ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
INVIRASE
2. COMPOSIZIONE QUANTITATIVA E QUALITATIVA
Una capsula di Invirase contiene saquinavir mesilato pari a 200 mg di
saquinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA.
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Invirase in combinazione con gli antiretrovirali analoghi
nucleosidici e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezioni da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
I benefici clinici della terapia di combinazione con Invirase e
zalcitabina sull'infezione da HIV, in termini di progressione clinica
e sopravvivenza, sono stati confermati da uno studio controllato in
pazienti pretrattati con zidovudina per periodi prolungati.
Sono in corso studi clinici per confermare il beneficio di saquinavir
in associazione ad altri agenti antiretrovirali. Vedere anche la
sezione 5.1 "Proprieta' Farmacodinamiche".
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e bambini di eta' superiore ai 16 anni.
La posologia consigliata per la terapia di combinazione con analoghi
nucleosidici e' di 600 mg di Invirase tre volte al giorno entro due
ore dopo i pasti. Per il dosaggio raccomandato degli analoghi
nucleosidici in terapia di combinazione ci si deve riferire al testo
contenente le complete informazioni prescrittive di questi farmaci.
Per informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere la sezione
4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l'uso".
Aggiustamento della dose
Invirase nella terapia di combinazione: per effetti tossici che
possono essere associati a Invirase, il trattamento con Invirase deve
essere interrotto. Invirase non e' raccomandato a dosi inferiori a
600 mg tre volte al giorno.
Alterata funzionalita' epatica e/o renale: per informazioni in caso
di alterata funzionalita' epatica e renale vedere la sezione 4.4
"Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego".
4.3 Controindicazioni
Invirase e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' al
saquinavir o a uno qualsiasi dei componenti contenuti nella capsula.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una
cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare
malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le
infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti
che possono manifestarsi effetti tossici associati alla
somministrazione contemporanea di altri farmaci come zalcitabina e
zidovudina.
Alterata funzionalita' epatica: in caso di alterata funzionalita' da
lieve a moderata non e' necessario nessun aggiustamento iniziale
della dose raccomandata.
Non e' stato studiato l'uso di saquinavir in pazienti con gravi
disfunzioni epatiche. In assenza di tali studi, devono essere prese
precauzioni, poiche' si possono verificare incrementi dei livelli di
saquinavir.
Alterata funzionalita' renale: la clearance renale costituisce solo
una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior
parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avvengono per via
epatica. Percio' in pazienti con alterata funzionalita' renale non e'
necessario nessun aggiustamento iniziale della dose. Comunque, non
sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della
funzionalita' renale, e devono essere prese precauzioni durante la
somministrazione di saquinavir in questa popolazione.
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: non sono disponibili
informazioni sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir in
pazienti con diarrea cronica o malassorbimento, dal momento che tali
pazienti non sono stati studiati. Non e' noto se i pazienti con tali
condizioni abbiano livelli di farmaco subterapeutici.
Pazienti giovani e anziani: non e' stata definita la sicurezza e
l'efficacia di saquinavir nei pazienti con infezione da HIV di eta'
inferiore a 16 anni. L'esperienza con pazienti di eta' superiore a 60
anni e' limitata.
Intolleranza al lattosio: ogni capsula contiene lattosio (anidro)
63,3 mg. Questa quantita' non e' probabilmente sufficiente ad indurre
sintomi specifici di intolleranza.
Uso in gravidanza e allattamento: vedere sezione 4.6
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
L'uso concomitante di saquinavir e zalcitabina e/o zidovudina e'
stato studiato in pazienti adulti. L'assorbimento, la distribuzione e
l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati
quanto vengono assunti insieme.
Ranitidina: quando saquinavir e' stato somministrato con ranitidina e
cibo si e' verificato un incremento dell'esposizione rispetto a
quando il saquinavir e' stato somministrato soltanto con il cibo.
Cio' ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67%. Tale
incremento non e' ritenuto clinicamente rilevante e non e'
raccomandato un aggiustamento della dose.
Succo di pompelmo: nel volontario sano la singola somministrazione
contemporanea di saquinavir e succo di pompelmo determina un
incremento dell'esposizione al saquinavir dal 50% al 100%,
rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia
concentrazione. Tale incremento non e' ritenuto clinicamente
rilevante e non e' raccomandato un aggiustamento della dose.
Associazioni non consigliate: la rifampicina (600 mg una volta al
giorno) ha dimostrato di produrre diminuzioni dell'80% delle
concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
La rifampicina non deve essere somministrata contemporaneamente a
saquinavir, poiche' puo' determinare concentrazioni subterapeutiche
di saquinavir. Anche la rifabutina riduce le concentrazioni
plasmatiche di saquinavir del 40%. Altri farmaci che inducono il
CYP3A4 (per esempio fenobarbitale, fenitoina, desametasone,
carbamazepina) possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche di
saquinavir. Se la terapia con tali farmaci e' necessaria, i medici
devono prendere in considerazione alternative quando un paziente sta
assumendo Invirase
Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso: l'uso concomitante
di Ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e saquinavir ha prodotto
un aumento di 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche di
saquinavir, senza aumenti nell'emivita di eliminazione o cambiamenti
nella quota di assorbimento. Le caratteristiche farmacocinetiche del
Ketoconazolo non hanno risentito della somministrazione congiunta di
saquinavir ad una dose di 600 mg tre volte al giorno. Quando i due
farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, non si sono rese
necessarie modificazioni della dose.
Un simile aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir
potrebbe verificarsi con altri composti di questa classe, come il
fluconazolo, l'itraconazolo ed il miconazolo o con altri inibitori
dell'isoenzima. CYP3A4.
Altre potenziali interazioni: la somministrazione contemporanea di
terfenadina, astemizolo, o cisapride, con farmaci conosciuti come
potenti inibitori della via del CYP3A (per esempio Ketoconazolo,
itraconazolo, ecc.) puo' indurre elevate concentrazioni plasmatiche
di terfenadina, astemizolo o cisapride. Non sono stati condotti studi
di interazione farmacocinetica con saquinavir e terfenadina,
astemizolo o cisapride, e sebbene saquinavir non sia un forte
inibitore del CYP3A i medici devono usare terapie alternative a
terfenadina, astemizolo o cisapride. Altri composti che sono
substrati del CYP3A4 (per esempio i bloccanti del canale del calcio,
clindamicina, dapsone, chinidina, triazolam, midazolam) possono avere
elevate concentrazioni plasmatiche quando somministrati
contemporaneamente con saquinavir; percio' i pazienti devono essere
monitorati per la comparsa di tossicita' associata con questi
farmaci.
Si ritiene che le concentrazioni plasmatiche di saquinavir possano
incrementare, durante la somministrazione concomitante con ritonavir.
Attualmente sono disponibili dati insufficienti sull'efficacia e la
sicurezza di questa combinazione. Questi farmaci non devono essere
somministrati contemporaneamente, poiche' non possono essere fatte
raccomandazioni sul dosaggio e lo schema di entrambi i farmaci.
Non e' noto se i farmaci che riducono il tempo di transito
gastrointestinale (per esempio metoclopramide e cisapride) possano
abbassare le concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: La valutazione dei dati sperimentali negli animali non
indicano effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello
sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e
nello sviluppo peri e post-natale. Mancano esperienze cliniche nelle
donne in stato di gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili
dati ulteriori, saquinavir deve essere dato alle donne in gravidanza
solo dopo attenta valutazione.
Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o
sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte
materno. Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini
allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve
essere interrotto prima di assumere saquinavir. Esperti sanitari
raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in
alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non e' noto se saquinavir abbia effetto sulla capacita' di guidare o
utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Saquinavir, in combinazione con zalcitabina e/o zidovudina, non
altera ne' aumenta il profilo di tossicita' di questi farmaci.
Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio,
e sugli eventi avversi associati a zalcitabina o zidovudina o ad
altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento
alla completa documentazione dei singoli farmaci.
L'elenco sotto riportato si riferisce a uno studio fondamentale che
includeva un braccio di trattamento con saquinavir in monoterapia.
Eventi avversi con incidenza superiore al 2%, considerati dai
ricercatori almeno remotamente correlati con saquinavir, sono
riportati di seguito.
Cute e annessi: rash (4%).
Sistema nervoso centrale e periferico: neuropatia periferica (4%),
cefalea (4%).
Apparato gastroenterico: diarrea (16%), disturbi addominali (6%),
ulcerazione della mucosa orale (6%), nausea (4%).
Sintomi sistemici: astenia (4%).
Terapia di combinazione: saquinavir e zalcitabina
La neuropatia periferica e' stato il maggiore effetto collaterale
associato alla somministrazione di zalcitabina. Saquinavir non
potenzia lo sviluppo di neuropatia periferica indotta da zalcitabina.
Terapia di combinazione: saquinavir con zalcitabina e zidovudina
Non sono stati riscontrati aumenti nell'incidenza di effetti tossici
chiaramente associati a zidovudina o zalcitabina come miosite,
anormalita' ematologiche, pancreatite, ulcerazione della mucosa orale
o neuropatia periferica quando saquinavir e' stato somministrato in
combinazione con zidovudina e zalcitabina.
Altri eventi avversi
Sono stati riportati singoli rari casi di eventi avversi gravi,
considerati possibilmente correlati all'uso del farmaco in studio:
confusione, atassia, debolezza; leucemia mieloblastica acuta; anemia
emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens-Johnson;
convulsioni; gravi reazioni cutanee associate ad un aumento dei
valori dei test di funzionalita' epatica; tromboflebite;
piastrinopenia; aggravamento della malattia epatica cronica con
aumento di grado 4 dei test di funzionalita' epatica, ittero, ascite;
lesione epatica con ittero e transaminasi elevate; febbre da farmaci;
eritema cutaneo bolloso e poliartrite; nefrolitiasi; pancreatite
fatale.
Alterazioni dei valori di laboratorio
Terapia di combinazione: saquinavir e zalcitabina
Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' comunemente riscontrate
sono state: isolati incrementi della CPK, ipoglicemia e aumento delle
transaminasi. L'incidenza di queste alterazioni di laboratorio sono
stati simili per la monoterapia con zalcitabina e per la combinazione
con saquinavir e zalcitabina.
Terapia di combinazione: saquinavir e zidovudina
Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' frequentemente
riscontrate sono state: isolati incrementi della CPK, neutropenia e
transaminasi elevate.
Terapia di combinazione: saquinavir con zalcitabina e zidovudina
Le alterazioni dei valori di laboratorio piu' frequentemente
riscontrate sono state: livelli elevati di CPK, ipoglicemia,
neutropenia e incremento delle transaminasi. Le anormalita' di
laboratorio, osservate con la tripla combinazione, sono state simili
a quelle osservate con la combinazione di zalcitabina e zidovudina.
4.9 Sovradosaggio
Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir
(1800 mg/giorno) assumendo 8000 mg di prodotto in una volta sola. Il
paziente e' stato trattato con induzione del vomito entro due ore
dall'ingestione della dose elevata. Nel paziente non sono state
riscontrate conseguenze. In un piccolo studio pilota, una dose per os
di saquinavir di 3600 mg/giorno non ha prodotto aumento della
tossicita' durante le prime 16 settimane di trattamento.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE.
5.1. Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX06.
Meccanismo d'azione: la proteinasi dell'HIV opera specifici tagli dei
precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa
fondamentale nella completa formazione di particelle virali
infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo
di sito di rottura che viene riconosciuto solo dall'HIV e dalle
proteinasi virali ad esso strettamente correlate. Il saquinavir e'
stato disegnato come un peptide che mima la struttura di questi siti
di rottura. Come risultato, il saquinavir entra nei siti attivi della
proteinasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore
selettivo e reversibile, con una affinita' per le proteinasi umane
50.000 volte piu' bassa.
A differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina ecc.) il
saquinavir agisce direttamente sull'enzima virale target. Non
necessita di attivazione metabolica. Cio' estende la sua potenziale
efficacia anche alle cellule a riposo. Saquinavir e' attivo in
concentrazioni manomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e
nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di
HIV-1 isolati in laboratorio o da pazienti.
Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che
saquinavir produce un effetto antivirale ad additivo a sinergico
contro l'HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori
della transcriptasi inversa (comprese la zidovudina, la zalcitabina,
la didanosina) senza aumentarne la citotossicita'.
Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con
infezione da HIV-1, gli effetti di saquinavir in combinazione con
zalcitabina e zidovudina sui mercatori biologici, conta delle cellule
CD4 ed RNA plasmatico.
In uno studio (NV 14256) in pazienti pretratatti con zidovudina (CD4
>= 50 <= 300 cellule/mm3) la combinazione di saquinavir e zalcitabina
confrontata con la monoterapia di zalcitabina, ha prolungato il tempo
di comparsa di una malattia appartenente per definizione all'AIDS e
la mortalita'.
La terapia di combinazione ha ridotto del 53% il rischio di un
paziente di avere una malattia appartenente per definizione all'AIDS
o di mortalita'. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio,
per la sola mortalita', del 72%. Questo corrisponde ad una riduzione
del tasso delle malattie appartenenti per definizione all'AIDS e
della mortalita' dal 29,4% al 16% in 18 mesi. Similmente per la
mortalita', il tasso e' stato ridotto dall'8,6% al 4,1% in 18 mesi.
Nei tre gruppi di trattamento la durata mediana del trattamento e'
stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano e' stato di 17 mesi.
In questo studio la mediana della conta basale delle cellule CD4 per
tutti i bracci di trattamento andava da 156 a 176 cellule / mm3. La
modificazione media rispetto al valore basale, durante 16 settimane
(DAVG 16 mediane) per saquinavir piu' zalcitabina, e' stata di +26
cellule/mm3, per quanto riguarda la conta delle cellule CD4 e di -0,6
log10 di copie di RNA/mL per quanto riguarda la carica virale
plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle cellule
CD4 e' stato di 47 cellule/ mm3 alla 16a settimana. Il picco medio
di riduzione della carica virale plasmatica e' stato di 0,7 log10 di
copie di RNA/mL alla 12a settimana.
In uno studio (V 13330) in pazienti precedentemente non trattati (CD4
<= 300 cellule/mm3), la combinazione con zidovudina ha ridotto la
carica virale ed ha incrementato la conta delle cellule CD4. La conta
mediana delle cellule CD4 basale per tutti i bracci di trattamento
andava da 157 a 249 cellule/mm3. La modificazione media rispetto al
valore basale durante 16 settimane (DAVG16 mediana) per saquinavir
piu' zidovudina in questi soggetti naive per gli antiretrovirali e'
stata di +52 cellule/mm3 per quanto riguarda la conta delle cellule
CD4 e di -1,1 log10 di copie di RNA/mL per quanto riguarda la carica
virale plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle
cellule CD4 alla 16a settimana e' stato di 79 cellule/mm3. Il picco
medio della riduzione alla 4a settimana della carica virale
plasmatica, e' stato di 1,6 log10 di copie di RNA/mL. Uno studio di
fase III (SV 14604) di conferma e' in corso in pazienti naive per gli
antiretrovirali (meno di 4 mesi di pretrattamento con zidovudina).
La monoterapia non e' raccomandata in quanto non e' stata dimostrata
l'attivita' antivirale.
Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir:
Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilita' al saquinavir sono
stati selezionati dopo successivi passaggi in vitro usando
concentrazioni crescenti del composto. L'analisi della sequenza
aminoacidica della proteasi in questi ceppi ha mostrato sostituzioni
nella posizione 48 (valina al posto della glicina = G48V) e 90
(metionina al posto della leucina = L90M).
Modificazioni nella sensibilita' virale al farmaco in cultura
(="resistenza fenotipica") o nella sequenza aminoacidica della
proteasi (="resistenza genotipica") sono stati valutati in studi
clinici. Due particolari mutazioni della proteasi virale (L90M o
G48V, predominante il primo e rara la combinazione) sono stati
trovati in quei pazienti, con ceppi resistenti, trattati con
saquinavir. L'incidenza globale di resistenza genotipica a circa un
anno in un gruppo di pazienti in studi di fase I/II trattati in
combinazione con analoghi nucleosidici (zalcitabina e/o zidovudina)
e' stata del 38% (15 su 39 pazienti). Il significato clinico delle
modificazioni genotipiche e fenotipiche associate alla terapia con
saquinavir non e'stato stabilito.
Resistenza crociata agli altri anteretrovirali: la resistenza
crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa e'
improbabile a causa dei loro differenti enzimi target. Ceppi di HIV
resistenti a ZDV sono sensibili a saquinavir e viceversa ceppi
isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a ZDV.
Attualmente la terapia con saquinavir ha mostrato un preciso e
consistente profilo di mutazioni. Ricerche sulla resistenza crociata
sono in corso.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento e biodisponibilita' negli adulti ed effetto del cibo:
nei volontari sani il grado di assorbimento (espresso dall'AUC) dopo
una dose orale di 600 mg di saquinavir e' aumentato da 24 ng.h/mL (CV
33%) a digiuno, a 161 ng.h/mL (CV 35%) quando saquinavir e' dato dopo
una abbondante colazione (48 g di proteine, 60 g di carboidrati, 57 g
di grassi; 1006 kcal).
La presenza di cibo aumenta anche il tempo per raggiungere la
concentrazione massima da 2,4 ore a 3,8 ore ed aumenta
sostanzialmente la media della concentrazione plasmatica massima
(Cmax) da 3,0 ng/mL a 35,5 ng/mL. L'effetto del cibo e' persistente
fino a due ore. Percio' Invirase deve essere assunto entro due ore
dopo i pasti.
La biodisponibilita' assoluta media e' stata del 4% (CV 73%,
intervallo 1-9%) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola
dose di 600 mg (200 mg x 3) di saquinavir dopo una colazione
abbondante. Si ritiene che la bassa biodisponibilita' sia dovuta alla
combinazione di un assorbimento incompleto e di un ampio metabolismo
di primo passaggio.
Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore
nel grande incremento di biodisponibilita' osservato durante la
somministrazione con il cibo.
Dopo dosi orali multiple (25-600 mg tre volte al giorno) in presenza
di cibo, l'aumento dell'esposizione al farmaco (50 volte) e'
risultato piu' che direttamente proporzionale all'aumento della dose
(24 volte). Dopo somministrazioni multiple (600 mg tre volte al
giorno) in pazienti con infezione da HIV (n = 29) l'area sotto la
curva (AUC) della concentrazione plasmatica in condizioni basali e'
2,5 volte (95% IC da 1,6 a 3,8) piu' alta di quella osservata dopo
una singola dose.
Pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir 600 mg tre
volte al giorno, istruiti a prendere saquinavir dopo un pasto o uno
spuntino sostanzioso, hanno valori di AUC e di concentrazione
plasmatica massima quasi doppi rispetto a quelli osservati in
volontari sani che hanno ricevuto lo stesso trattamento (vedi sotto).
Media di AUC e Cmax (% CV) in pazienti ed in volontari sani:
AUC8 (intervallo di dose) Cmax
in ng.h/mL in ng/mL
____________________________________________________________________
Volontari (n=6) 359,0 (46) 90,39 (49)
sani
Pazienti (n=113) 757,2 (84) 253,3 (99)
Distribuzione negli adulti: saquinavir di distribuisce estensivamente
nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo steady-state
dopo somministrazione per e.v. di una dose di 12 mg di saquinavir e'
stata di 700 L. (CV 39%). Saquinavir presenta un elevato grado di
legame nei confronti delle proteine (circa 98%) indipendente dalla
concentrazione per il range di 15-700 ng/mL. In due pazienti che
hanno ricevuto 600 mg tre volte al giorno di Invirase, le
concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state
trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni
plasmatici di controllo.
Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi
epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir e'
mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4,
responsabile per piu' del 90% del metabolismo epatico. In base a
studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato ad una
varieta' di composti inattivi mono e di-idrossilati.
Con metodi di equilibrio di massa nel quale saquinavir-14 C e' stato
utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della
radioattivita' somministrata per via orale e' stata rintracciata
rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla
somministrazione. In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di
saquinavir-14 C per via endovenosa, e' stato rinvenuto nelle feci e
nelle urine rispettivamente l'81% ed il 3% della radioattivita'
somministrata per via e.v., entro 4 giorni dalla somministrazione.
Con metodi di equilibrio di massa, il 13% di saquinavir circolante
nel plasma e' presente come farmaco immodificato dopo
somministrazione orale ed il rimanente e' presente come metaboliti.
Dopo somministrazione e.v, il 66% di saquinavir circolante e'
presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti,
suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo
passaggio.
La clearance sistemica di saquinavir e' elevata, 1,14 L/h/kg (CV
12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante
dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di
persistenza di saquinavir e' di 7 ore (n=8).
5.3. Dati preclinici di sicurezza
Tossicita' acuta e cronica: studi sulla tossicocinetica e sulla
tossicita' acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e
nella callitrice, hanno dimostrato una buona tolleranza a saquinavir
alle elevate esposizioni plasmatiche al farmaco rispetto a quelle
osservate nell'uomo.
Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunita')
attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce
mutagenesi o genotossicita'.
Carcinogenesi: studi sulla carcinogenesi di saquinavir sono in corso.
Tossicita' in gravidanza: vedere la sezione 4.6, "Uso durante la
gravidanza e l'allattamento".
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto delle capsule: lattosio (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, talco,
magnesio stearato.
Involucro delle capsule: gelatina, ossido di ferro nero, rosso e
giallo (E172), indigotina (E132), biossido di titanio (E171).
Aspetto della capsula: di colore marrone chiaro e verde, opaco; con
impresso il nome "ROCHE" e il codice 0245, su ogni meta' della
capsula.
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di stabilita'
Due anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nel contenitore originale chiuso.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Contenitore: flaconi di vetro ambrato con tappo di plastica a vite
contenenti 270 capsule di Invirase.
6.6. Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale inutilizzato o degli scarti del sudetto
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshine, AL7 3AY, Gran Bretagna.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO
DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO