ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE INVIRASE 2. COMPOSIZIONE QUANTITATIVA E QUALITATIVA Una capsula di Invirase contiene saquinavir mesilato pari a 200 mg di saquinavir. 3. FORMA FARMACEUTICA. Capsule. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche Invirase in combinazione con gli antiretrovirali analoghi nucleosidici e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezioni da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva. I benefici clinici della terapia di combinazione con Invirase e zalcitabina sull'infezione da HIV, in termini di progressione clinica e sopravvivenza, sono stati confermati da uno studio controllato in pazienti pretrattati con zidovudina per periodi prolungati. Sono in corso studi clinici per confermare il beneficio di saquinavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. Vedere anche la sezione 5.1 "Proprieta' Farmacodinamiche". 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti e bambini di eta' superiore ai 16 anni. La posologia consigliata per la terapia di combinazione con analoghi nucleosidici e' di 600 mg di Invirase tre volte al giorno entro due ore dopo i pasti. Per il dosaggio raccomandato degli analoghi nucleosidici in terapia di combinazione ci si deve riferire al testo contenente le complete informazioni prescrittive di questi farmaci. Per informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere la sezione 4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l'uso". Aggiustamento della dose Invirase nella terapia di combinazione: per effetti tossici che possono essere associati a Invirase, il trattamento con Invirase deve essere interrotto. Invirase non e' raccomandato a dosi inferiori a 600 mg tre volte al giorno. Alterata funzionalita' epatica e/o renale: per informazioni in caso di alterata funzionalita' epatica e renale vedere la sezione 4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego". 4.3 Controindicazioni Invirase e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' al saquinavir o a uno qualsiasi dei componenti contenuti nella capsula. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che possono manifestarsi effetti tossici associati alla somministrazione contemporanea di altri farmaci come zalcitabina e zidovudina. Alterata funzionalita' epatica: in caso di alterata funzionalita' da lieve a moderata non e' necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Non e' stato studiato l'uso di saquinavir in pazienti con gravi disfunzioni epatiche. In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiche' si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir. Alterata funzionalita' renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avvengono per via epatica. Percio' in pazienti con alterata funzionalita' renale non e' necessario nessun aggiustamento iniziale della dose. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalita' renale, e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir in questa popolazione. Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: non sono disponibili informazioni sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento, dal momento che tali pazienti non sono stati studiati. Non e' noto se i pazienti con tali condizioni abbiano livelli di farmaco subterapeutici. Pazienti giovani e anziani: non e' stata definita la sicurezza e l'efficacia di saquinavir nei pazienti con infezione da HIV di eta' inferiore a 16 anni. L'esperienza con pazienti di eta' superiore a 60 anni e' limitata. Intolleranza al lattosio: ogni capsula contiene lattosio (anidro) 63,3 mg. Questa quantita' non e' probabilmente sufficiente ad indurre sintomi specifici di intolleranza. Uso in gravidanza e allattamento: vedere sezione 4.6 Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere L'uso concomitante di saquinavir e zalcitabina e/o zidovudina e' stato studiato in pazienti adulti. L'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati quanto vengono assunti insieme. Ranitidina: quando saquinavir e' stato somministrato con ranitidina e cibo si e' verificato un incremento dell'esposizione rispetto a quando il saquinavir e' stato somministrato soltanto con il cibo. Cio' ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67%. Tale incremento non e' ritenuto clinicamente rilevante e non e' raccomandato un aggiustamento della dose. Succo di pompelmo: nel volontario sano la singola somministrazione contemporanea di saquinavir e succo di pompelmo determina un incremento dell'esposizione al saquinavir dal 50% al 100%, rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia concentrazione. Tale incremento non e' ritenuto clinicamente rilevante e non e' raccomandato un aggiustamento della dose. Associazioni non consigliate: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha dimostrato di produrre diminuzioni dell'80% delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. La rifampicina non deve essere somministrata contemporaneamente a saquinavir, poiche' puo' determinare concentrazioni subterapeutiche di saquinavir. Anche la rifabutina riduce le concentrazioni plasmatiche di saquinavir del 40%. Altri farmaci che inducono il CYP3A4 (per esempio fenobarbitale, fenitoina, desametasone, carbamazepina) possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Se la terapia con tali farmaci e' necessaria, i medici devono prendere in considerazione alternative quando un paziente sta assumendo Invirase Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso: l'uso concomitante di Ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e saquinavir ha prodotto un aumento di 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir, senza aumenti nell'emivita di eliminazione o cambiamenti nella quota di assorbimento. Le caratteristiche farmacocinetiche del Ketoconazolo non hanno risentito della somministrazione congiunta di saquinavir ad una dose di 600 mg tre volte al giorno. Quando i due farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, non si sono rese necessarie modificazioni della dose. Un simile aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir potrebbe verificarsi con altri composti di questa classe, come il fluconazolo, l'itraconazolo ed il miconazolo o con altri inibitori dell'isoenzima. CYP3A4. Altre potenziali interazioni: la somministrazione contemporanea di terfenadina, astemizolo, o cisapride, con farmaci conosciuti come potenti inibitori della via del CYP3A (per esempio Ketoconazolo, itraconazolo, ecc.) puo' indurre elevate concentrazioni plasmatiche di terfenadina, astemizolo o cisapride. Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con saquinavir e terfenadina, astemizolo o cisapride, e sebbene saquinavir non sia un forte inibitore del CYP3A i medici devono usare terapie alternative a terfenadina, astemizolo o cisapride. Altri composti che sono substrati del CYP3A4 (per esempio i bloccanti del canale del calcio, clindamicina, dapsone, chinidina, triazolam, midazolam) possono avere elevate concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente con saquinavir; percio' i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicita' associata con questi farmaci. Si ritiene che le concentrazioni plasmatiche di saquinavir possano incrementare, durante la somministrazione concomitante con ritonavir. Attualmente sono disponibili dati insufficienti sull'efficacia e la sicurezza di questa combinazione. Questi farmaci non devono essere somministrati contemporaneamente, poiche' non possono essere fatte raccomandazioni sul dosaggio e lo schema di entrambi i farmaci. Non e' noto se i farmaci che riducono il tempo di transito gastrointestinale (per esempio metoclopramide e cisapride) possano abbassare le concentrazioni plasmatiche di saquinavir. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Gravidanza: La valutazione dei dati sperimentali negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e nello sviluppo peri e post-natale. Mancano esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili dati ulteriori, saquinavir deve essere dato alle donne in gravidanza solo dopo attenta valutazione. Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine Non e' noto se saquinavir abbia effetto sulla capacita' di guidare o utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Saquinavir, in combinazione con zalcitabina e/o zidovudina, non altera ne' aumenta il profilo di tossicita' di questi farmaci. Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio, e sugli eventi avversi associati a zalcitabina o zidovudina o ad altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento alla completa documentazione dei singoli farmaci. L'elenco sotto riportato si riferisce a uno studio fondamentale che includeva un braccio di trattamento con saquinavir in monoterapia. Eventi avversi con incidenza superiore al 2%, considerati dai ricercatori almeno remotamente correlati con saquinavir, sono riportati di seguito. Cute e annessi: rash (4%). Sistema nervoso centrale e periferico: neuropatia periferica (4%), cefalea (4%). Apparato gastroenterico: diarrea (16%), disturbi addominali (6%), ulcerazione della mucosa orale (6%), nausea (4%). Sintomi sistemici: astenia (4%). Terapia di combinazione: saquinavir e zalcitabina La neuropatia periferica e' stato il maggiore effetto collaterale associato alla somministrazione di zalcitabina. Saquinavir non potenzia lo sviluppo di neuropatia periferica indotta da zalcitabina. Terapia di combinazione: saquinavir con zalcitabina e zidovudina Non sono stati riscontrati aumenti nell'incidenza di effetti tossici chiaramente associati a zidovudina o zalcitabina come miosite, anormalita' ematologiche, pancreatite, ulcerazione della mucosa orale o neuropatia periferica quando saquinavir e' stato somministrato in combinazione con zidovudina e zalcitabina. Altri eventi avversi Sono stati riportati singoli rari casi di eventi avversi gravi, considerati possibilmente correlati all'uso del farmaco in studio: confusione, atassia, debolezza; leucemia mieloblastica acuta; anemia emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens-Johnson; convulsioni; gravi reazioni cutanee associate ad un aumento dei valori dei test di funzionalita' epatica; tromboflebite; piastrinopenia; aggravamento della malattia epatica cronica con aumento di grado 4 dei test di funzionalita' epatica, ittero, ascite; lesione epatica con ittero e transaminasi elevate; febbre da farmaci; eritema cutaneo bolloso e poliartrite; nefrolitiasi; pancreatite fatale. Alterazioni dei valori di laboratorio Terapia di combinazione: saquinavir e zalcitabina Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' comunemente riscontrate sono state: isolati incrementi della CPK, ipoglicemia e aumento delle transaminasi. L'incidenza di queste alterazioni di laboratorio sono stati simili per la monoterapia con zalcitabina e per la combinazione con saquinavir e zalcitabina. Terapia di combinazione: saquinavir e zidovudina Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' frequentemente riscontrate sono state: isolati incrementi della CPK, neutropenia e transaminasi elevate. Terapia di combinazione: saquinavir con zalcitabina e zidovudina Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' frequentemente riscontrate sono state: livelli elevati di CPK, ipoglicemia, neutropenia e incremento delle transaminasi. Le anormalita' di laboratorio, osservate con la tripla combinazione, sono state simili a quelle osservate con la combinazione di zalcitabina e zidovudina. 4.9 Sovradosaggio Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir (1800 mg/giorno) assumendo 8000 mg di prodotto in una volta sola. Il paziente e' stato trattato con induzione del vomito entro due ore dall'ingestione della dose elevata. Nel paziente non sono state riscontrate conseguenze. In un piccolo studio pilota, una dose per os di saquinavir di 3600 mg/giorno non ha prodotto aumento della tossicita' durante le prime 16 settimane di trattamento. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX06. Meccanismo d'azione: la proteinasi dell'HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di rottura che viene riconosciuto solo dall'HIV e dalle proteinasi virali ad esso strettamente correlate. Il saquinavir e' stato disegnato come un peptide che mima la struttura di questi siti di rottura. Come risultato, il saquinavir entra nei siti attivi della proteinasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore selettivo e reversibile, con una affinita' per le proteinasi umane 50.000 volte piu' bassa. A differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina ecc.) il saquinavir agisce direttamente sull'enzima virale target. Non necessita di attivazione metabolica. Cio' estende la sua potenziale efficacia anche alle cellule a riposo. Saquinavir e' attivo in concentrazioni manomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di HIV-1 isolati in laboratorio o da pazienti. Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale ad additivo a sinergico contro l'HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese la zidovudina, la zalcitabina, la didanosina) senza aumentarne la citotossicita'. Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con infezione da HIV-1, gli effetti di saquinavir in combinazione con zalcitabina e zidovudina sui mercatori biologici, conta delle cellule CD4 ed RNA plasmatico. In uno studio (NV 14256) in pazienti pretratatti con zidovudina (CD4 >= 50 <= 300 cellule/mm3) la combinazione di saquinavir e zalcitabina confrontata con la monoterapia di zalcitabina, ha prolungato il tempo di comparsa di una malattia appartenente per definizione all'AIDS e la mortalita'. La terapia di combinazione ha ridotto del 53% il rischio di un paziente di avere una malattia appartenente per definizione all'AIDS o di mortalita'. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio, per la sola mortalita', del 72%. Questo corrisponde ad una riduzione del tasso delle malattie appartenenti per definizione all'AIDS e della mortalita' dal 29,4% al 16% in 18 mesi. Similmente per la mortalita', il tasso e' stato ridotto dall'8,6% al 4,1% in 18 mesi. Nei tre gruppi di trattamento la durata mediana del trattamento e' stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano e' stato di 17 mesi. In questo studio la mediana della conta basale delle cellule CD4 per tutti i bracci di trattamento andava da 156 a 176 cellule / mm3. La modificazione media rispetto al valore basale, durante 16 settimane (DAVG 16 mediane) per saquinavir piu' zalcitabina, e' stata di +26 cellule/mm3, per quanto riguarda la conta delle cellule CD4 e di -0,6 log10 di copie di RNA/mL per quanto riguarda la carica virale plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle cellule CD4 e' stato di 47 cellule/ mm3 alla 16a settimana. Il picco medio di riduzione della carica virale plasmatica e' stato di 0,7 log10 di copie di RNA/mL alla 12a settimana. In uno studio (V 13330) in pazienti precedentemente non trattati (CD4 <= 300 cellule/mm3), la combinazione con zidovudina ha ridotto la carica virale ed ha incrementato la conta delle cellule CD4. La conta mediana delle cellule CD4 basale per tutti i bracci di trattamento andava da 157 a 249 cellule/mm3. La modificazione media rispetto al valore basale durante 16 settimane (DAVG16 mediana) per saquinavir piu' zidovudina in questi soggetti naive per gli antiretrovirali e' stata di +52 cellule/mm3 per quanto riguarda la conta delle cellule CD4 e di -1,1 log10 di copie di RNA/mL per quanto riguarda la carica virale plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle cellule CD4 alla 16a settimana e' stato di 79 cellule/mm3. Il picco medio della riduzione alla 4a settimana della carica virale plasmatica, e' stato di 1,6 log10 di copie di RNA/mL. Uno studio di fase III (SV 14604) di conferma e' in corso in pazienti naive per gli antiretrovirali (meno di 4 mesi di pretrattamento con zidovudina). La monoterapia non e' raccomandata in quanto non e' stata dimostrata l'attivita' antivirale. Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir: Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilita' al saquinavir sono stati selezionati dopo successivi passaggi in vitro usando concentrazioni crescenti del composto. L'analisi della sequenza aminoacidica della proteasi in questi ceppi ha mostrato sostituzioni nella posizione 48 (valina al posto della glicina = G48V) e 90 (metionina al posto della leucina = L90M). Modificazioni nella sensibilita' virale al farmaco in cultura (="resistenza fenotipica") o nella sequenza aminoacidica della proteasi (="resistenza genotipica") sono stati valutati in studi clinici. Due particolari mutazioni della proteasi virale (L90M o G48V, predominante il primo e rara la combinazione) sono stati trovati in quei pazienti, con ceppi resistenti, trattati con saquinavir. L'incidenza globale di resistenza genotipica a circa un anno in un gruppo di pazienti in studi di fase I/II trattati in combinazione con analoghi nucleosidici (zalcitabina e/o zidovudina) e' stata del 38% (15 su 39 pazienti). Il significato clinico delle modificazioni genotipiche e fenotipiche associate alla terapia con saquinavir non e'stato stabilito. Resistenza crociata agli altri anteretrovirali: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile a causa dei loro differenti enzimi target. Ceppi di HIV resistenti a ZDV sono sensibili a saquinavir e viceversa ceppi isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a ZDV. Attualmente la terapia con saquinavir ha mostrato un preciso e consistente profilo di mutazioni. Ricerche sulla resistenza crociata sono in corso. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche Assorbimento e biodisponibilita' negli adulti ed effetto del cibo: nei volontari sani il grado di assorbimento (espresso dall'AUC) dopo una dose orale di 600 mg di saquinavir e' aumentato da 24 ng.h/mL (CV 33%) a digiuno, a 161 ng.h/mL (CV 35%) quando saquinavir e' dato dopo una abbondante colazione (48 g di proteine, 60 g di carboidrati, 57 g di grassi; 1006 kcal). La presenza di cibo aumenta anche il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 2,4 ore a 3,8 ore ed aumenta sostanzialmente la media della concentrazione plasmatica massima (Cmax) da 3,0 ng/mL a 35,5 ng/mL. L'effetto del cibo e' persistente fino a due ore. Percio' Invirase deve essere assunto entro due ore dopo i pasti. La biodisponibilita' assoluta media e' stata del 4% (CV 73%, intervallo 1-9%) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola dose di 600 mg (200 mg x 3) di saquinavir dopo una colazione abbondante. Si ritiene che la bassa biodisponibilita' sia dovuta alla combinazione di un assorbimento incompleto e di un ampio metabolismo di primo passaggio. Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore nel grande incremento di biodisponibilita' osservato durante la somministrazione con il cibo. Dopo dosi orali multiple (25-600 mg tre volte al giorno) in presenza di cibo, l'aumento dell'esposizione al farmaco (50 volte) e' risultato piu' che direttamente proporzionale all'aumento della dose (24 volte). Dopo somministrazioni multiple (600 mg tre volte al giorno) in pazienti con infezione da HIV (n = 29) l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in condizioni basali e' 2,5 volte (95% IC da 1,6 a 3,8) piu' alta di quella osservata dopo una singola dose. Pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir 600 mg tre volte al giorno, istruiti a prendere saquinavir dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima quasi doppi rispetto a quelli osservati in volontari sani che hanno ricevuto lo stesso trattamento (vedi sotto). Media di AUC e Cmax (% CV) in pazienti ed in volontari sani: AUC8 (intervallo di dose) Cmax in ng.h/mL in ng/mL ____________________________________________________________________ Volontari (n=6) 359,0 (46) 90,39 (49) sani Pazienti (n=113) 757,2 (84) 253,3 (99) Distribuzione negli adulti: saquinavir di distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo steady-state dopo somministrazione per e.v. di una dose di 12 mg di saquinavir e' stata di 700 L. (CV 39%). Saquinavir presenta un elevato grado di legame nei confronti delle proteine (circa 98%) indipendente dalla concentrazione per il range di 15-700 ng/mL. In due pazienti che hanno ricevuto 600 mg tre volte al giorno di Invirase, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo. Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir e' mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per piu' del 90% del metabolismo epatico. In base a studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato ad una varieta' di composti inattivi mono e di-idrossilati. Con metodi di equilibrio di massa nel quale saquinavir-14 C e' stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della radioattivita' somministrata per via orale e' stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di saquinavir-14 C per via endovenosa, e' stato rinvenuto nelle feci e nelle urine rispettivamente l'81% ed il 3% della radioattivita' somministrata per via e.v., entro 4 giorni dalla somministrazione. Con metodi di equilibrio di massa, il 13% di saquinavir circolante nel plasma e' presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente e' presente come metaboliti. Dopo somministrazione e.v, il 66% di saquinavir circolante e' presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio. La clearance sistemica di saquinavir e' elevata, 1,14 L/h/kg (CV 12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir e' di 7 ore (n=8). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Tossicita' acuta e cronica: studi sulla tossicocinetica e sulla tossicita' acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella callitrice, hanno dimostrato una buona tolleranza a saquinavir alle elevate esposizioni plasmatiche al farmaco rispetto a quelle osservate nell'uomo. Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunita') attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicita'. Carcinogenesi: studi sulla carcinogenesi di saquinavir sono in corso. Tossicita' in gravidanza: vedere la sezione 4.6, "Uso durante la gravidanza e l'allattamento". 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto delle capsule: lattosio (anidro), cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, talco, magnesio stearato. Involucro delle capsule: gelatina, ossido di ferro nero, rosso e giallo (E172), indigotina (E132), biossido di titanio (E171). Aspetto della capsula: di colore marrone chiaro e verde, opaco; con impresso il nome "ROCHE" e il codice 0245, su ogni meta' della capsula. 6.2 Incompatibilita' Non pertinente. 6.3 Periodo di stabilita' Due anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nel contenitore originale chiuso. 6.5 Natura e contenuto della confezione Contenitore: flaconi di vetro ambrato con tappo di plastica a vite contenenti 270 capsule di Invirase. 6.6. Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione del medicinale inutilizzato o degli scarti del sudetto medicinale (se necessario) Non pertinente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshine, AL7 3AY, Gran Bretagna. 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO