che non vi lavori. Area di produzione. 3.6. Al fine di minimizzare la possibilita' che si verifichino situazioni a rischio da un punto di vista medico dovute a contaminazione crociata, si dovranno prevedere infrastrutture apposite ed autosufficienti per la produzione di medicamenti particolari quali sostanze ad alto potere sensibilizzante (ad es.: penicilline) o preparazioni biologiche (ad es.: quelle preparate con microrganismi vivi). Tali infrastrutture non andranno utilizzate per la produzione di alcuni altri prodotti appartenenti alle categorie degli antibiotici, degli ormoni, dei citotossici, dei medicamenti ad elevata attivita' e dei prodotti non medicinali; per questi prodotti si puo' accettare in casi eccezionali il principio di campagne di produzione nelle stesse infrastrutture purche' si prendano precauzioni specifiche e vengano eseguite le necessarie convalide. Nei locali utilizzati per la fabbricazione di prodotti medicinali non dovra' essere consentita la fabbricazione di sostanze tossiche quali antiparassitari ed erbicidi. 3.7. I locali dovranno, di preferenza, essere disposti cosi' da consentire che la produzione abbia luogo in aree collegate tra loro secondo un ordine logico corrispondente alla sequenza delle operazioni da svolgere ed ai livelli di igiene prescritti. 3.8. Gli spazi adibiti alla lavorazione ed all'immagazzinamento durante la produzione dovranno essere tali da consentire la disposizione ordinata e logica di attrezzature e materiali cosi' da minimizzare il rischio di confusione tra medicinali diversi o tra i loro componenti, escludere la contaminazione crociata e ridurre al minimo il rischio che uno degli stadi del processo di fabbricazione o di controllo venga omesso o mal eseguito. 3.9. Nei luoghi in cui le materie prime e i materiali di confezionamento primario ovvero i prodotti semilavorati o sfusi siano esposti all'ambiente le superfici interne (pareti, pavimenti e soffitti) dovranno risultare lisce, esenti da crepe e giunture sconnesse e tali da non produrre polvere e da poter essere pulite ed all'occorrenza disinfettate in modo agevole ed efficace. 3.10. Le tubazioni, gli impianti di illuminazione, i punti di ventilazione e gli altri servizi dovranno essere progettati e disposti in modo da evitare che vengano a crearsi recessi difficili da pulire. Per quanto possibile dovrebbero risultare accessibili, per la manutenzione, dall'esterno delle aree adibite alla fabbricazione. 3.11. Le tubazioni di scarico dovranno essere di dimensioni adeguate e disporre di pozzetti sifonati. Ove possibile andranno evitate le canalette aperte; qualora la loro presenza si riveli necessaria dovranno essere poco profonde per facilitarne la pulizia e la disinfezione. 3.12. Le aree adibite alla produzione dovranno essere ventilate in modo efficace, disporre di apparecchiature per il controllo del condizionamento dell'aria (comprendenti il controllo della temperatura, ed all'occorrenza dell'umidita', e la filtrazione) adeguate tanto ai prodotti ivi trattati e alle relative operazioni quanto all'ambiente esterno. 3.13. La pesata delle materie prime dovra', di norma, aver luogo in un locale di pesatura separato appositamente progettato. 3.14. Nei casi in cui si produca polvere (ad es.: durante le operazioni di campionamento, pesatura, miscelatura e lavorazione nonche' durante l'imballaggio di prodotti secchi) si dovranno prendere disposizioni specifiche per impedire la contaminazione crociata ed agevolare la pulizia. 3.15. I locali per l'imballaggio dei medicinali dovranno essere specificamente progettati e disposti cosi' da evitare confusioni e/o la contaminazione crociata. 3.16. Le aree adibite alla produzione dovranno essere ben illuminate, particolarmente laddove si svolgano controlli visivi sulla linea di produzione. 3.17. I controlli nel corso del processo potranno aver luogo nell'area adibita alla produzione purche' essi non comportino nessun rischio per la produzione stessa. Aree di immagazzinamento. 3.18. Le aree di immagazzinamento dovranno avere una capacita' sufficiente a consentire di depositarvi in modo ordinato le varie categorie di materiali e di prodotti: materie prime e materiali di confezionamento, prodotti semilavorati, sfusi e finiti, nonche' prodotti in quarantena, approvati, respinti, restituiti o richiamati. 3.19. Le aree di immagazzinamento andranno progettate o adattate cosi' da garantire buone condizioni di conservazione; dovranno in particolare risultare pulite e asciutte e venir altresi' mantenute entro limiti accettabili di temperatura. Laddove occorra rispettare condizioni particolari per l'immagazzinamento (ad es.: di temperatura e di umidita') tali condizioni andranno ottenute, verificate e controllate. 3.20. I materiali ed i prodotti andranno protetti dalle intemperie con l'impiego di aree per il loro ricevimento e distribuzione. Le zone adibite al ricevimento andranno progettate ed attrezzate cosi' da consentire all'occorrenza di procedere alla pulizia dei contenitori dei materiali in arrivo prima del loro immagazzinamento. 3.21. Qualora per la quarantena siano previste zone separate, dette zone devono essere chiaramente indicate ed accessibili soltanto al personale autorizzato. Qualunque sistema che sostituisca la quarantena fisica dovra' offrire un grado equivalente di sicurezza. 3.22. Dovra' dinorma essere prevista un'area separata adibita al campionamento delle materie prime. Qualora il campionamento abbia luogo nella zona adibita all'immagazzinamento dei prodotti esso dovra' essere effettuato in modo tale da escludere la contaminazione, anche crociata. 3.23. Andranno previste aree isolate per il deposito di materiali o prodotti respinti, richiamati o restituiti. 3.24. Le sostanze e i prodotti caratterizzati da un'elevata attivita' andranno immagazzinati in aree sicure. 3.25. Ai materiali di confezionamento stampati viene attribuita un'importanza critica ai fini della conformita' del medicinale e particolare attenzione andra' quindi dedicata all'immagazzinamento di tali materiali in condizioni di sicurezza. Aree adibite al controllo di qualita'. 3.26. Di norma i laboratori utilizzati per il controllo di qualita' dovranno essere separati dalle zone adibite allaproduzione. Cio' riveste una particolare importanza nel caso di laboratori che servano a controllare sostanze biologiche e microbiologiche nonche' radioisotopi; tali laboratori dovranno essere anche separati l'uno dall'altro. 3.27. I laboratori di controllo andranno progettati in modo da essere idonei alle operazioni che in essi verranno effettuate. Lo spazio dovra' risultare sufficiente ad evitare confusioni e ad eliminare il rischio di contaminazione crociata; dovranno essere disponibili spazi adeguati per conservare i campioni ed i relativi documenti. 3.28. Potra' risultare necessario prevedere locali separati per proteggere strumenti sensibili da vibrazioni, interferenze elettriche, umidita', ecc. 3.29. Per i laboratori in cui si manipolino sostanze particolari quali campioni biologici o radioattivi varranno prescrizioni speciali. Aree per attivita' sussidiarie. 3.30. I locali adibiti alla ricreazione ed alla refezione dovranno essere separati dalle altre aree. 3.31. I locali utilizzati per gli spogliatoi, per lavarsi e per i servizi igienici dovranno essere di agevole accesso ed adeguati al numero di utenti. I servizi igienici non dovranno comunicare direttamente con aree adibite alla produzione od all'immagazzinamento dei prodotti. 3.32. Nella misura del possibile le officine per la manutenzione dovranno essere separate dalle aree adibite alla produzione. Ogniqualvolta in un'area adibita alla produzione siano depositati utensili e parti di ricambio questi andranno conservati in locali o scomparti ad essi riservati. 3.33. Gli alloggiamenti degli animali dovranno risultare ben isolati dalle altre zone e disporre d'ingressi separati per l'accesso degli animali nonche' di apparecchiature per il trattamento dell'aria. APPARECCHIATURE. 3.34. Le apparecchiature produttive andranno progettate, disposte e sottoposte a manutenzione, in modo tale da risultare idonee allo scopo cui sono destinate. 3.35. Le operazioni di manutenzione e riparazione non dovranno presentare rischi per la qualita' dei prodotti. 3.36. Le apparecchiature produttive andranno progettate in modo che sia agevole pulirle perfettamente; esse andranno pulite secondo minuziose procedure scritte e saranno conservate soltanto quando siano pulite e asciuttte. 3.37. Le apparecchiature di lavaggio e di pulizia verranno scelte e utilizzate in modo da non costituire una fonte di contaminazione. 3.38. Tutte le apparecchiature andranno installate cosi' da prevenire qualsiasi rischio di errore o contaminazione. 3.39. Le apparecchiature produttive non dovranno comportare rischi per i prodotti. Le parti che entrano in contatto con il prodotto non devono essere chimicamente reattive ne' dar luogo a fenomeni di cessione o assorbimento in misura tale da condizionare la qualita' del prodotto costituendo cosi' un rischio. 3.40. Per le operazioni di produzione e controllo si dovra' disporre di bilance e strumenti di misura di capacita' e precisione adeguate. 3.41. Le apparecchiature per effettuare misurazioni, pesate, registrazioni di dati e controlli andranno calibrate e verificate ad intervalli ben definiti e con metodi idonei. I risultati di tali prove andranno registrati secondo modalita' adeguate. 3.42. Le tubazioni fisse andranno chiaramente etichettate per indicarne il contenuto e, all'occorrenza, la direzione del flusso. 3.43. Le tubazioni adibite al trasporto di acqua distillata, deionizzata ed all'occorrenza di acqua d'altro tipo andranno sterilizzate conformemente a procedure scritte in cui siano specificati i limiti di attivita' dei contaminanti microbiologici e le misure da prendere. 3.44. Le apparecchiature difettose dovranno, se possibile, venire rimosse dalle zone adibite alla produzione ed al controllo della qualita', o per lo meno venire chiaramente etichettate come difettose. Capitolo 4 DOCUMENTAZIONE Principio generale. Una buona documentazione costituisce una parte fondamentale del sistema di assicurazione della qualita': una documentazione scritta con chiarezza evita gli errori connessi alla comunicazione orale e consente di tracciare la storia di un lotto di prodotto. Specifiche formule di fabbricazione con le relative istruzioni, procedure e verbali dovranno risultare senza errori e saranno disponibili in forma scritta. La leggibilita' dei documenti e' d'importanza fondamentale. Aspetti generali. 4.1. Le specifiche descrivono dettagliatamente i requisiti ai quali i prodotti o i materiali impiegati o ottenuti nel corso della fabbricazoine devono soddisfare. Esse fungono da base per la valutazione della qualita'. Le formule di produzione e le istruzioni per il processo di lavorazione e per il confezionamento riportano tutte le materie prime utilizzate e indicano tutte le operazioni del processo di lavorazione e del confezionamento. Le procedure danno indicazioni per eseguire alcune operazioni come quelle relative alla pulizia, all'abbigliamento da lavoro, al controllo dell'ambiente, al campionamento, alle prove ed all'impiego delle attrezzature. I rendiconti riportano la cronistoria di ogni lotto di prodotto, distribuzione inclusa, e tutte le altre circostanze di rilievo per la qualita' del prodotto finale. 4.2. I documenti andranno progettati, elaborati, riesaminati e distribuiti con cura. Essi dovranno essere rispondenti alle relative sezioni dei fascicoli delle autorizzazioni alla fabbricazione ed alla immissione in commercio. 4.3. I documenti andranno approvati, firmati e datati da persone competenti e autorizzate a farlo. 4.4. Il contenuto dei documenti non dovra' essere ambiguo; tipo, natura e scopo dei documenti stessi dovranno essere indicati con chiarezza, e la loro stesura dovra' essere ordinata ed agevole da verificare. I documenti riprodotti dovranno essere chiari e leggibili; la riproduzione dei documenti di lavoro a partire da altri documenti dovra' essere tale da non consentire che il processo di riproduzione vi introduca errori. 4.5. I documenti andranno regolarmente riesaminati ed aggiornati. Quando un documento sia stato riesaminato si dovranno adottare provvedimenti per impedire l'impiego accidentale di documenti superati. 4.6. I documenti non dovranno essere scritti a mano anche se, nel caso di documenti che debbano essere datati, la data potra' venire apposta manualmente in una scrittura chiara, leggibile ed indelebile; a tale scopo andra' previsto uno spazio sufficiente. 4.7. Eventuali modifiche alle annotazioni compiute su un documento andranno firmate e datate; le modifiche stesse dovranno consentire di leggere le informazioni originalmente riportate. All'occorrenza si dovra' registrare anche la ragione della modifica. 4.8. I rendiconti andranno redatti o compilati al momento in cui si svolgono le singole operazioni, cosi' da consentire di seguire tutte le attivita' significative riguardanti la fabbricazione di medicinali. Essi dovranno essere conservati per almeno un anno dopo la data di scadenza del prodotto finito. 4.9. I dati potranno venire registrati avvalendosi di sistemi elettronici per l'elaborazione di dati ovvero di mezzi fotografici o di altri mezzi affidabili, ma in tal caso dovranno essere disponibili procedure dettagliate riguardanti il sistema in uso ed occorrera' verficare l'accuratezza delle registrazioni. Qualora la documentazione sia trattata con metodi elettronici di elaborazione dei dati dovra' essere consentito di introdurre o modificare dati nell'elaboratore soltanto a persone autorizzate; modifiche e cancellature andranno inoltre registrate a loro volta. Per limitare l'accesso all'elaboratore si dovra' ricorrere a parole d'ordine o ad altri mezzi idonei ed il risultato dell'immissione di dati estremamente importanti andra' verificato in modo indipendente. L'archiviazione elettronica andra' tutelata riproducendo per cautela i verbali dei lotti di prodotto su nastro magnetico, microfilm, supporto cartaceo o altro. E' di particolare importanza che i dati risultino rapidamente disponibili durante tutto il periodo in cui e' obbligatorio conservarli. Documenti richiesti. 4.10. Specifiche. Per le materie prime e i materiali di confezionamento e per i prodotti finiti si dovra' disporre di specifiche debitamente autorizzate e datate; qualora cio' risulti opportuno tali specifiche dovranno essere disponibili anche per i prodotti intermedi o sfusi. Specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento. 4.11. Le specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento (confezionamento primario o materiali stampati) dovranno comprendere a seconda dei casi: a) una descrizione degli stessi, ivi compresi: la denominazione attribuita al prodotto ed il codice specifico per l'azienda; gli eventuali riferimenti a monografie della farmacopea; i fornitori approvati e, se possibile, il fabbricante originale dei prodotti; un campione dei materiali stampati; b) le istruzioni per il campionamento e le prove da effettuare oppure i riferimenti alle procedure da seguire; c) i requisiti qualitativi e quantitativi ed i relativi valori di tolleranza; d) le condizioni e le precauzioni per l'immagazzinamento; e) il periodo massimo che i prodotti possono trascorrere in magazzino prima che occorra riesaminarli. Specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi. 4.12. Le specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi sono necessarie nei casi in cui questi siano acquistati all'esterno o forniti a terzi in tale forma, ovvero qualora i dati riguardanti i prodotti semilavorati vengano utilizzati per la valutazione dei prodotti finiti. Dette specifiche dovranno, a seconda dei casi, essere simili a quelle delle materie prime od a quelle dei prodotti finiti. Specifiche dei prodotti finiti. 4.13. Le specifiche dei prodotti finiti dovranno comprendere: a) il nome dato al prodotto ed all'occorrenza il suo codice specifico; b) le formula del prodotto o un riferimento ad essa; c) una descrizione della forma farmaceutica e dei dettagli della confezione; d) istruzioni in materia di campionamento e sperimentazione ovvero un riferimento alle relative procedure; e) i requisiti qualitativi e quantitativi, e relativi valori di tolleranza; f) all'occorrenza le condizioni di immagazzinamento e le precauzioni da rispettare; g) il periodo di validita. FORMULA DI FABBRICAZIONE ED ISTRUZIONI PER IL CICLO DI PRODUZIONE. Per ogni prodotto e per ogni dimensione del lotto da produrre si dovranno avere una formula di fabbricazione e le istruzioni per la lavorazione formalmente autorizzate, spesso riunite in un unico documento. 4.14. La formula di fabbricazione dovra' comprendere: a) la denominazione del prodotto completa di un codice di riferimento correlato alla specifica del prodotto stesso; b) una descrizione della forma farmaceutica, e l'indicazione del dosaggio del prodotto e delle dimensioni del lotto di fabbricazione; c) un elenco di tutte le materie prime che per ciascuna di esse riporti la denominazione, un codice specifico e la quantita' impiegata; le sostanze che durante il processo di lavorazione possono scomparire andranno menzionate esplicitamente; d) l'indicazione del rendimento finale prevedibile con i limiti di rendimento ammissibili ed, eventualmente, dei rendimenti intermedi delle varie fasi di lavorazione. 4.15. Le istruzioni per la produzione dovranno comprendere: a) l'indicazione dell'area di produzione e delle principali attrezzature da impiegare; b) i metodi (od un riferimento ad essi) da adottare per preparare le apparecchiature d'importanza critica (ad es.: pulizia, montaggio, taratura, sterilizzazione); c) istruzioni particolareggiate per ogni singolo stadio del processo di lavorazione (ad es.: verifica dei materiali, trattamenti preliminari, sequenza dell'aggiunta delle sostanze, tempi di miscelazione, temperature); d) le istruzioni relative ai controlli in processo ed ai rispettivi valori limite; e) all'occorrenza le prescrizioni per l'immagazzinamento dei prodotti sfusi tra cui quelle riguardanti il recipiente, l'etichettatura e le eventuali condizioni speciali di immagazzinamento; f) ogni altra misura speciale da adottare. ISTRUZIONI PER IL CONFEZIONAMENTO. 4.16. Per ogni prodotto e per ogni dimensione e tipo di confezione dovranno essere definite istruzioni per il confezionamento formalmente autorizzate che dovranno di norma comprendere i seguenti aspetti o fare riferimento ad essi: a) nome del prodotto; b) descrizione della relativa forma farmaceutica ed eventualmente del dosaggio; c) dimensioni della confezione espresse con il numero di unita', il peso o il volume del prodotto ivi contenuto; d) un elenco completo di tutti i materiali di confezionamento necessari per un lotto di dimensioni standard, compresi la quantita', le dimensioni ed i tipi nonche' i numeri di codice o di riferimento che individuano le specifiche di ciascuno di essi; e) all'occorrenza un campione o una riproduzione dei materiali di confezionamento stampati utilizzati per quel prodotto e alcuni facsimile che indichino dove apporre i riferimenti relativi al lotto e al periodo di validita' del prodotto; f) le misure speciali da adottare, fra cui un accurato esame dell'area e delle attrezzature per accertare che la linea di produzione sia sgombra prima dell'inizio delle operazioni; g) una descrizione delle operazioni di confezionamento, incluse le operazioni sussidiarie di rilievo, e delle attrezzature utilizzate a tale scopo; h) particolari sui controlli in produzione ed istruzioni sul campionamento e sui limiti di tolleranza. RENDICONTI DI LAVORAZIONE DI UN LOTTO. 4.17. Per ogni lotto prodotto occorrera' redigere un rendiconto che riprenda le parti salienti della formula di fabbricazione e delle istruzioni di lavorazione in vigore al momento. Per la compilazione di detto documento deve essere previsto un metodo che escluda ogni errore di trascrizione; il rendiconto dovra' recare il numero del lotto in corso di fabbricazione. Prima dell'inizio di un processo di lavorazione si dovra' verificare, redigendone una memoria scritta, che le attrezzature ed i centri di lavorazione siano sgombri da prodotti precedenti, da documenti o da materiali non necessari per il processo in programma e che le attrezzature siano pulite e idonee all'impiego. Man mano che le singole operazioni di un processo di lavorazione vengono effettuate, andranno registrati i seguenti dati; al termine del processo il documento andra' datato e firmato per conferma dal responsabile delle operazioni di lavorazione: a) denominazione del prodotto; b) data e tempi di inizio, delle principali fasi intermedie e del completamento della produzione; c) nome del responsabile di ogni fase della produzione; d) sigla dell'operatore che ha curato le fasi importanti della produzione ed all'occorrenza della persona che ha verificato ciascuna di queste operazioni (ad es.: la pesatura); e) il numero del lotto e/o il numero del controllo analitico nonche' la quantita' delle materie prime effettivamente pesata (incluso il numero del lotto ed eventualmente la quantita' di ciascun materiale recuperato o ritrattato che sia stato aggiunto); f) operazioni od eventi significativi del processo di lavorazione e principali apparecchiature utilizzate; g) un verbale dei controlli in produzione con la sigla della persona o delle persone che li hanno effettuati e i risultati ottenuti; h) la quantita' di prodotto ottenuta in varie fasi della fabbricazione opportunamente scelte (resa); i) note relative a problemi speciali compresi i particolari (corredati di autorizzazione scritta) di eventuali scostamenti dalla formula di fabbricazione e dalle istruzioni del processo di lavorazione. RENDICONTI DEL CONFEZIONAMENTO DI UN LOTTO. 4.18. Per ogni lotto anche parziale prodotto andra' redatto un rendiconto del confezionamento. Il documento dovra' riprendere le varie parti delle istruzioni per il confezionamento; per la compilazione di tali documenti andra' progettato un metodo che possa escludere gli errori di trascrizione. Il documento dovra' riportare il numero del lotto di produzione e la quantita' del prodotto sfuso da confezionare, nonche' il numero del lotto di produzione e la quantita' di prodotto finito che si prevede di ottenere. Prima di iniziare una operazione di confezionamento dovranno aver luogo verifiche debitamente registrate le quali attestino che le attrezzature e i centri di lavorazione sono sgombri da prodotti precedenti, da documenti o da materiali non necessari per le operazioni di confezionamento in programma, ed inoltre che le attrezzature sono pulite ed idonee all'impiego. Man mano che si effettuano le singole operazioni, andranno registrate le seguenti informazioni; al termine del processo il documento verra' datato e firmato per convalida dal responsabile o dai responsabili delle operazioni di confezionamento: a) denominazione del prodotto; b) data ed orario delle operazioni di confezionamento; c) nome del responsabile che ha curato le operazioni di confezionamento; d) sigle degli operatori addetti alle fasi importanti; e) verbalizzazione delle verifiche per l'identificazione e la conformita' alle istruzioni per il confezionamento, compresi i risultati dei controlli durante la produzione; f) particolari delle operazioni di confezionamento svolte, compresi i riferimenti alle attrezzature ed alle linee di confezionamento utilizzate; g) ogni qualvolta cio' sia possibile campioni del materiale di confezionamento stampato impiegato, compresi facsimili del codice del lotto di produzione, della data di scadenza e di eventuali sovrastampe aggiuntive; h) annotazione degli eventuali problemi particolari che possono presentarsi compresi i dettagli relativi ad eventuali deviazioni dalle istruzioni di confezionamento con l'autorizzazione scritta rilasciata a tale scopo da una persona abilitata a farlo; i) quantitativi e numero di riferimento o di identificazione di tutti i materiali di confezionamento stampati e dei prodotti sfusi consegnati al reparto, utilizzati, distrutti o rinviati al magazzino nonche' quantitativo di prodotto ottenuto, cosi' da consentire un'adeguata riconciliazione. PROCEDURE E DOCUMENTI. Ricevimento. 4.19. Andranno previste procedure scritte e documenti per ricevere la fornitura della singola materia prima e dei materiali da confezionamento (tanto stampati quanto per la confezione primaria). 4.20. I documenti di ricevimento riporteranno: a) la denominazione del materiale che figura sulla nota di consegna e sui recipienti; b) la denominazione e/o il codice specifici dell'azienda per quale materiale (qualora differiscano da quelli precedenti); c) la data di ricevimento; d) il nome del fornitore e, se possibile, del fabbricante; e) il numero del lotto ed il numero di riferimento apposto dal fabbricante; f) la quantita' complessiva ed il numero di contenitori ricevuti; g) il numero assegnato al lotto al momento del ricevimento; h) eventuali commenti (ad es.: sullo stato dei contenitori). 4.21. A seconda dei casi andranno previste procedure scritte per l'etichettatura interna, la quarantena e l'immagazzinamento delle materie prime, dei materiali di confezionamento e degli altri materiali. Campionamento. 4.22. Per il campionamento andranno previste procedure scritte che specifichino le persone autorizzate ad effettuarlo, i metodi e le attrezzature da impiegare, le quantita' da prelevare ed eventuali accorgimenti per evitare la contaminazione del materiale o qualunque deterioramento della sua qualita' (cfr. capitolo 6, voce 13). Prove. 4.23. Per le prove sui materiali e sui prodotti nelle varie fasi della fabbricazione andranno previste procedure scritte che descrivano i metodi e le attrezzature da impiegare. Le prove eseguite dovranno essere registrate (cfr. capitolo 6, punto 17). Altri aspetti. 4.24. Si dovranno prevedere procedure scritte per l'approvazione o il rifiuto dei materiali o dei prodotti, in particolare per l'approvazione all'immissione in commercio del prodotto finito data dalle persone qualificate ai sensi dell'articolo 22 della direttiva 75/319/CEE. 4.25. Per la distribuzione del singolo lotto di un prodotto andra' redatto un documento in modo da agevolare all'occorrenza il richiamo del lotto stesso (cfr. capitolo 8). 4.26. All'occorrenza andranno previste procedure scritte con le relative registrazioni per gli interventi compiuti o le conclusioni raggiunte, in merito a: convalida; montaggio e taratura delle attrezzature; manutenzione, pulizia e disinfezione; questioni di personale tra cui addestramento, tenuta di lavoro, igiene; controllo dell'ambiente; controllo degli organismi nocivi; reclami; ritiri del prodotto; restituzioni. 4.27. Per le piu' importanti apparecchiature di fabbricazione e di controllo dovranno essere disponibili istruzioni per l'uso redatte chiaramente. 4.28. Le apparecchiature principali e quelle d'importanza fondamentale dovranno essere corredate di registri in cui siano riportate, a seconda dei casi, convalide, tarature, interventi di manutenzione, pulizia o riparazione con le rispettive date nonche' il nome delle persone che hanno compiuto queste operazioni. 4.29. Si dovranno registrare in modo adeguato ed in ordine cronologico l'impiego delle apparecchiature principali e di quelle d'importanza critica nonche' le aree in cui i prodotti sono stati lavorati. Capitolo 5 PRODUZIONE Principio generale. Le operazioni di produzione devono seguire procedure chiaramente definite e conformarsi ai principi delle norme per la buona fabbricazione al fine di ottenere prodotti della qualita' richiesta e conformi alle autorizzazioni alla fabbricazione ed all'immissione in commercio. Aspetti generali. 5.1. Alla produzione dovranno provvedere e sopraintendere persone competenti. 5.2. Ogni operazione di gestione dei materiali e dei prodotti quale il ricevimento e la quarantena, il campionamento, l'immagazzinamento, l'etichettatura, la dispensazione, la lavorazione, il confezionamento e la distribuzione andra' compiuta secondo procedure od istruzioni scritte ed all'occorrenza verra' registrata. 5.3. Tutte le materie prime andranno controllate per garantire che la fornitura corrisponda all'ordine. All'occorrenza i recipienti andranno puliti e muniti di un'etichetta recante i dati prescritti. 5.4. I danni subiti dai recipienti e qualunque altro eventuale problema che possa influire negativamente sulla qualita' di un materiale andranno esaminati, registrati e riferiti al reparto controllo della qualita'. 5.5. Le materie prime ed i prodotti finiti andranno posti in quarantenza, fisicamente o amministrativamente, immediatamente dopo essere stati ricevuti o lavorati sino a quando non vengano approvati per l'impiego o la distribuzione. 5.6. Prodotti semilavorati e sfusi acquistati in quanto tali dovranno essere gestiti al loro ricevimento come se si trattasse di materie prime. 5.7. Tutti i materiali ed i prodotti saranno immagazzinati nelle condizioni piu' opportune stabilite dal fabbricante ed in modo ordinato al fine di consentire la suddivisione per lotti e la rotazione delle scorte. 5.8. A seconda delle necessita' si dovranno eseguire la verifica delle rese e la riconciliazione dei quantitativi in questione al fine di garantire che le discrepanze non superino i limiti accettabili. 5.9. Nella stessa stanza non si dovranno eseguire simultaneamente o consecutivamente operazioni su prodotti diversi a meno che non vi sia alcun rischio di confusione o di contaminazione crociata. 5.10. Prodotti e materiali andranno protetti dai vari tipi di contaminazione, compresa quella microbica, in ogni fase del processo di lavorazione. 5.11. Quando si lavori con sostanze e prodotti allo stato secco si dovranno prendere speciali precauzioni per prevenire la produzione e la propagazione di polveri. Cio' riguarda in particolare la manipolazione di sostanze estremamente attive o sensibilizzanti. 5.12. Durante la produzione tutti i materiali, i recipienti per le sostanze allo stato sfuso, le apparecchiature di rilievo e all'occorrenza i locali impiegati andranno contrassegnati con etichette od altrimenti identificati indicando il prodotto o materiale in lavorazione, il dosaggio (se del caso) e il numero di lotto. A seconda dei casi l'indicazione in questione dovra' anche menzionare la fase di produzione. 5.13. Le etichette applicate ai recipienti, alle apparecchiature o ai locali dovranno essere chiare, univoche e conformi al formato approvato dall'azienda. Oltre alle scritte, sulle etichette e' spesso utile impiegare anche i colori per indicare un determinato stato (ad es.: in quarantena, accettato, restituito, pulito, ..). 5.14. Si dovranno eseguire verifiche per garantire che le tubazioni e le altre parti di attrezzature utilizzate per trasportare alcuni prodotti da una zona all'altra siano collegate in modo corretto. 5.15. Nei limiti del possibile andra' evitata qualunque deviazione delle istruzioni o dalle procedure. Qualora una tale deviazione abbia luogo essa dovra' essere approvata per iscritto da una persona competente, se opportuno chiamando in causa il reparto addetto al controllo della qualita'. 5.16. L'accesso ai locali adibiti alla produzione andra' consentito soltanto alle persone autorizzate. 5.17. Di norma si dovra' evitare di fabbricare prodotti non medicinali nelle aree destinate alla produzione di medicinali e con le macchine adibite a tale produzione. Prevenzione della contaminazione crociata durante la produzione. 5.18. Si dovra' evitare che una materia prima od un prodotto vengano contaminati da un'altra materia prima o prodotto. Questo rischio di contaminazione crociata accidentale deriva dal rilascio non controllato di polveri, gas, vapori, aerosol od organismi provenienti da sostanze e prodotti del processo di lavorazione, da residui presenti nelle attrezzature e dagli indumenti degli operatori. L'entita' del rischio varia a seconda dei tipi di contaminante e di prodotto in questione; tra i contaminanti piu' pericolosi vi sono sostanze dotate di elevato potere sensibilizzante, preparati biologici quali quelli contenenti organismi vivi, alcuni ormoni, sostanze citotossiche ed altre sostanze fortemente attive. I prodotti per i quali e' probabile che la contaminazione produca le conseguenze piu' gravi sono quelli iniettabili e quelli iniettabili a forti dosi e/o per lungi periodi. 5.19. La contaminazione crociata andra' evitata ricorrendo a idonee misure di carattere tecnico od organizzativo quali ad esempio: a) fabbricare i prodotti rischiosi in aree separate (misura obbligatoria nel caso di prodotti quali penicillina, vaccini vivi, preparati contenenti batteri vivi ed alcuni altri preparati biologici) oppure per produzione a campagne (separazione nel tempo) inframezzate da un'adeguata pulizia delle apparecchiature; b) installare un adeguato sistema di compartimenti a tenuta d'aria e di estrazione dell'aria; c) minimizzare il rischio di contaminazione provocato dal ricircolo o dal reimpiego di aria non trattata od insufficientemente trattata; d) mantenere gli indumenti protettivi all'interno delle aree nelle quali vengono lavorati i prodotti che presentino particolari rischi di contaminazione crociata; e) utilizzare procedure di pulizia e di decontaminazione di provata efficacia, visto che una pulizia insufficiente delle attrezzature costituisce una comune fonte di contaminazione crociata; f) ricorrere a sistemi chiusi di produzione; g) effettuare prove per individuare la presenza di residui ed apporre sulle attrezzature etichette che ne indichino lo stato di pulizia. 5.20. Le misure volte ad impedire la contaminazione crociata e la loro efficacia andranno verificate periodicamente conformemente a procedure ben stabilite. Convalida. 5.21. Gli studi di convalida dovranno consolidare le norme di buona fabbricazione e svolgersi conformemente a procedure ben definite; i risultati e le conclusioni di tali studi andranno registrati. 5.22. Al momento di adottare una nuova formula di fabbricazione o un metodo di preparazione si dovra' dimostrarne l'idoneita' a una lavorazione ripetitiva: si dovra' cioe' dimostrare che il processo in questione, per il quale si impiegano i materiali e le attrezzature specificati, fornisce costantemente un prodotto della qualita' richiesta. 5.23. Una convalida sara' necessaria per modifiche significative del processo di fabbricazione, inclusi eventuali cambiamenti dell'attrezzatura o dei materiali, che siano potenzialmente in grado d'influenzare la qualita' del prodotto e/o la riproducibilita' del processo. 5.24. Processi e procedure andranno sottoposti ad una riconvalida critica periodica per garantire che consentano sempre di conseguire i risultati desiderati. Materie prime. 5.25. L'approvvigionamento delle materie prime costituisce un'operazione importante da affidarsi a persone che abbiano una conoscenza specifica ed approfondita dei fornitori. 5.26. Le materie prime andranno acquistate unicamente da fornitori approvati citati nella specifica del prodotto in questione e, se possibile, direttamente dal fabbricante. E' pratica raccomandata discutere con i fornitori le specifiche redatte dal fabbricante per le materie prime. E' parimenti utile discutere con il fabbricante e il fornitore dei materiali in questione tutti gli aspetti della produzione e del controllo dei materiali stessi, manipolazione, etichettatura e prescrizioni in materia di confezionamento comprese nonche' i reclami e le procedure di rifiuto. 5.27. Per ogni consegna andranno verificati i recipienti per controllare l'integrita' dell'imballaggio e dei sigilli e per verificare che la nota di consegna corrisponda alle etichette apposte dal fornitore. 5.28. Qualora una fornitura di materiale sia composta da lotti diversi, ogni lotto andra' considerato a se stante ai fini del campionamento, delle prove e dell'accettazione. 5.29. Nelle aree di immagazzinamento le materie prime dovranno essere etichettate in modo adeguato (cfr. capitolo 5, voce 13). Le etichette dovranno recare per lo meno le seguenti indicazioni: denominazione del prodotto e all'occorrenza codice specifico dell'azienda; numero assegnato al lotto all'atto del ricevimento; se del caso la condizione del contenuto (ad es.: in quarantena, in esame, accettato, respinto); ove opportuno una data di scadenza ovvero una data al di la' della quale occorre ripetere gli esami. Qualora si faccia uso di sistemi di immagazzinamento completamente computerizzati tutte le informazioni di cui sopra non andranno necessariamente riportate in forma leggibile sull'etichetta. 5.30. Andranno previste procedure o misure adeguate per garantire l'identificazione del contenuto di ogni recipiente di materie prime. I contenitori per materiali sfusi da cui siano stati prelevati campioni andranno contrassegnati (cfr. capitolo 6, punto 13). 5.31. Andranno impiegate soltanto materie prime approvate dal servizio controllo di qualita' che non abbiano superato il periodo di scadenza. 5.32. Le materie prime andranno distribuite soltanto da persone designate conformemente ad una procedura scritta in modo da garantire che si tratti esattamente del materiale previsto e che questo sia immesso in recipienti puliti e correttamente etichettati dopo essere stato accuratamente pesato o misurato. 5.33. Ogni materiale distribuito andra' controllato indipendentemente anche in termini di peso o volume, e i controlli dovranno essere registrati. 5.34. I materiali destinati a un dato lotto andranno mantenuti riuniti ed etichettati in quanto tali in modo ben visibile. Operazioni del processo di produzione: prodotti semilavorati e sfusi. 5.35. Prima di avviare qualunque operazione di produzione si dovra' provvedere a garantire che l'area di lavoro e le attrezzature risultino pulite e sgombre da materie prime, prodotti, residui di prodotti o documenti non necessari per l'operazione che si intende avviare. 5.36. I prodotti intermedi e sfusi andranno mantenuti in condizioni appropriate. 5.37. I processi d'importanza critica andranno convalidati (cfr. la voce "Convalida" del presente capitolo). 5.38. Si dovranno effettuare e registrare tutti i controlli di processo e quelli ambientali ritenuti necessari. 5.39. Ogni deviazione significativa dalla resa prevista andra' registrata ed esaminata. Materiali di confezionamento. 5.40. Alle operazioni di acquisto, gestione e controllo dei materiali di confezionamento, tanto stampati quanto destinati alla confezione primaria, verra' dedicata la stessa attenzione che alle materie prime. 5.41. Una cura particolare sara' riservata ai materiali stampati, che andranno immagazzinati in adeguate condizioni di sicurezza che escludano l'accesso di persone non autorizzate. Le etichette tagliate ed altri materiali stampati sciolti andranno immagazzinati e trasportati in recipienti chiusi e separati per evitare confusioni. I materiali di confezionamento andranno consegnati ai reparti di produzione soltanto da personale autorizzato e seguendo una procedura approvata e documentata. 5.42. Ogni fornitura o lotto di materiale di confezionamento dovra' ricevere un numero specifico di riferimento od un marchio d'identificazione, a prescindere dal fatto che si tratti di materiale stampato o per la confezione primaria. 5.43. Il materiale stampato o per la confezione primaria che risulti scaduto od obsoleto andra' distrutto e l'operazione andra' registrata. Confezionamento. 5.44. Nel redigere un programma per il confezionamento occorrera' prestare particolare attenzione a minimizzare i rischi di contaminazione crociata, le confusioni o le sostituzioni. Prodotti diversi non dovranno essere confezionati nelle immediate vicinanze l'uno dell'altro a meno che non risultino fisicamente separati. 5.45. Prima di avviare le operazioni di confezionamento si dovra' provvedere a garantire che l'area di lavoro, le linee di confezionamento, le macchine stampanti e le altre attrezzature risultino pulite e sgombre da qualsiasi prodotto, materiale o documento precedentemente impiegato che non sia necessario per l'operazione da effettuare. La verifica della disponibilita' della linea dovra' svolgersi in base ad un adeguato elenco dei punti da controllare. 5.46. Il nome ed il numero del lotto del prodotto in lavorazione dovranno figurare su ogni linea o centro di confezionamento. 5.47. Tutti i prodotti ed i materiali di confezionamento da impiegare andranno controllati all'atto della consegna al reparto confezione per verificarne la quantita', l'identita' e la conformita' alle istruzioni per il confezionamento. 5.48. I recipienti da riempire dovranno essere puliti prima del riempimento. Si dovra' prestare attenzione ad evitare e a rimuovere eventuali contaminanti quali frammenti di vetro e particelle metalliche. 5.49. Di norma le operazioni di riempimento e chiusura ermetica dovranno essere seguite quanto piu' rapidamente possibile dall'etichettatura. Qualora cio' non si verifichi si dovra' ricorrere a procedure adeguate per garantire che non possano aver luogo confusioni od errori d'etichettatura. 5.50. Occorrera' controllare e registrare che vengano effettuate correttamente eventuali operazioni di stampigliatura (relative ad es. a numeri di codice e a date di scadenza) da eseguirsi separatamente ovvero durante l'operazione di confezionamento. Si dovra' prestare attenzione alle scritte apposte a mano, che andranno ricontrollate ad intervalli regolari. 5.51. Si dovra' prestare particolare attenzione qualora si faccia ricorso ad etichette gia' tagliate ovvero si esegua una sovrastampa al di fuori della linea di lavorazione. I rotoli di etichetta sono di norma da preferire alle etichette gia' tagliate poiche' aiutano ad evitare confusioni. 5.52. Si dovra' procedere a controlli per garantire che eventuali lettori elettronici di codici, contatori di etichette o dispositivi analoghi funzionino correttamente. 5.53. Le informazioni stampate o impresse a secco sui materiali di confezionamento dovranno essere ben spaziate e resistenti alla scoloritura od alla cancellazione. 5.54. Tra i controlli in linea durante il confezionamento dovranno rientrare almeno quelli riguardanti i seguenti punti: a) aspetto generale delle confezioni; b) completezza delle confezioni; c) correttezza dei prodotti e dei materiali di confezionamento impiegati; d) correttezza di eventuali scritte sovrastampate; e) corretto funzionamento dei dispositivi di sorveglianza della linea di confezionamento. I campioni prelevati dalla linea di confezionamento non dovranno venirvi reimmessi. 5.55. I prodotti che subiscano un evento insolito andranno reimmessi in lavorazione soltanto previa ispezione, indagine ed approvazione speciali da parte di personale autorizzato. Questa operazione andra' registrata in modo particolareggiato. 5.56. Ogni discrepanza significativa od insolita osservata nel corso della riconciliazione tra il quantitativo di prodotto sfuso e di materiali stampati di confezionamento ed il numero di unita' prodotte andra' indagata e giustificata in modo soddisfacente prima di approvare il prodotto. 5.57. Al termine di un'operazione di confezionamento qualunque materiale di confezionamento non utilizzato e recante il numero di codice del lotto di produzione andra' distrutto, e tale operazione andra' registrata. Qualora materiali stampati privi di codice vengano rinviati al deposito si dovra' seguire una procedura ben documentata. Prodotti finiti. 5.58. I prodotti finiti andranno tenuti in quarantena sino a quando non siano definitivamente approvati alle condizioni stabilite dal fabbricante. 5.59. La valutazione dei prodotti finiti e la documentazione necessaria prima di approvare un prodotto sono descritte nel capitolo 6 (Controllo di qualita'). 5.60. Dopo l'approvazione i prodotti finiti andranno immagazzinati, come scorte utilizzabili, nelle condizioni stabilite dal fabbricante. Materiali respinti, recuperati e restituiti. 5.61. I materiali ed i prodotti respinti dovranno venir chiaramente contrassegnati come tali e immagazzinati separatamente in zone ad accesso riservato. Essi dovranno venir rinviati ai fornitori o all'occorenza venir rilavorati o distrutti. Qualunque sia la destinazione prescelta essa dovra' essere approvata e registrata da personale autorizzato. 5.62. La rilavorazione dei prodotti respinti dovra' costituire un caso eccezionale. Essa e' ammissibile soltanto qualora la qualita' del prodotto finale non ne risulti influenzata, le specifiche siano soddisfatte e l'operazione abbia luogo conformemente a una procedura ben definita ed autorizzata previa valutazione dei rischi che comporta. Le operazioni di rilavorazione andranno registrate. 5.63. L'introduzione totale o parziale di precedenti lotti di produzione, aventi livello qualitativo conforme a quello prescritto, in un lotto dello stesso prodotto in una determinata fase della fabbricazione puo' aver luogo soltanto previa autorizzazione. Quest'operazione di recupero dovra' svolgersi conformemente ad una procedura ben definita e previa valutazione dei rischi che comporta, inclusi eventuali effetti sul periodo di scadenza. L'operazione di recupero andra' opportunamente registrata. 5.64. Il reparto controllo della qualita' dovra' valutare se occorra svolgere controlli aggiuntivi su un dato prodotto finito che sia stato rilavorato o in cui sia stato incorporato un prodotto di recupero. 5.65. I prodotti restituti dal mercato e che siano usciti dal controllo del fabbricante andranno distrutti a meno che la loro qualita' non risulti indubbiamente soddisfacente; se ne potra' prendere in considerazione la rivendita, la rietichettatura o il reimpiego come prodotto sfuso in un nuovo lotto di produzione soltanto dopo che essi siano stati valutati criticamente dal reparto controllo della qualita' conformemente ad una procedura scritta. Nel compiere tale valutazione si dovra' tener conto della natura del prodotto, di eventuali condizioni speciali di immagazzinamento richieste, delle condizioni in cui si trova e della sua storia nonche' del tempo trascorso da quando era stato distribuito. Nel caso insorga un qualunque dubbio circa la qualita' del prodotto in questione esso andra' considerato non idoneo per la ridistribuzione od il reimpiego, anche se potra' essere possibile un ritrattamento chimico di base volto a recuperarne i principi attivi. Tutte le operazioni eseguite andranno adeguatamente registrate. Capitolo 6 CONTROLLO DELLA QUALITA' Principio generale. Il controllo di qualita' riguarda le procedure di campionamento, di definizione delle specifiche e di esecuzione delle prove nonche' quelle relative all'organizzazione, alla documentazione ed all'approvazione del prodotto volte a garantire che vengano eseguite le prove necessarie ed opportune ed inoltre che nessun materiale venga posto in lavorazione e nessun prodotto destinato alla distribuzione o alla vendita se la sua qualita' non sia stata giudicata soddisfacente. Il controllo di qualita' non si limita alle operazioni di laboratorio, ma deve entrare in tutte le decisioni che possono riguardare la qualita' del prodotto. L'indipendenza del servizio controllo di qualita' dal reparto produzione viene ritenuta di fondamentale importanza per il soddisfacente funzionamento del controllo di qualita' stesso. (Cfr. anche il capitolo 1). Aspetti generali. 6.1. Ogni titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione dovra' disporre di un servizio controllo di qualita'. Tale servizio dovra' essere indipendente da altri servizi e fare capo ad una persona dotata delle qualifiche e dell'esperienza appropriate la quale possa avere a disposizione uno o piu' laboratori di controllo. Il reparto dovra' disporre di risorse adeguate per garantire che tutte le disposizioni pertinenti al controllo della qualita' siano applicate in modo efficace ed affidabile. 6.2. I compiti principali del responsabile del controllo di qualita' sono riepilogati nel capitolo 2. Al servizio controllo di qualita' nel suo assieme spetteranno anche altri compiti quali quello di definire, convalidare ed attuare tutte le procedure di controllo della qualita', custodire i campioni di riferimento di materiali e di prodotti, garantire la corretta etichettatura dei contenitori di materiali e di prodotti, garantire il controllo della stabilita' dei prodotti, partecipare alle indagini provocate da lamentele circa la qualita' del prodotto, ecc. Tutte queste operazioni andranno svolte conformemente a procedure scritte e, se necessario, verranno registrate. 6.3. Nella valutazione del prodotto finito, dovranno rientrare tutti i fattori significativi, tra cui le condizioni di produzione, i risultati delle prove eseguite in processo, una rassegna della documentazione di fabbricazione (confezionamento incluso), il rispetto delle specifiche relative al prodotto finito e l'esame della confezione finale finita. 6.4. Il personale addetto al controllo di qualita' dovra' poter accedere alle aree di produzione per eseguire le opportune operazioni di campionamento e d'indagine. Buone pratiche del laboratorio di controllo di qualita'. 6.5. I locali e le attrezzature del laboratorio di controllo dovranno ottemperare alle prescrizioni, tanto a carattere generale che specifico, applicabili alle aree di controllo della qualita' di cui al capitolo 3. 6.6. Personale, locali ed attrezzature dei laboratori dovranno risultare idonei ai compiti derivanti dalla natura e dalla portata delle operazioni di fabbricazione. Il ricorso a laboratori esterni, nel rispetto dei principi esposti nel capitolo 7 "Analisi affidate a terzi", puo' venire accettato per ragioni particolari, ma cio' va dichiarato nei documenti di registrazione del controllo della qualita'. Documentazione. 6.7. Per la documentazione del laboratorio si dovranno seguire i principi esposti nel capitolo 4. Una parte importante di tale documentazione tratta del controllo di qualita' ed il servizio addetto a tale controllo dovra' poter disporre rapidamente dei seguenti documenti: specifiche; procedure di campionamento; procedura e rendiconti di esecuzione delle prove (incluse schede delle analisi e/o quaderni di laboratorio); rapporti e/o certificati delle analisi; ove prescritto, dati del controllo ambientale; all'occorrenza, rendiconti di convalida dei metodi di prova; procedure e registri di taratura degli strumenti e manutenzione delle attrezzature. 6.8. Tutta la documentazione del controllo di qualita' riguardante le registrazioni relative ad un dato lotto di produzione andra' conservata fino a un anno dopo la data di scadenza del lotto stesso e almeno fino a cinque anni dopo la certificazione di cui all'articolo 22, paragrafo 2, della direttiva 75/319/CEE. 6.9. Per alcuni tipi di dati (ad esempio risultati di prove analitiche, rese, controlli ambientali, ..) si raccomanda la loro registrazione in modo che sia possibile valutare le tendenze in atto. 6.10. Oltre alle informazioni raccolte nei verbali di un dato lotto dovranno essere archiviati e rapidamente disponibili anche altri dati originali quali i quaderni e/o le note di laboratorio. Campionamento. 6.11. Le operazioni di campionamento dovranno svolgersi conformemente a procedure scritte debitamente approvate che descrivono: il metodo di campionamento; le attrezzature da impiegare; la quantita' di campione da prelevare; le istruzioni per le suddivisioni del campione eventualmente prescritte; il tipo e i requisiti dei contenitori da utilizzare per il campione; le modalita' d'identificazione dei contenitori da cui si sono prelevati i campioni; eventuali precauzioni particolari da adottare, specie per quanto concerne il campionamento di sostanze sterili o nocive; le condizioni di conservazione; le istruzioni per la pulizia e la conservazione delle attrezzature di campionamento. 6.12. I campioni di riferimento dovranno risultare rappresentantivi del lotto di sostanze o di prodotti da cui sono stati prelevati. Potranno venire prelevati anche altri campioni per controllare le fasi piu' delicate di un processo (ad es. l'inizio o la fine). 6.13. I recipienti utilizzati per i campioni dovranno recare un'etichetta su cui si indichera' il contenuto, corredato del numero del lotto di produzione, la data del campionamento ed i recipienti da cui sono stati prelevati i campioni. 6.14. I campioni di riferimento prelevati da ogni lotto di prodotti finiti andranno conservati fino a un anno dopo la data di scadenza del prodotto stesso. I prodotti finiti andranno di norma conservati nella loro confezione definitiva e immagazzinati nelle condizioni raccomandate. I campioni di materie prime (tranne i solventi, i gas e l'acqua) andranno conservati per un periodo di almeno due anni (*) qualora la loro stabilita' lo consenta. La quantita' di campioni di riferimento delle sostanze e dei prodotti dovra' essere sufficiente a consentirne almeno un completo riesame. ------------ (*) Nella Repubblica federale di Germania, in Francia ed in Grecia i campioni delle materie prime andranno conservati per lo stesso periodo del corrispondente prodotto finito. Controlli. 6.15. I metodi analitici impiegati andranno convalidati. Tutte le operazioni di controllo descritte nell'autorizzazione all'immissione in commercio andranno effettuate conformemente ai metodi approvati. 6.16. I risultati ottenuti andranno registrati e controllati al fine di verificarne la attendibilita'. Eventuali calcoli andranno esaminati criticamente. 6.17. Le prove effettuate andranno registrate; i relativi documenti dovranno comprendere per lo meno i seguenti dati: a) denominazione del materiale o del prodotto e, all'occorrenza, dosaggio; b) numero del lotto di produzione e, all'occorrenza, nome del fabbricante e/o fornitore; c) riferimenti alle specifiche ed alle procedure applicabili per i controlli al caso in questione; d) risultati dei controlli, inclusi osservazioni e calcoli, e riferimenti ad eventuali certificati d'analisi; e) date dei controlli; f) sigle delle persone che hanno effettuato i controlli; g) all'occorrenza sigle delle persone che hanno verificato i risultati dei controlli ed i calcoli; h) la precisa dichiarazione di approvazione o di rifiuto (od un'altra decisione sulla classificazione del prodotto) con la firma datata del responsabile designato. 6.18 Tutti i controlli effettuati durante la fabbricazione, compresi quelli cui ha provveduto nell'area di produzione il personale addetto, andranno eseguiti conformemente ai metodi approvati dal controllo di qualita'; i risultati di tali controlli dovranno essere registrati. 6.19. Particolare attenzione si dovra' prestare alla qualita' dei reagenti, della vetreria volumetrica e delle soluzioni impiegate in laboratorio nonche' degli standard di riferimento e dei terreni di coltura che andranno preparati conformemente a procedure scritte. 6.20. I reagenti di laboratorio destinati ad un impiego prolungato dovranno recare la data di preparazione e la firma della persona che li ha preparati. La data di scadenza dei reagenti instabili e dei terreni di coltura dovra' figurare sull'etichetta insieme alle condizioni di conservazione specifiche per tali prodotti. Per la soluzione volumetriche andranno inoltre indicati l'ultima data di standardizzazione ed il piu' recente fattore di correzione. 6.21. Sul recipiente dovra' all'occorrenza figurare la data di cui e' stata ricevuta una qualunque sostanza impiegata per operazioni di controllo (ad es. reagenti e standard di riferimento). Si dovranno seguire le istruzioni per l'impiego e la conservazione; in alcuni casi all'atto del ricevimento o prima dell'impiego potra' risultare necessario effettuare sui reagenti un controllo di identificazione e/o altri controlli. 6.22. Gli animali impiegati per controllare componenti, sostanze o prodotti dovranno all'occorrenza venir messi in quarantena prima di essere impiegati. Essi andranno accuditi e controllati in modo di garantirne l'idoneita' all'impiego previsto. Essi dovranno venir identificati e si dovra' provvedere a registrare in modo adeguato la cronistoria del loro impiego. Capitolo 7 FABBRICAZIONE ED ANALISI AFFIDATE A TERZI Principio generale. La fabbricazione e le analizi affidate a terzi dovranno essere definite, concordate e controllate in modo corretto per evitare malintesi che potrebbero tradursi in un prodotto o in una prestazione di qualita' insoddisfacente. Tra il committente e il fornitore dovra' esistere un contratto scritto che definisca chiaramente i doveri di entrambe le parti. Il contratto deve stabilire chiaramente il modo in cui la persona qualificata che approva la commercializzazione del singolo lotto di prodotto adempie pienamente i compiti di cui e' responsabile. ------------ Nota: Questo capitolo verte sulle responsabilita' dei fabbricanti nei confronti delle competenti autorita' degli Stati membri per quanto riguarda la concessione di autorizzazioni all'immissione in commercio ed alla fabbricazione. Esso non intende influenzare in nessun modo le responsabilita' che fornitori e committenti hanno nei confronti dei consumatori; quest'aspetto del problema e' disciplinato da altre disposizioni della legislazione comunitaria e nazionale. Aspetti generali. 7.1. La fabbricazione e/o le analisi affidate a terzi ed i relativi accordi di natura tecnica dovranno fare l'oggetto di un contratto scritto. 7.2. Tutti gli accordi riguardanti la fabbricazione e le analisi affidate a terzi, inclusa ogni modifica eventualmente proposta degli accordi tecnici o di altro genere, dovranno risultare conformi all'autorizzazione all'immissione in commercio relativa al prodotto in questione. Il committente. 7.3. Al committente spetta la responsabilita' di valutare se il fornitore abbia la competenza necessaria per riuscire a svolgere le attivita' richieste ed inoltre la responsabilita' di garantire mediante il contratto che la GMP descritte nella presente guida vengano rispettate. 7.4. Il committente dovra' comunicare al fornitore tutti i dati necessari ad effettuare le operazioni oggetto del contratto in modo corretto e conformemente all'autorizzazione all'immissione in commercio ed a qualsiasi altra prescrizione legale. Il committente dovra' inoltre garantire che il fornitore sia pienamente consapevole di ogni problema associato al prodotto o alle attivita' che possa rappresentare un rischio per i locali, le attrezzature, il personale, altri materiali ed altri prodotti del fornitore stesso. 7.5. Il committente dovra' garantire che tutti i prodotti ed i materiali lavorati che gli vengono consegnati dal fornitore risultino conformi alle specifiche che li riguardano ovvero che tali prodotti siano stati approvati da una persona qualificata. Il fornitore. 7.6. Il fornitore dovra' disporre di locali, attrezzature, cognizioni ed esperienze adeguate nonche' di personale competente per svolgere in modo soddisfacente le attivita' commissionategli dal committente. Soltanto un fabbricante titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione potra' svolgere per conto di terzi un'attivita' di fabbricazione. 7.7 Il fornitore dovra' garantire che tutti i prodotti e' materiali ad esso consegnati siano idonei allo scopo cui sono destinati. 7.8. Il fornitore non dovra' affidare a terzi alcuna delle attivita' commissionategli nell'ambito del contratto senza che il committente non abbia prima valutato ed approvato questi accordi. Eventuali accordi conclusi tra il fornitore ed un terzo dovranno garantire che le informazioni riguardanti la fabbricazione e l'analisi siano messe a disposizione di quest'ultimo, secondo le stesse modalita' previste nel rapporto tra il committente originale e il fornitore. 7.9. Il fornitore dovra' astenersi da ogni attivita' che possa influenzare negativamente la qualita' del prodotto fabbricato e/o analizzato per il committente. Il contratto. 7.10. Il committente e il fornitore dovranno stipulare un contratto che specifichi le rispettive responsabilita' in relazione alla fabbricazione ed al controllo del prodotto. Le parti tecniche del contratto dovranno essere redatte da persone competenti che dispongano di una conoscenza adaguata della tecnologia e delle analisi farmaceutiche nonche' delle norme di buona fabbricazione. Tutte le disposizioni riguardanti la fabbricazione e le analisi dovranno risultare conformi all'autorizzazione all'immissione in commercio ed essere definite di comune accordo dalla parti contraenti. 7.11. Il contratto dovra' specificare in che modo la persona qualificata che approva un lotto di prodotto per la vendita garantisce che ogni lotto e' stato fabbricato e controllato nel rispetto delle prescrizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 7.12. Il contratto dovra' precisare chiaramente chi ha la responsabilita' di acquistare i materiali, sottoporli a prove ed approvarli, intraprendere la produzione ed i controlli di qualita' (compresi quelli nel corso del processo di fabbricazione) come pure chi abbia la responsabilita' del campionamento e delle analisi. Nel caso di analisi affidate a terzi, il contratto dovra' dichiarare se il fornitore debba o no prelevare campioni nei locali del fabbricante. 7.13. I rendiconti riguardanti la fabbricazione, le analisi e la distribuzione nonche' i campioni di riferimento dovranno essere conservati presso il committente od essere a sua disposizione. Tutti i documenti che possono servire a valutare la qualita' di un prodotto in caso di reclamo o di sospetta difettosita' dovranno essere accessibili e specificati nelle procedure di difetto/r/itiro del committente. 7.14 Il contratto dovra' consentire al committente di visitare gli impianti del fornitore. 7.15. Nel caso di analisi affidate a terzi questi ultimi dovranno essere consapevoli del fatto di poter subire un'ispezione delle competenti autorita'. Capitolo 8 RECLAMI E RITIRO DEL PRODOTTO Principio generale. Ogni reclamo o altro tipo di segnalazione relativo a prodotti potenzialmente difettosi andra' esaminato con cura conformemente a procedure scritte. Al fine di poter far fronte ad ogni eventualita' e nel rispetto dell'art. 28 della direttiva 75/319/CEE andra' previsto un sistema che consenta all'occorrenza di ritirare dal mercato in modo rapido ed efficace prodotti di cui si sappia o si sospetti che sono difettosi. Reclami. 8.1. Si dovra' designare un responsabile che si occupi dei reclami e decida quali misure vanno prese, assegnandogli sufficiente personale di supporto per coadiuvarlo. Qualora questa persona non sia anche la persona qualificata, quest'ultima andra' messa al corrente di ogni eventuale reclamo, indagine o ritiro. 8.2. Si dovranno prevedere procedure scritte che descrivano le misure da attuare, compresa la necessita' di prendere in considerazione un ritiro, nel caso pervenga un reclamo per un possibile difetto di un prodotto. 8.3. Qualunque reclamo per un prodotto difettoso andra' registrato riportandone tutti i particolari ed esaminato in modo esauriente. Il responsabile del controllo di qualita' dovra' di norma partecipare allo studio di questi problemi. 8.4. Qualora in un lotto di produzione si scopra o si sospetti un difetto si dovra' prendere in considerazione la possibilita' di controllare altri lotti per determinare se anch'essi presentino un difetto analogo. In particolare si dovranno esaminare altri lotti di produzione che possano contenere rilavorazioni del lotto difettoso. 8.5. Tutte le decisioni e le misure prese in seguito ad un reclamo andranno registrate con riferimento ai rendiconti del corrispondente lotto di produzione. 8.6. I documenti dei reclami andranno passati regolarmente in rassegna per valutare eventuali indizi di problemi specifici o ricorrenti degni di attenzione ed eventualmente tali da rendere necessario il ritiro di prodotti commercializzati. 8.7. Nel caso che un fabbricante consideri la possibilita' d'intervenire a seguito di una fabbricazione eventualmente difettosa, del deterioramento di un prodotto o di un qualunque altro grave problema di qualita' relativo ad un dato prodotto, occorrera' informare le autorita' competenti. Ritiro del prodotto. 8.8. Si dovra' designare una persona cui spetti la responsabilita' di eseguire e coordinare i ritiri del prodotto, affiancata da personale sufficiente per trattare con l'appropriato grado d'urgenza tutti gli aspetti del ritiro stesso. Il responsabile in questione dovra' di norma, risultare indipendente dall'organizzazione di vendita e commercializzazione. Qualora questo incarico non venga assegnato alla persona qualificata, quest'ultima dovra' esser messa al corrente di ogni eventuale operazione di ritiro. 8.9. Per organizzare il ritiro di un prodotto andranno previste procedure scritte ben definite, controllate regolarmente e aggiornate a seconda delle necessita'. 8.10. Le operazioni di ritiro di un prodotto dovranno potersi avviare con prontezza ed in qualunque momento. 8.11. Tutte le autorita' competenti di tutti i paesi nei quali determinati prodotti possono essere stati distribuiti andranno prontamente informate qualora s'intenda ritirare i prodotti in questione in quanto difettosi o sospetti di esserlo. 8.12. I documenti della distribuzione dovranno essere rapidamente accessibili ai responsabili del ritiro di un prodotto e contenere informazioni sufficienti sui grossisti e sui clienti riforniti direttamente (complete di indirizzo, numero di telefono nelle ore lavorative ed in quelle non lavorative, lotti e quantitativi forniti), anche quando si tratti di prodotti esportati e di campioni medici. 8.13. I prodotti ritirati andranno identificati e immagazzinati separatamente in un'area sicura in attesa di deciderne la destinazione. 8.14. Il procedere delle operazioni di ritiro di un prodotto andra' registrato; si dovra' parimenti stilare un rapporto finale che comprenda anche la riconciliazione tra i quantitativi di prodotto forniti e quelli recuperati. 8.15. Si dovra' provvedere a saltuarie valutazioni dell'efficacia delle disposizioni prese in materia di ritiro di un prodotto. Capitolo 9 AUTOISPEZIONE Principio generale. Andranno eseguite delle autoispezioni per verificare l'applicazione ed il rispetto dei principi delle norme di buona fabbricazione oltre che per proporre le necessarie misure correttive. 9.1. Gli aspetti attinenti al personale, i locali, le attrezzature, la documentazione, la produzione, il controllo di qualita', la distribuzione dei medicinali, le disposizioni per gestire i reclami ed il ritiro dei prodotti come pure le autoispezioni andranno esaminati ad intervalli regolari in base ad un programma prestabilito allo scopo di verificarne la conformita' ai principi della assicurazione della qualita'. 9.2. Le autoispezioni andranno compiute in modo indipendente e particolareggiato da personale competente dell'azienda appositamente designato. Potranno risultare parimenti utili verifiche ispettive indipendenti compiute da esperti esterni. 9.3. Dovra' essere redatto un verbale di tutte le autoispezioni. Nei verbali dovranno figurare tutte le osservazioni fatte nel corso dell'ispezione e all'occorrenza le proposte di misure correttive. Andranno parimenti registrate le dichiarazioni in merito agli interventi successivamente effettuati. LINEE GUIDA SUPPLEMENTARI 1. FABBRICAZIONE DI MEDICINALI STERILI Principio generale. Per la fabbricazione di preparati sterili occorrono accorgimenti speciali che minimizzino i rischi di contaminazione microbica e particellare e di contaminazione da pirogeni; molto dipende dall'abilita', dall'addestramento e dagli atteggiamenti del personale interessato. La garanzia della qualita' riveste particolare importanza e nelle fabbricazioni di questo tipo si devono seguire rigorosamente metodi di preparazione e procedure accuratamente definiti e convalidati. ------------ Nota: Queste indicazioni non sostituiscono i corrispondenti capitoli della quida, ma si limitano a porre in risalto aspetti specifici della fabbricazione di preparati sterili. Aspetti generali. 1. La produzione di preparati sterili dovra' svolgersi in aree controllate in cui personale e merci accederanno attraverso compartimenti a tenuta d'aria. Tali aree andranno mantenute ad un livello adeguato di pulizia e saranno alimentate con aria integralmente filtrata con filtri di efficienza adeguata. 2. Le varie operazioni di preparazione dei componenti, preparazione del prodotto, riempimento e sterilizzazione dovranno essere effettuate in ambienti separati all'interno dell'area controllata. 3. Le aree controllate per la produzione dei preparati sterili vengono classificate in quattro classi (A, B, C e D) definite in funzione delle caratteristiche prescritte per l'aria quali figurano nella tabella sottostante. Sistema di classificazione dell'aria per la fabbricazione di prodotti sterili _____________________________________________________________________ | Numero massimo consentito | | di particelle per m3 di | Numero massimo Classe | diametro pari o superiore a: | consentito di |______________________________| microorganismi | 0,5 (Micron)m | 5 (Micron)m | vivi per m3 ______________________|_______________|______________|_______________ A | 3.500 | nessuna | inferiore a 1 Stadio di lavorazione | | | (*) con circolazione | | | d'aria a flusso | | | laminare | | | ______________________|_______________|______________|_______________ B | 3.500 | nessuna | 5 (*) ______________________|_______________|______________|_______________ C | 350.000 | 2.000 | 100 ______________________|_______________|______________|_______________ D | 3.500.000 | 20.000 | 500 Nota: I sistemi con circolazione d'aria a flusso laminare dovranno presentare una velocita' omogenea dell'aria di 0,30 m/sec per flusso verticale e di 0,45 m/sec per flusso orizzontale. Per raggiungere le classi B, C e D il numero di ricambi dell'aria dovra' di norma risultare superiore a 20 all'ora in un locale con un buon modello di flusso dell'aria e dotato di adeguati filtri HEPA. I valori ridotti indicati con un asterisco risultano affidabili soltanto quando si prelevi un numero elevato di campioni d'aria. Le indicazioni fornite per il numero massimo consentito di particelle corrispondono approssimativamente allo US Federal Standard 209 C articolato nel modo seguente: classe 100 (classi A e B), classe 10 000 (classe C) e classe 100 000 (classe D). Poiche' durante le operazioni di riempimento e' il prodotto stesso che puo' dare origine alla dispersione di particelle o di goccioline, si ammette che non sempre, nel punto di riempimento, e' possibile rispettare gli standard particellari fissati. 4. Ogni operazione di fabbricazione richiede un livello adeguato di pulizia dell'aria per minimizzare il rischio che particelle e microbi contaminino il prodotto od i materiali che si stanno manipolando. Ai punti 5 e 6 sono indicate le classi minime di pulizia prescritte per l'aria a seconda delle operazioni di fabbricazione. Ogniqualvolta un prodotto venga esposto all'aria ambiente le condizioni particellari e microbiche indicate nella tabella dovranno essere mantenute nelle immediate vicinanze del prodotto stesso. Qualora la lavorazione abbia luogo in assenza di operatori le condizioni sopra descritte dovranno sussistere in tutto l'ambiente di lavoro e venire ristabilite dopo le brevi interruzioni riservate alla pulizia. L'impiego di tecniche a ciclo chiuso e di sistemi automatizzati per ridurre al minimo l'intervento degli operatori nelle aree di produzione puo' recare vantaggi significativi nell'assicurare la sterilita' dei prodotti in lavorazione. Quando si ricorre a tali tecniche le raccomandazioni contenute nelle presenti linee guida supplementari, ed in particolare quelle riguardanti la qualita' dell'aria ed il controllo, conservano la loro validita' a condizione di interpretare opportunamente i termini "stazione di lavoro" e "ambiente". In questa sede le operazioni di fabbricazione sono suddivise in due categorie: della prima fanno parte quelle in cui il preparato viene sterilizzato nella fase terminale, quando e' ermeticamente chiuso nel suo recipiente finale, mentre alla seconda appartengono quelle operazioni in cui tutte le fasi o alcune di esse devono svolgersi in asepsi. PRODOTTI STERILIZZATI AL TERMINE DELLA LAVORAZIONE. 5. La preparazione delle soluzioni dovra' aver luogo in un ambiente di classe C che presenti bassi valori microbici e particellari e si presti quindi ad operazioni di filtrazione e sterilizzazione. Si potra' accettare che tale attivita' si svolga in un ambiente di classe D purche' si prendano accorgimenti aggiuntivi per minimizzare la contaminazione, quale ad esempio l'impiego di recipienti chiusi. Per il riempimento di preparazioni per uso parenterale in contenitori di grande capacita', le operazioni dovranno essere effettuate in una stazione di lavoro sottoposta a flusso laminare in ambiente di classe C. Le stesse condizioni sono raccomandate nel caso di preparazioni per uso parenterale in contenitori di piccolo volume. La preparazione ed il riempimento di unguenti, creme, sospensioni ed emulsioni dovranno di norma essere effettuati in ambiente di classe C prima della sterilizzazione finale. PREPARAZIONI IN ASEPSI. 6. La manipolazione delle materie prime dovra' avvenire in ambiente di classe C se queste verranno poi sterilizzate per filtrazione in una fase successiva, ed altrimenti in una zona di classe A con ambiente circostante di classe B. La preparazione di soluzioni da sterilizzare per filtrazione durante la produzione dovra' essere effettuata in ambiente di classe C; qualora non si abbia la filtrazione tale lavorazione dovra' compiersi in una zona di classe A con ambiente circostante di classe B. Le operazioni di manipolazione e di riempimento dei prodotti preparati in asepsi, comprese le preparazioni per uso parenterale in contenitori di piccolo e grande volume, dovranno aver luogo in una zona di classe A con ambiente circostante di classe B. Le operazioni di preparazione e riempimento di unguenti, creme, sospensioni ed emulsioni dovranno aver luogo in una zona di classe A con ambiente circostante di classe B qualora la preparazione abbia luogo in contenitori aperti e senza filtrazione. Personale. 7. Nelle aree controllate dovra' essere presente soltanto il minimo numero necessario di persone; cio' risulta di particolare importanza durante i processi di fabbricazione in asepsi. Ispezioni e controlli andranno effettuati, nella misura del possibile, dall'esterno di tali aree. 8. Tutto il personale (incluso quello addetto alla pulizia ed alla manutenzione) che lavori in tali aree dovra' ricevere un regolare addestramento sulla corretta fabbricazione dei prodotti sterili, comprendente cenni d'igiene, ed elementi fondamentali di microbiologia. Qualora occorra fare accedere a tali aree personale esterno che non abbia ricevuto tale addestramento (ad es. per interventi di muratura o di manutenzione) si dovra' dedicare particolare cura alla loro supervisione. 9. Le persone che si siano occupate della lavorazione di sostanze provenienti da tessuti animali o di colture di microorganismi diversi da quelli impiegati nel processo di fabbricazione in questione non dovranno entrare nelle aree destinate ai prodotti sterili senza aver prima eseguito procedure di decontaminazione rigorose e chiaramente definite. 10. Di fondamentale importanza e' un elevato livello d'igiene e di pulizia personale. Al personale addetto alla fabbricazione di preparati sterili andra' prescritto di riferire qualsiasi condizione che possa provocare la disseminazione di quantita' o di tipi anormali di contaminanti; si raccomandano periodici controlli sanitari per verificare il rispetto di tali condizioni. Le misure da prendere nei confronti del personale che abbia introdotto nella lavorazione indebiti rischi microbiologici andranno decise da una persona competente appositamente desiganta. 11. Gli indumenti indossati all'esterno non dovranno essere portati nelle aree controllate, ed il personale che entri negli spogliatoi dovra' gia' indossare gli indumenti protettivi standard dello stabilimento. Dovranno essere seguite delle procedure scritte per il cambio di indumenti e per l'igiene personale. 12. Gli indumenti dovranno risultare adeguati al processo di fabbricazione ed al posto di lavoro, anche in termini di qualita', ed andranno indossati in modo da proteggere il prodotto dalla contaminazione. 13. Nelle aree controllate non si dovranno indossare orologi da polso e gioielli, ne' si dovranno impiegare cosmetici che possano disseminare particelle. 14. Gli indumenti dovranno essere appropriati alla classe prevista per l'aria nell'area in cui il personale lavora. La descrizione degli indumenti prescritti per ogni grado e' la seguente: Classe D: I capelli ed all'occorenza la barba devono essere coperti. Vanno indossati indumenti protettivi che coprano tutto il corpo e scarpe o soprascarpe appropriate. Si dovranno prendere le misure piu' opportune per evitare qualsiasi contaminazione da elementi provenienti dall'esterno dell'area controllata. Classe C: I capelli ed all'occorenza la barba vanno coperti. Si deve indossare un indumento di uno o due pezzi completo di pantaloni, stretto ai polsi ed a collo alto, nonche' scarpe o soprascarpe appropriate. Questi indumenti non dovranno disseminare fibre o particelle. Classe B: Un copricapo deve coprire completamente i capelli ed all'occorenza la barba; i lembi di tale copricapo devono infilarsi nel collo dell'indumento protettivo; si devono indossare una mascherina per impedire la disseminazione di goccioline e guanti di gomma o di plastica sterilizzata, non cosparsa di polvere, nonche' calzature sterilizzate o disinfettate; l'orlo dei calzoni deve infilarsi nelle calzature suddette ed i polsini delle maniche nei guanti. Gli indumenti protettivi non devono disseminare fibre o particelle ne' trattenere le particelle provenienti dal corpo. 15. Alle persone che lavorano in un locale in classe B andranno forniti indumenti protettivi puliti e sterilizzati ad ogni turno di lavoro o comunque almeno una volta al giorno qualora i risultati dei controlli lo giustifichino. Nel corso delle operazioni i guanti andranno regolarmente disinfettati, e maschere e guanti dovranno venire cambiati almeno ad ogni turno di lavoro. In alcune circostanze potra' risultare necessario l'impiego di indumenti a perdere. 16. Gli indumenti da impiegare nelle aree pulite andranno lavati o puliti in modo da evitare che vi si accumulino particelle contaminanti che possano venire disperse successivamente. E' consigliabile disporre d'infrastrutture separate per il lavaggio di tali indumenti. Il danneggiamento delle fibre provocato da metodi non idonei di pulizia o sterilizzazione puo' aumentare i rischi di dispersione di particelle. Per le operazioni di lavaggio o sterilizzazione si dovranno seguire procedure scritte. Locali. 17. Nelle aree controllate tutte le superfici esposte dovranno risultare lisce, impermeabili e senza fessure allo scopo di minimizzare la dispersione o l'accumulo di particelle o microrganismi oltre che di consentire applicazioni ripetute di prodotti per la pulizia ed all'occorrenza di disinfettanti. 18. Per ridurre l'accumulo di polvere e facilitare la pulizia non dovranno esserci recessi inaccessibili alla pulizia; inoltre mensole, scaffali, armadi ed attrezzature che sporgono dal muro andranno ridotti al minimo. Le porte dovranno essere progettate con cura per evitare i suddetti recessi; le porte scorrevoli sono per questo motivo da sconsigliarsi. 19. I controsoffitti andranno sigillati per impedire la contaminazione dallo spazio sovrastante. 20. Tubazioni e condotte andranno installate in modo da evitare angoli di ristagno che risultino poi difficili da pulire. 21. Ogniqualvolta cio' sia possibile andranno evitati lavabi e scarichi, che sono comunque da escludere nelle aree in cui si svolgano operazioni in asepsi. Laddove vengano installati, tali dispositivi dovranno essere progettati, ubicati e sottoposti a manutenzione cosi' da minimizzare i rischi di contaminazione microbica; essi dovranno essere muniti di trappole efficaci e facili da pulire nonche' di dispositivi a sifone per prevenire il riflusso degli scarichi. Le canalette a pavimento dovranno essere aperte, poco profonde, facili da pulire e collegate agli scarichi fuori dall'area in modo tale da impedire l'accesso di contaminanti microbici. 22. Gli spogliatoi saranno progettati come compartimenti a tenuta d'aria e usati per separare le diverse fasi del cambio dei vestiti in modo da ridurre al minimo la contaminazione microbica e particellare degli indumenti protettivi. Andranno previsti metodi efficaci per garantire un costante ricambio d'aria filtrata; in alcuni casi potra' essere auspicabile far ricorso a spogliatoi separati per entrare nelle aree pulite e per uscirne. I lavandini per le mani dovranno essere installati unicamente negli spogliatoi. 23. Le porte dei compartimenti a tenuta d'aria non andranno aperte simultaneamente; per impedire l'apertura di piu' di una porta si dovra' far uso di un apposito sistema di collegamento ovvero di un sistema d'avviso visivo e/o sonoro. Attrezzature. 24. In tutte le condizioni operative la circolazione di aria filtrata dovra' mantenere una differenza di pressione positiva rispetto alle aree adiacenti e tale da assicurare un ricambio adeguato. Particolare attenzione andra' inoltre dedicata alla tutela della zona in cui il rischio e' maggiore, vale a dire dell'ambiente immediatamente circostante al quale sono esposti un prodotto e le componenti pulite che vengono in contatto con esso. Potra' rivelarsi necessario apportate modifiche alle diverse raccomandazioni riguardanti la circolazione dell'aria e le differenze di pressione qualora occorra contenere determinate sostanze quali ad esempio sostanze o prodotti patogeni, altamente tossici, radioattivi oppure contenenti organismi virali o batterici vivi. Per alcune operazioni potra' rendersi necessario prevedere infrastrutture di decontaminazione e di trattamento dell'aria proveniente da un'area pulita. 25. Si dovra' dimostrare che i modelli di circolazione dell'aria non presentano rischi di contaminazione, curando ad esempio che l'aria circoli in modo da non diffondere particelle provenienti da una persona, da un'operazione o da una macchina in una zona di maggior rischio per il prodotto. 26. Il sistema di aerazione dovra' essere dotato di un sistema di allarme che ne indichi i guasti. Tra le zone che presentano gradienti significativi di pressione si dovra' installare un dispositivo che indichi la differenza di pressione; tali differenze andranno registrate regolarmente. 27. Nessun nastro trasportatore dovra' passare attraverso una parete che separi un'area controllata in classe B ed un'area di produzione condizionata in una classe inferiore a meno che il nastro trasportatore stesso non venga sterilizzato in continuo (ad es. in un tunnel di sterilizzazione). 28. Nei limiti del possibile gli accessori ed i servizi delle attrezzature andranno progettati ed installati in modo da consentire di svolgere le operazioni di manutenzione e riparazione al di fuori dell'area controllata. Qualora sia richiesta la sterilizzazione essa dovra' aver luogo ogniqualvolta cio' sia possibile dopo che l'attrezzatura e' stata completamente rimontata. 29. Quando si effettui la manutenzione delle attrezzature all'interno dell'area controllata e nel corso dei lavori non siano stati mantenuti i livelli prescritti di pulizia e/o di asepsi, l'area in questione andra' pulita e, se opportuno, disinfettata prima di riprendere il processo di lavorazione. 30. Tutte le apparecchiature compresi gli sterilizzatori, i sistemi di filtrazione dell'aria, i sistemi di trattamento dell'acqua (distillatori inclusi) andranno sottoposte ad operazioni programmate di manutenzione e convalida; il loro impiego dopo le attivita' di manutenzione dovra' essere approvato dal servizio controllo di qualita'. 31. Gli impianti per il trattamento dell'acqua andranno progettati, costruiti e sottoposti a manutenzione in modo da garantire un'affidabile produzione di acqua di qualita' appropriata. Tali sistemi non dovranno funzionare al di sopra della loro capacita' nominale. L'acqua dovra' esser prodotta, conservata e distribuita in modo da prevenire la crescita microbica, ad esempio facendola circolare costantemente ad una temperatura superiore ai 70 C. Misure igieniche. 32. L'igiene delle aree controllate riveste un'importanza particolare. Tali aree andranno pulite frequentemente e a fondo conformemente ad un programma scritto approvato dal servizio controllo di qualita'. Qualora si faccia uso di disinfettanti se ne dovra' impiegare piu' di un tipo. Si dovra' procedere a controlli regolari per rilevare l'eventuale sviluppo di ceppi resistenti. 33. Disinfettanti e detergenti andranno controllati per rilevarne eventuali contaminazioni microbiche; i prodotti diluiti andranno tenuti in recipienti puliti precedentemente e non andranno immagazzinati per lunghi periodi a meno che non siano stati sterilizzati. I recipienti parzialmente vuoti non andranno riempiti. 34. La fumigazione delle aree controllate puo' risultare utile per ridurre la contaminazione microbiologica in punti inaccessibili. 35. Durante le operazioni, le aree controllate subiranno un monitoraggio ad intervalli programmati mediante il conteggio degli organismi microbici; nelle aree per le operazioni in asepsi tale monitoraggio dovra' essere frequente e dei loro risultati si dovra' tener conto al momento dell'approvazione del lotto. Puo' essere talvolta opportuno effettuare monitoraggi aggiuntivi dopo le operazioni di fabbricazione, ad esempio dopo la convalida dei sistemi, la pulizia, la fumigazione. Processo di lavorazione. 36. Durante tutti gli stadi della lavorazione, compresi quelli che precedono la sterilizzazione, si dovranno prendere precauzioni volte a minimizzare la contaminazione. 37. Nelle zone adibite alla lavorazione di altri medicinali non si dovranno produrre o confezionare preparati di origine microbiologica; una volta inattivati, tuttavia, si potra' effettuare il riempimento dei vaccini preparati con microrganismi morti o con estratti batterici negli stessi locali in cui vengono lavorati altri medicinali sterili. 38. I processi di fabbricazione in asepsi o loro significative modifiche andranno convalidati utilizzando un terreno di coltura sterile per simulare il processo da realizzare. Questa validazione andra ripetuta a determinati intervalli. 39. Si dovra' fare in modo che le convalide non espongano a rischi i processi di fabbricazione. 40. Le fonti d'acqua, l'impianto di trattamento dell'acqua e l'acqua trattata, andranno controllate regolarmente per individuare l'eventuale contaminazione chimica o biologica ed all'occorrenza la presenza di endotossine. I risultati di queste operazioni di controllo e le eventuali azioni correttive effettuate andranno registrati. 41. Si dovranno ridurre al minimo le attivita' che si svolgono nelle aree controllate specialmente quando sono in corso operazioni in asepsi; il personale dovra' muoversi in modo controllato e metodico per evitare un'eccessiva dispersione di particelle e di organismi provocata da un'attivita' troppo intensa. Vista la natura degli indumenti indossati dal personale, la temperatura ed il grado di umidita' dell'ambiente non dovranno raggiungere livelli tali da comportare disagi. 42. La contaminazione microbiologica delle materie prime dovra' essere ridotta al minimo; il grado di contaminazione andra' controllato prima della sterilizzazione. Le specifiche dovranno comprendere prescrizioni in materia di qualita' microbiologica qualora i controlli ne abbiano evidenziata la necessita'. 43. La presenza di recipienti e materiali in grado di produrre fibre andra' ridotta al minimo nelle aree controllate e completamente evitate quando siano in corso attivita' in asepsi. 44. Dopo il processo finale di pulitura i componenti, i recipienti e le apparecchiature dovranno venire maneggiati in modo da evitare che vengano nuovamente contaminati. 45. Gli intervalli che intercorrono tra il lavaggio, l'asciugatura e la sterilizzazione di componenti, recipienti ed apparecchiature e quello tra la loro sterilizzazione e l'impiego dovranno risultare quanto piu' brevi possibile e subordinati ad un limite di tempo adeguato alle condizioni di immagazzinamento. 46. Il tempo che intercorre tra l'inizio della preparazione di una soluzione e la sua sterilizzazione o filtrazione attraverso un filtro in grado di trattenere i batteri dovra' risultare quanto piu' breve possibile. Per ogni prodotto si dovra' definire un tempo massimo che tenga conto della composizione del prodotto stesso e del metodo di immagazzinamento previsto. 47. La contaminazione microbiologica dei prodotti prima della sterilizzazione dovra' essere minima. Si dovra' definire un valore limite della contaminazione al momento immediatamente precedente alla sterilizzazione che sia funzione dell'efficienza del metodo impiegato e del rischio della presenza di pirogeni. Tutte le soluzioni, ed in particolare i liquidi per infusione in contenitori di grande volume, andranno fatti passare attraverso un filtro in grado di trattenere i microorganismi, se possibile immediatamente prima del riempimento. 48. Compomenti, recipienti, apparecchiature e qualunque altro oggetto la cui presenza sia richiesta in un'area controllata, in cui si stanno svolgendo attivita' in asepsi, andranno sterilizzati e introdotti nell'area attraverso sterilizzatori aperti alle due estremita' e murati nella parete, oppure seguendo una procedura che consegua lo stesso obiettivo di evitare la contaminazione ambientale. 49. L'efficacia di qualunque nuova procedura dovra' essere convalidata e tale convalida andra' ripetuta successivamente ad intervalli regolari oppure ogni qualvolta intervengano modifiche significative nel processo nelle apparecchiature impiegate. Sterilizzazione. 50. Tutti i processi di sterilizzazione andranno convalidati. Si dovra' prestare particolare attenzione quando il metodo di sterilizzazione adottato non sia descritto nell'edizione piu' recente della farmacopea europea o quando esso venga impiegato per un preparazione che non sia una semplice soluzione acquosa od oleosa. Ove possibile e fattibile il metodo d'elezione e' rappresentato dalla sterilizzazione con il calore. In ogni caso il processo di sterilizzazione deve risultare conforme alle autorizzazioni alla immissione in commercio ed alla fabbricazione. 51. Prima di adottare un qualsiasi processo di sterilizzazione se ne dovra' dimostrare la compatibilita' con il prodotto e l'efficacia per quanto riguarda la possibilita' di ottenere, in ogni punto di una qualsiasi carica da lavorare, le condizioni di sterilizzazione desiderate. Questa attivita' andra' ripetuta ad intervalli programmati e comunque almeno una volta all'anno nonche' ogniqualvolta siano state apportate modifiche significative all'attrezzatura. I risultati andranno registrati. 52. Affinche' la sterilizzazione risulti efficace, il trattamento prescritto dovra' interessare tutto il materiale in lavorazione ed il processo andra' progettato in modo da garantire il conseguimento di questo risultato. 53. Gli indicatori biologici andranno considerati soltanto come un metodo aggiuntivo di controllo della sterilizzazione. Qualora se ne faccia uso si dovranno prendere precauzioni rigorose per evitare che questi trasferiscano al prodotto contaminanti microbici. 54. Si dovra' disporre di un chiaro sistema di differenziazione dei prodotti che non siano stati sterilizzati da quelli che lo siano stati. I cesti, i vassoi e gli altri supporti per il trasporto di prodotti o di componenti dovranno recare un'etichetta che indichi chiaramente il nome della sostanza, il relativo numero di lotto e se esso sia stato sterilizzato o meno. Si potra' all'occorrenza ricorrere ad indicatori chimici o biologici per indicare se un lotto (o una parte di un lotto) siano stati sottoposti ad un processo di sterilizzazione o meno; tali indicatori tuttavia non forniscono un'indicazione affidabile del fatto che il lotto sia effettivamente sterile. STERILIZZAZIONE CON IL CALORE. 55. Ogni ciclo di sterilizzazione termica andra' registrato su un diagramma tempo/temperatura in scala adeguata, oppure ricorrendo ad altre apparecchiature appropriate aventi la necessaria accuratezza e precisione. La temperatura andra' registrata mediante una sonda posta nella parte piu' fredda della carica o della camera (un punto che sara' stato determinato al momento della convalida) e preferibilmente verra' confrontata con quella rilevata da una seconda sonda distinta, collocata nello stesso posto. Il diagramma od una fotocopia di esso dovra' fare parte integrante dei documenti del lotto di produzione. Si potra' anche far ricorso ad indicatori chimici o biologici, che tuttavia non dovranno sostituire i controlli fisici. 56. Bisognera' lasciar trascorrere un tempo sufficiente affinche' l'intera carica raggiunga la temperatura richiesta prima di cominciare a misurare il tempo di sterilizzazione. Tale tempo andra' determinato per ogni tipo di carica in lavorazione. 57. Dopo la fase ad alta temperatura di un ciclo di sterilizzazione termica si dovranno adottare delle misure per evitare che una carica sterilizzata venga contaminata durante il raffreddamento. I fluidi o gas refrigeranti che vengano a contatto con il prodotto dovranno essere sterilizzati, a meno che non si dimostri che qualsiasi contenitore non ermeticamente chiuso verra' escluso dall'impiego. A vapore. 58. Il monitoraggio del processo dovra' essere effettuato mediante la temperatura e la pressione. Il dispositivo per registrare la temperatura dovra' di norma essere indipendente dal controllore e si dovra' avere un indicatore indipendente delle temperatura le cui letture vengano confrontate in routine, durante il periodo di sterilizzazione, con quelle del dispositivo di registrazione del diagramma. Per gli sterilizzatori che dispongono di uno scarico all'estremita' inferiore della camera potra' essere parimenti necessario registrare la temperatura in questo punto durante l'intero periodo di sterilizzazione. Qualora il ciclo preveda una fase sottovuoto si dovranno eseguire regolari prove per verificare la tenuta del vuoto nella camera. 59. I prodotti da sterilizzare in contenitori non sigillati andranno coperti con un materiale che consenta l'estrazione dell'aria e la penetrazione del vapore, ma che impedisca una nuova contaminazione dopo la sterilizzazione. Tutte le parti del carico dovranno essere in contatto con l'acqua o con il vapore saturo alla temperatura e per il tempo prescritti. 60. Si dovra' provvedere a garantire che il vapore impiegato per la sterilizzazione sia di qualita' idonea e non contenga additivi in tenori che potrebbero provocare la contaminazione del prodotto o delle apparecchiature. Con calore secco. 61. Il processo impiegato dovra' prevedere un ambiente a circolazione d'aria in cui sia mantenuta una sovrappressione per evitare l'afflusso di aria non sterile. Qualora venga immessa dell'aria, questa dovra' passare attraverso un filtro che trattenga i microorganismi; se il processo prevede anche la rimozione dei pirogeni, nella procedura di convalida potranno essere inserite anche prove di controllo con l'impiego di endotossine. STERILIZZAZIONE CON RADIAZIONI IONIZZANTI. 62. La sterilizzazione con radiazioni e' utilizzata principalmente per sterilizzare prodotti e materiali sensibili al calore. Molti medicinali ed alcuni materiali di confezionamento sono sensibili alle radiazioni; tale metodo puo' essere quindi applicato soltanto quando sia sperimentalmente confermata l'assensa di effetti nocivi sul prodotto. L'irradiazione nel campo dell'ultravioletto non costituisce di norma un metodo accettabile di sterilizzazione. 63. Nel corso della procedura di sterilizzazione, si dovra' misurare la dose di radiazioni. A questo scopo si dovranno impiegare indicatori dosimetrici indipendenti dal ciclo di irradiamento e tali da fornire una misurazione quantitativa della dose ricevuta dal prodotto stesso. I dosimetri dovranno essere inseriti nella carica in numero sufficiente ed abbastanza ravvicinati in modo da garantire che nella camera di sterilizzazione vi sia sempre un dosimetro. Qualora si faccia ricorso a dosimetri di plastica, questi andranno impiegati entro la scadenza della loro taratura. I valori di assorbanza dei dosimetri andranno letti entro un breve periodo di tempo, dopo la loro esposizione alle radiazioni. Gli indicatori biologici potranno venire utilizzati soltanto a titolo di controllo aggiuntivo. Per differenziare le condizioni sottoposte all'irraggiamento da quelle che non l'hanno subito, si potra' anche fare uso di dischi colorati sensibili alle radiazioni; tali dischi tuttavia non costituiscono una valida indicazione di riuscita sterilizzazione. I dati raccolti dovranno essere registrati nei documenti del lotto di produzione. 64. Le procedure di convalida dovranno garantire che vengano presi in considerazione gli effetti delle variazioni di compattazione delle confezioni. 65. Le procedure per la gestione dei materiali dovranno escludere confusioni tra materiali irradiati e non irradiati. Ogni confezione dovra' recare un indicatore sensibile alle radiazioni che mostri se essa e' stata sottoposta, o meno, ad un trattamento con radiazioni. 66. La dose complessiva di radiazioni dovra' venire somministrata entro un periodo di tempo prefissato. STERILIZZAZIONE CON OSSIDO DI ETILENE. 67. Questo metodo andra' impiegato nei casi in cui non sia possibile ricorrere ad altri metodi. In sede di convalida del processo di dovra' dimostrare che il prodotto non subisce effetti dannosi e che le condizioni e i tempi stabiliti per l'eliminazione del gas siano tali da ridurre la presenza di gas residuo e di prodotti di reazione entro limiti ben definiti ed accettabili per il tipo di prodotto o materiale in questione. 68. Un contatto diretto tra il gas e le cellule microbiche e' di fondamentale importanza: si dovranno prendere le misure atte a evitare la presenza di organismi che possano venire inclusi in materiali quali sostanza allo stato cristallano o proteine essiccate. La natura e la quantita' dei materiali di confezionamento puo' avere ripercussioni significative sul processo. 69. Prima di venire esposte al gas, le sostanze dovranno essere portate all'equilibrio con il tenore di umidita' e la temperatura richiesti dal processo. Il tempo necessario a tale scopo deve essere compatibile con l'opposta esigenza di rendere minimi i tempi che precedono la sterilizzazione. 70. Ogni ciclo di sterilizzazione andra' controllato mediante idonei indicatori biologici impiegati nel numero piu' opportuno e distribuiti nell'intera carica. I dati cosi' ottenuti dovranno fare parte integrante del rendiconto del lotto di produzione. 71. Gli indicatori biologici andranno conservati e utilizzati conformemente alle istruzioni fornite dal fabbricante, e le loro prestazioni andranno controllate per mezzo di controlli positivi. 72. Per ogni ciclo di sterilizzazione, si dovranno registrare il tempo necessario a completare il ciclo, i valori della pressione, della temperatura e dell'umidita' nella camera durante il processo di lavorazione e la concentrazione dei gas. I valori della pressione e della temperatura andranno riportati durante il ciclo su un diagramma; i dati cosi' registrati faranno parte integrante del rendimento del lotto di produzione. 73. Dopo essere stata sterilizzata, la carica andra' immagazzinata secondo modalita' controllate e in ambienti ventilati per consentire ai gas residui ed ai prodotti di reazione, di portarsi entro i limiti stabiliti. Questo processo dovra' essere convalidato. FILTRAZIONE DI MEDICINALI CHE NON POSSONO ESSERE STERILIZZATI NEL LORO CONTENITORE FINALE. 74. La sola filtrazione non viene ritenuta sufficiente nei casi in cui si puo' procedere alla sterilizzazione nel contenitore finale; fra i metodi attualmente disponibili e' da preferire la sterilizzazione con il vapore. Qualora il prodotto non possa essere sterilizzato nel contenitore finale, le soluzioni e i liquidi potranno essere filtrati con un filtro sterile con dimensione nominale dei pori pari od inferiore a 0,22 micron, o con un filtro avente proprieta' di ritenzione dei microrganismi per lo meno equivalenti, per essere poi immessi in un recipiente sterilizzato in precedenza. Filtri di questo genere possono rimuovere batteri e muffe ma non tutti i virus o i micoplasmi. Si dovra' prendere in considerazione la possibilita' d'integrare il processo di filtrazione con un trattamento termico. 75. Visti i rischi che il metodo di filtrazione comporta, rispetto agli altri processi di sterilizzazione, potra' risultare opportuna una seconda filtrazione con un altro filtro sterile, in grado di trattenere i microrganismi immediatamente prima del riempimento. Questa filtrazione sterilizzante finale dovra' essere effettuata quanto piu' vicino possibile al punto di riempimento. 76. Non si dovranno impiegare filtri che rilascino fibre. 77. L'integrita' del filtro andra' controllata con un metodo adeguato, quale il saggio del punto di bolla, immediatamente dopo ogni impiego (potra' peraltro risultare utile sottoporre il filtro a tale prova anche prima dell'impiego). Il tempo necessario a filtrare un volume noto di soluzione sfusa e la differenza di pressione da applicare al filtro andranno determinati in sede di convalida ed eventuali scostamenti significativi da tali valori andranno registrati ed esaminati. I risultati di queste verifiche dovranno essere annotati nei rendiconti del lotto di produzione. 78. Lo stesso filtro non andra' impiegato per piu' di un giorno lavorativo, a meno che tale impiego non sia stato convalidato. 79. Il filtro non dovra' interagire con il prodotto, rimuovendone i componenti, o con il rilascio di sostanze. Operazione finale per i prodotti sterili. 80. I contenitori andranno chiusi con metodi adeguatamente convalidati. L'integrita' dei campioni andra' verificata seguendo procedure appropriate. 81. Si dovranno prelevare campioni di recipienti sigillati sottovuoto e sottoporli a prove per verificare la tenuta del vuoto dopo un periodo opportunamente fissato. 82. I contenitori riempiti con preparazioni per uso parenterale andranno ispezionati uno per uno; le ispezioni di tipo visivo dovranno aver luogo in condizioni idonee e contrallate di illuminazione e di fondo. Gli operatori addetti a tale ispezione dovranno sottoporsi a regolari esami della vista, con gli occhiali qualora li portino abitualmente, o godere di frequenti interruzioni di tale attivita'. Qualora si faccia ricorso ad altri metodi d'ispezione, il processo andra' convalidato e le prestazioni delle apparecchiature andranno verificate ad intervalli regolari. Controllo di qualita'. 83. Il controllo di sterilita' cui verra' sottoposto il prodotto finito andra' considerato come l'ultima di una serie di misure di controllo volte a garantire la sterilita' del prodotto. 84. I campioni prelevati per il controllo di sterilita' dovranno essere rappresentativi dell'intero lotto di produzione, ma dovranno in particolare comprendere campioni prelevati dalle parti del lotto ritenute piu' esposte a rischi di contaminazione; ad esempio: a) per i prodotti confezionati in condizioni di asepsi i campioni dovranno comprendere contenitori riempiti all'inizio e alla fine del lotto nonche' dopo ogni interruzione significativa della lavorazione; b) per i prodotti sottoposti a sterilizzazione mediante trattamento termico nei loro contenitori finali si dovranno prelevare campioni dalla parte potenziamente piu' fredda della carica. 85. Per quanto riguarda i prodotti iniettabili si dovra' provvedere al monitoraggio dell'acqua, del prodotto intermedio e di quello finito per rilevare l'eventuale presenza di endotossine, secondo il metodo descritto dalla farmacopea europea e previa convalida per ogni tipo di prodotto. Per le soluzioni per infusione in contenitori di grande volume, tale monitoraggio dell'acqua o dei prodotti intermedi andra' sempre svolto accanto alle prove prescritte dall'autorizzazione alle immissioni in commercio del prodotto finito. Qualora il controllo di un campione abbia esito negativo, si dovra' ricercarne la causa, ed all'occorrenza si dovranno attuare le opportune misure correttive.