ALLEGATO 1
LINEE GUIDA PER LA BUONA PRATICA CLINICA
(CPMP/ICH/ 135/95)
INTRODUZIONE
La Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice (GCP)) e' uno
standard internazionale di etica e qualita' scientifica per
progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che
coinvolgano soggetti umani. L'aderenza a questi standard di GCP
garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della
sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio,
in conformita' con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di
Helsinki, ma anche l'attendibilita' dei dati relativi allo studio
clinico.
Questa linea guida di Buona Pratica Clinica ha l'obiettivo di
fornire uno standard comune a Unione Europea (UE), Giappone e Stati
Uniti per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte
delle autorita' regolatorie di queste aree geografiche.
Questa linea guida e' stata messa a punto sulla base delle GCP
attualmente adottate da Unione Europea, Giappone e Stati Uniti, oltre
che da Australia, Canada, Paesi Nordici e dall'Organizzazione
Mondiale della Sanita' (OMS).
Questa linea guida dove essere osservata ogniqualvolta si
producano dati clinici da sottoporre alle autorita' regolatorie.
I principi stabiliti in questa linea guida possono essere
applicati anche nel caso di altre sperimentazioni cliniche che
possano avere un impatto sulla sicurezza e sul benessere di soggetti
umani.
1. GLOSSARIO
1.1 Reazione Avversa da Farmaci (ADR)
Durante la sperimentazione clinica di un nuovo prodotto
medicinale prima della sua approvazione, oppure nel caso di suoi
nuovi utilizzi, proprio perche' non e' possibile stabilirne il
dosaggio terapeutico: tutte le risposte nocive e non volute ad un
prodotto medicinale correlate ad un qualsiasi dosaggio devono essere
considerate reazioni avverse da farmaci. Per "risposte ad un prodotto
medicinale" si intende che vi sia almeno una possibilita' ragionevole
di una correlazione causale tra un prodotto medicinale e un evento
avverso, cioe' che tale correlazione non possa essere esclusa.
Per quanto riguarda i prodotti medicinali gia' in commercio:
una risposta ad un farmaco che sia nociva e non voluta e che si
verifichi ai dosaggi normalmente impiegati nell'uomo per la
profilassi, la diagnosi, o per la terapia di malattie, oppure per
modificare funzioni fisiologiche.
1.2 Evento Avverso (AE)
Qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si verifichi
in un paziente o in un soggetto partecipante in una sperimentazione
clinica al quale sia stato somministrato un prodotto farmaceutico e
che non deve avere necessariamente una relazione causale con tale
trattamento.
Un evento avverso (AE) puo' quindi essere un qualsiasi segno
(compreso un risultato anomalo di laboratorio), sfavorevole o non
voluto, sintomo oppure una malattia associata all'impiego del
prodotto medicinale (in sperimentazione) per coincidenza temporale,
sia essa correlata o meno al prodotto medicinale (in
sperimentazione).
1.3 Emendamento (al protocollo)
Vedi Protocollo (Emendamento al).
1.4 Disposizioni Normative Applicabili
Qualsiasi legge e regolamento che si riferisca alla effettuazione
di studi clinici su prodotti in sperimentazione.
1.5 Approvazione (riferita alla Commissione di Revisione
dell'Istituzione)
Approvazione dell'IRB secondo la quale lo studio clinico e' stato
esaminato e puo' essere effettuato in un centro dell'istituzione nel
rispetto delle limitazioni indicate dall'IRB, dall'istituzione, dalla
Buona Pratica Clinica (GCP) e dalle disposizioni normative
applicabili.
1.6 Verifica
Un controllo sistematico ed indipendente delle attivita' e dei
documenti pertinenti allo studio per determinare se siano state
espletate l'attivita' relative allo studio, e se i dati siano stati
registrati, analizzati e accuratamente trasmessi in conformita' al
protocollo, alle Procedure Operative Standard dello sponsor (Standard
Operating Procedures, SOPs), alla Buona Pratica Clinica (GCP) e alle
disposizioni normative applicabili.
1.7 Certificato di Verifica
Dichiarazione rilasciata dal responsabile della verifica che
conferma l'avvenuta verifica.
1.8 Rapporto di Verifica
Una valutazione scritta rilasciata dall'addetto alla verifica
dello sponsor dei risultati della verifica.
1.9 Percorso di verifica
Documentazione che permette di ricostruire il corso dei fatti.
1.10 Occultamento/Mascheramento
Una procedura in base alla quale una o piu' parti coinvolte nello
studio vengono tenute all'oscuro di quale sia il trattamento
assegnato. La modalita' in "singolo cieco" solitamente prevede che
l'assegnazione del trattamento non sia nota al/i soggetto/i, mentre
quella in doppio cieco di solito prevede che l'assegnazione del
trattamento non sia noto a soggetto/i, sperimentatore/i, addetti al
monitoraggio, e, in alcuni casi, anche a coloro che analizzano i
dati.
1.11 Scheda Raccolta Dati (CRF)
Un documento su supporto cartaceo, ottico, oppure elettronico
progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal
protocollo che devono essere riferite allo sponsor relativamente a
ciascun partecipante allo studio.
1.12 Sperimentazione Clinica/Studio
Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o
verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti
farmacodinamici di un prodotto/i in sperimentazione; e/o identificare
ogni reazione avversa ad un prodotto/i in sperimentazione; e/o
studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo ed
l'eliminazione di un prodotto/i in sperimentazione con l'obiettivo di
valutarne sicurezza e/o efficacia. I termini "sperimentazione
clinica", e "studio clinico", sono sinonimi.
1.13 Rapporto su Sperimentazione Clinica/Studio
Una descrizione scritta di una sperimentazione/studio di
qualsiasi agente terapeutico, profilattico o diagnostico condotto su
soggetti umani, nella quale i dati clinici e statistici sono
descritti, presentati ed analizzati in modo da essere pienamente
integrati in un unico rapporto.
1.14 Prodotto di Confronto
Prodotto in sperimentazione o gia' presente sul mercato (cioe',
controllo attivo), oppure placebo, utilizzati come riferimento in uno
studio clinico.
1.15 Conformita' (in relazione agli studi)
Aderenza a tutti i requisiti relativi allo studio, alla GCP e
alle disposizioni normative applicabili.
1.16 Confidenzialita'
Evitare la divulgazione, se non a persone autorizzate, di
informazioni di proprieta' dello sponsor o riguardanti l'identita'
del soggetto.
1.17 Contratto
Accordo scritto, datato e sottoscritto tra due o piu' parti nel
quale vengono definiti la distribuzione delle mansioni e degli
obblighi con le eventuali deleghe e, se del caso, gli aspetti
finanziari. Il protocollo puo' fungere da base per il contratto.
1.18 Comitato di Coordinamento
Un comitato che lo sponsor puo' istituire per coordinare
l'espletamento di uno studio multicentrico.
1.19 Sperimentatore Coordinatore
Uno sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilita' del
coordinamento degli sperimentatori nei diversi centri che partecipano
ad uno studio multicentrico.
1.20 Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)
Una persona o un'organizzazione (commerciale, accademica, o di
altro tipo) con cui lo sponsor ha stipulato un contratto per
assolvere ad una o piu' mansioni e funzioni dello sponsor relative
allo studio.
1.21 Accesso Diretto
Autorizzazione ad esaminare, analizzare, verificare e riprodurre
qualsiasi registrazione e relazione rilevanti per la valutazione di
uno studio clinico. Coloro (per esempio autorita' regolatorie
nazionali ed estere, responsabili del monitoraggio e della verifica)
che hanno accesso diretto a tale documentazione devono prendere ogni
ragionevole precauzione per mantenere riservata l'identita' dei
soggetti e le informazioni di proprieta' dello sponsor, nel rispetto
delle disposizioni normative applicabili.
1.22 Documentazione
Tutti i documenti, in qualsiasi forma (compresi, tra gli altri,
registrazioni scritte, elettroniche, magnetiche e ottiche, scansioni,
radiografie ed elettrocardiogrammi), che descrivono o registrano
metodi, conduzione, e/o risultati di uno studio, i fattori che
incidono su di uno studio e le azioni intraprese.
1.23 Documenti essenziali
Documenti che singolarmente o nel loro insieme consentono di
valutare la conduzione di uno studio e la qualita' dei dati prodotti.
1.24 Buona Pratica Clinica (GCP)
Uno standard a cui fare riferimento per la progettazione, la
conduzione, l'esecuzione, il monitoraggio, la verifica, la
registrazione, le analisi ed i rapporti relativi agli studi clinici,
che garantisce che i dati ed i risultati riportati siano attendibili
ed accurati, e che siano salvaguardati i diritti, l'integrita' e la
riservatezza dei soggetti partecipanti allo studio.
1.25 Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati (IDMC)
(Commissione di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza, Comitato di
Monitoraggio, Comitato di Monitoraggio dei Dati)
Un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati che puo'
essere istituito dallo sponsor per valutare ad intervalli l'andamento
di uno studio clinico, i dati di sicurezza, e gli esiti critici di
efficacia, e per indicare allo sponsor l'eventualita' di continuare,
modificare, oppure interrompere lo studio.
1.26 Testimone Imparziale
Una persona, che sia indipendente dallo studio, che non possa
essere influenzata in alcun modo dalle persone coinvolte nello stu-
dio, che sia presente alla procedura di ottenimento del consenso
informato, se il soggetto o il rappresentante legalmente riconosciuto
del soggetto non siano in grado di leggere, e che legga il modulo di
consenso informato e tutte le altre informazioni scritte fornite al
soggetto.
1.27 Comitato Etico Indipendente (IEC)
Una struttura indipendente (una Commissione o un Comitato di
revisione dell'istituzione, regionale, nazionale o sovranazionale),
costituita da medici e membri non medici con la responsabilita' di
garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei
soggetti coinvolti in uno studio clinico e di fornire pubblica
garanzia di tale protezione. Tale struttura e' responsabile, tra
l'altro, di effettuare la revisione e di dare l'approvazione/il
parere favorevole relativamente al protocollo di studio, alla
idoneita' del/gli sperimentatore/i, delle strutture, dei metodi e del
materiale da impiegare per ottenere e documentare il consenso
informato dei partecipanti allo studio clinico.
Lo stato legale, la composizione, la funzione, l'operativita' e
le disposizioni normative che si riferiscono ai Comitati Etici
Indipendenti possono variare da Paese a Paese, ma devono comunque
consentire al Comitato Etico Indipendente di agire nel rispetto della
GCP descritta in questa linea guida.
1.28 Consenso Informato
Una procedura mediante la quale un soggetto accetta
volontariamente di partecipare ad un particolare studio clinico, dopo
essere stato informato di tutti gli aspetti dello studio pertinenti
alla sua decisione. Il consenso informato e' documentato mediante un
modulo di consenso informato scritto, firmato e datato.
1.29 Ispezione
L'effettuazione, da parte di una o piu' autorita' regolatorie, di
una revisione ufficiale di documenti, strutture, registrazioni e ogni
altra risorsa considerata dall'autorita' stessa collegata allo studio
clinico; la revisione potra' aver luogo nel centro della
sperimentazione, presso le strutture dello sponsor e/o della CRO,
oppure in qualsiasi: altra sede giudicata appropriata dalle autorita'
regolatorie.
1.30 Istituzione (sanitaria)
Ogni ente o struttura pubblici o privati oppure ambulatori medici
o odontoiatrici dove vengono condotti studi clinici.
1.31 Commissione di Revisione dell'Istituzione (IRB)
Una struttura indipendente costituita da medici, scientifici e
non scientifici, responsabili di garantire la tutela dei diritti,
della sicurezza e del benessere dei soggetti che prendono parte ad
uno studio clinico, attraverso, fra l'altro, l'approvazione e la
revisione costante del protocollo dello studio e dei suoi
emendamenti, oltre che dei metodi e del materiale da utilizzare per
ottenere e documentare il consenso informato dei soggetti coinvolti
nello studio.
1.32 Rapporto Intermedio sullo Studio Clinico
Un rapporto sui risultati intermedi e valutazione degli stessi
sulla base di analisi effettuate durante il corso dello studio.
1.33 Prodotto in Sperimentazione
Una forma farmaceutica di un principio attivo o placebo che viene
sperimentata oppure impiegata come riferimento in uno studio clinico,
compreso un prodotto autorizzato alla commercializzazione, qualora
esso venga impiegato o formulato o confezionato in modo diverso da
quello autorizzato, oppure qualora venga utilizzato per
un'indicazione diversa da quella approvata, o sia impiegato allo
scopo di ottenere ulteriori informazioni su di un uso approvato.
1.34 Sperimentatore
Una persona responsabile della conduzione dello studio clinico
presso un centro di sperimentazione. Se uno studio viene condotto da
un gruppo di persone in un centro di sperimentazione, lo
Sperimentatore e' il responsabile del gruppo e puo' essere chiamato
Sperimentatore principale. Vedi anche Aiuto- sperimentatore.
1.35 Sperimentatore/Istituzione
Espressione che indica "lo sperimentatore e/o l'istituzione, ove
richiesto dalle disposizioni normative applicabili".
1.36 Dossier per lo Sperimentatore (IB)
Una raccolta di dati clinici e non clinici, relativi al/i
prodotto/i in sperimentazione, pertinenti allo studio del/i
prodotto/i in sperimentazione nell'uomo (vedi 7. Dossier per lo
Sperimentatore).
1.37 Rappresentante Legalmente Riconosciuto
Una persona fisica o giuridica o altro organismo autorizzato
dalla legge vigente a fornire il consenso, per conto di un soggetto
potenzialmente arruolabile, di partecipare ad uno studio clinico.
1.38 Monitoraggio
La supervisione dell'andamento di uno studio clinico per
garantire che questo venga effettuato, registrato e relazionato in
osservanza del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP),
della GCP e delle disposizioni normative applicabili.
1.39 Rapporto di Monitoraggio
Un rapporto scritto inviato dal responsabile del monitoraggio
allo sponsor al termine di ciascuna visita al centro di studio e/o
ogni altra comunicazione collegata allo studio, nel rispetto delle
SOP dello sponsor.
1.40 Studio Multicentrico
Uno studio clinico effettuato seguendo un unico protocollo, ma in
piu' centri e per questa ragione condotto da piu' sperimentatori.
1.41 Studio Non Clinico
Studi biomedici non condotti su esseri umani.
1.42 Parere (riferito a Comitato Etico Indipendente)
Il giudizio e/o i suggerimenti forniti da un Comitato Etico
Indipendente (IEC).
1.43 Documentazione Medica Originale
Vedi Documenti Originali.
1.44 Protocollo
Un documento che descrive l'obiettivo, la progettazione, la
metodologia, le considerazioni statistiche e l'organizzazione di uno
studio. Il protocollo solitamente fornisce anche le informazioni di
base e il razionale di uno studio clinico, che possono essere anche
contenuti in altri documenti a cui fa riferimento il protocollo.
Nella presente linea guida, il termine protocollo indica sia il
protocollo che i suoi emendamenti.
1.45 Emendamento al Protocollo
Una descrizione scritta di una o piu' modifiche apportate ad un
protocollo, o un chiarimento formale allo stesso.
1.46 Assicurazione della Qualita' (QA)
Tutte quelle azioni pianificate e sistematiche che vengono
predisposte per garantire che lo studio sia condotto e che i dati
siano prodotti, documentati (registrati), e comunicati nel rispetto
della GCP e delle disposizioni normative applicabili.
1.47 Controllo di Qualita' (QC)
Le tecniche e le attivita' operative realizzate nell'ambito del
sistema di assicurazione della qualita' per verificare che vengano
rispettati i requisiti di qualita' nelle attivita' relative allo stu-
dio.
1.48 Randomizzazione
La procedura secondo la quale ciascun soggetto dello studio viene
assegnato ad un gruppo di trattamento o di controllo, impiegando un
elemento di casualita' per determinare l'assegnazione allo scopo di
ridurre i pregiudizi.
1.49 Autorita' Regolatorie
Organismi che hanno il potere di emanare disposizioni normative.
Nella presente linea guida il termine Autorita' Regolatorie si
riferisce anche alle autorita' che effettuano una revisione dei dati
clinici dello studio e coloro che eseguono ispezioni (vedi 1.29).
Talvolta ci si riferisce a questi organismi come autorita'
competenti.
1.50 Evento Avverso Serio (SAE) o Reazione Avversa Seria da
Farmaci (Serious ADR)
Qualsiasi manifestazione clinica sfavorevole che a qualsiasi
dosaggio:
- sia fatale,
- metta in pericolo di vita,
- richieda il ricovero in ospedale oppure il suo prolungamento,
- porti ad invalidita'/incapacita' persistente o significativa,
oppure
- sia un'anomalia congenita/un difetto alla nascita.
1.51 Dati Originali
Tutte le informazioni contenute nelle registrazioni originali e
nelle copie certificate delle registrazioni originali di referti
clinici, osservazioni, o altre attivita' in uno studio clinico
necessarie per la ricostruzione e la valutazione dello studio stesso.
I dati originali sono contenuti nei documenti originali
(registrazioni originali o copie certificate).
1.52 Documenti Originali
Documenti, dati e registrazioni originali (ad esempio, cartelle
ospedaliere, registri clinici ed amministrativi, note di laboratorio,
memoranda, diari dei soggetti o schede di valutazione, registrazioni
della distribuzione del farmaco, dati registrati mediante
strumentazione automatizzata, copie o trascrizioni certificate dopo
verifica della loro aderenza all'originale, microfiches, negativi di
fotografie, microfilm o supporti magnetici, radiografie, fascicoli
dei soggetti, e registrazioni conservate nella farmacia, nei
laboratori e nei dipartimenti medico-tecnici coinvolti nello studio
clinico).
1.53 Sponsor
Un individuo, una societa', un'istituzione, oppure
un'organizzazione che, sotto propria responsabilita', da' inizio,
gestisce, e/o finanzia uno studio clinico.
1.54 Sponsor-Sperimentatore
Un individuo che da' inizio e conduce, da solo o con altri, uno
studio clinico, e sotto la cui diretta responsabilita' il prodotto da
sperimentare viene somministrato, distribuito o utilizzato da un
soggetto. Nel termine non sono comprese persone che non siano
individui (ad esempio, non indica una societa' o un'agenzia). Gli
obblighi di uno sponsor-sperimentatore comprendono sia quelli di uno
sponsor che quelli di uno sperimentatore.
1.55 Procedure Operative Standard (SOP)
Istruzioni scritte particolareggiate, il cui scopo e' quello di
creare uniformita' nella realizzazione di una precisa funzione.
1.56 Aiuto-sperimentatore
Ogni singolo membro (ad esempio: associato, interno, ricercatore)
di un team di ricerca clinica, che viene designato e supervisionato
dallo sperimentatore, presso il centro di sperimentazione, per
eseguire procedure di rilevanza critica per la sperimentazione e/o
per prendere decisioni importanti in relazione alla sperimentazione.
Vedi anche Sperimentatore.
1.57 Soggetto/Soggetto dello Studio
Un individuo che partecipa ad uno studio clinico, a cui viene
somministrato il/i prodotto/i in sperimentazione oppure che fa parte
del gruppo di controllo.
1.58 Codice di Identificazione del Soggetto
Un codice unico assegnato dallo sperimentatore a ciascun soggetto
dello studio per tutelare l'identita' del soggetto stesso e
utilizzato al posto del nome del soggetto quando lo sperimentatore
segnala eventi avversi e/o altri dati collegati allo studio.
1.59 Centro di Sperimentazione
Luogo/luoghi dove vengono effettivamente condotte le attivita'
collegate allo studio.
1.60 Reazione Avversa da Farmaci Inattesa
Una reazione avversa, la cui natura o intensita' non
corrispondono alle informazioni esistenti sul prodotto (per esempio,
Dossier per lo Sperimentatore nel caso di un prodotto non approvato
in fase di sperimentazione, oppure il foglio illustrativo/il
riassunto delle caratteristiche del prodotto nel caso di un prodotto
approvato).
1.61 Soggetti Vulnerabili
Individui la cui decisione di offrirsi come volontari in uno stu-
dio clinico puo' essere influenzata impropriamente dall'aspettativa,
sia essa giustificata o meno, di benefici legati alla partecipazione,
oppure di una possibile azione di ritorsione da parte di individui
gerarchicamente superiori, in caso di rifiuto a partecipare. Esempi
sono gli appartenenti a gruppi strutturati gerarchicamente, quali
studenti di medicina, di farmacia, di odontoiatria o della scuola per
infermieri, personale subordinato di un ospedale e di un laboratorio,
dipendenti di un'industria farmaceutica, membri delle forze armate,
detenuti. Altri soggetti vulnerabili possono essere: pazienti affetti
da malattie incurabili, persone ospitate nelle case di riposo,
disoccupati o persone indigenti, pazienti in situazioni di emergenza,
minoranze etniche, persone senza casa, nomadi, rifugiati, minori e
persone incapaci di dare il proprio consenso.
1.62 Benessere (dei soggetti dello studio)
L'integrita' fisica e mentale dei soggetti che partecipano ad uno
studio clinico.
2. PRINCIPI DI GCP DELL'ICH
2.1 Gli studi clinici devono essere condotti in conformita' ai
principi etici che traggono la loro origine dalla Dichiarazione di
Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative
applicabili.
2.2 Prima che uno studio abbia inizio, devono essere valutati
rischi ed inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio atteso sia
per il singolo soggetto dello studio che per la societa'. Uno studio
potra' essere iniziato e continuato solamente se i benefici previsti
giustificano i rischi.
2.3 I diritti, la sicurezza, e il benessere dei soggetti dello
studio costituiscono le considerazioni piu' importanti e devono
prevalere sugli interessi della scienza e della societa'.
2.4 Le informazioni disponibili, non cliniche e cliniche, rela-
tive ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a
supportare lo studio clinico proposto.
2.5 Gli studi clinici devono essere scientificamente validi, e
devono essere descritti in un protocollo chiaro e dettagliato.
2.6 Lo studio deve essere condotto in conformita' al protocollo
che abbia preventivamente ricevuto approvazione/parere favorevole di
una commissione di revisione dell'istituzione (IRB)/un comitato etico
indipendente (IEC).
2.7 Le cure mediche prestate e le decisioni di natura medica
prese nell'interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la
responsabilita' di un medico qualificato oppure, se del caso, di un
dentista qualificato.
2.8 Tutti gli individui coinvolti nell'effettuazione di uno stu-
dio devono possedere l'istruzione, la preparazione e l'esperienza
necessarie ad espletare le loro specifiche mansioni.
2.9 Un consenso informato deve essere ottenuto liberamente
fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo stu-
dio.
2.10 Ogni informazione relativa allo studio clinico deve essere
registrata, trattata e conservata in modo tale da consentire un
accurato resoconto, interpretazione e verifica.
2.11 Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che
potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di
riservatezza e confidenzialita' previste dalle disposizioni normative
applicabili.
2.12 I prodotti in sperimentazione devono essere preparati,
gestiti, e conservati nel rispetto delle Norme di Buona Fabbricazione
(GMP) applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto
prescritto dal protocollo approvato.
2.13 Devono essere attuati sistemi con procedure che garantiscano
la qualita' di ogni singolo aspetto dello studio.
3. COMMISSIONE DI REVISIONE DELL'ISTITUZIONE/COMITATO ETICO
INDIPENDENTE (IRB/IEC)
3.1 Responsabilita'
3.1.1 Un IRB/IEC deve tutelare i diritti, la sicurezza, ed il
benessere di tutti i soggetti che partecipano allo studio. Deve
essere prestata particolare attenzione agli studi che coinvolgano
soggetti vulnerabili.
3.1.2 L'IRB/IEC deve ottenere i seguenti documenti:
Protocollo/i dello studio e emendamento/i, modulo/i di consenso
informato scritto e modifiche del modulo di consenso proposte dallo
sperimentatore per uno specifico studio, procedure di reclutamento
dei soggetti (per esempio avvisi), informazioni scritte da fornire ai
soggetti, Dossier dello Sperimentatore (IB), informazioni disponibili
sulla sicurezza, informazioni su pagamento e indennizzo per i
soggetti, il curriculum vitae aggiornato dello sperimentatore e/o
altra documentazione relativa alle qualifiche, e tutti gli altri
documenti che l'IRB/IEC ritiene necessari per adempiere alle proprie
responsabilita'.
L'IRB/IEC deve esaminare uno studio clinico proposto in un tempo
ragionevole e deve documentare il suo parere per iscritto,
identificando chiaramente lo studio, i documenti esaminati e le date
per quanto riguarda:
- approvazione/parere favorevole;
- modifiche richieste prima di poter esprimere
approvazione/parere favorevole;
- mancata approvazione/parere negativo; e
- annullamento/sospensione di qualsiasi precedente
approvazione/parere favorevole.
3.1.3 L'IRB/IEC deve considerare le qualifiche dello
sperimentatore per lo studio proposto, sulla base di un curriculum
vitae aggiornato e/o di ogni altra documentazione pertinente
richiesta dall'IRB/IEC stesso.
3.1.4 L'IRB/IEC deve periodicamente riesaminare ogni studio in
corso ad intervalli ritenuti appropriati per il grado di rischio per
i soggetti, comunque almeno una volta all'anno.
3.1.5 L'IRB/IEC puo' richiedere che vengano fornite ai soggetti
ulteriori informazioni rispetto a quelle indicate al punto 4.8.10 nel
caso in cui, a proprio giudizio, tali ulteriori informazioni
contribuiscano significativamente alla tutela dei diritti, della
sicurezza, e/o del benessere dei soggetti.
3.1.6 Nel caso in cui venga condotto uno studio non- terapeutico
con il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto (vedi
4.8.12 e 4.8.14), l'IRB/IEC deve garantire che il protocollo proposto
e/o altra documentazione soddisfino i principi etici fondamentali e
rispettino le disposizioni normative applicabili a tali tipi di stu-
dio.
3.1.7 Nel caso in cui il protocollo indichi che non sia possibile
ottenere il previo consenso del soggetto o del rappresentante
legalmente riconosciuto del soggetto (vedi 4.8.15), l'IRB/IEC deve
garantire che il protocollo proposto e/o altra documentazione
soddisfino i principi etici fondamentali e che rispettino le
disposizioni normative applicabili a tali tipi di studio (cioe' in
situazioni di emergenza).
3.1.8 L'IRB/IEC deve valutare sia l'ammontare che il metodo di
pagamento dei soggetti al fine di garantire che non vi siano
situazioni di coercizione ne' di influenza indebita sui soggetti
dello studio. I pagamenti ad un soggetto devono essere rateizzati e
non condizionati esclusivamente al completamento dello studio da
parte del soggetto.
3.1.9 L'IRB/IEC deve garantire che le informazioni relative al
pagamento dei soggetti dello studio, compresi metodi, somme, e tempi
di pagamento, siano ben chiarite nel modulo di consenso informato
scritto e in ogni altra informazione scritta che venga fornita ai
soggetti. Deve essere specificato il modo in cui verra' rateizzato il
pagamento.
3.2 Composizione, Funzioni e Operativita'
3.2.1 L'IRB/IEC deve essere composto da un numero ragionevole di
membri che globalmente possiedono le qualifiche e l'esperienza
necessarie per esaminare e valutare gli aspetti scientifici, medici
ed etici dello studio proposto. Si raccomanda che l'IRB/IEC
comprenda:
a) Almeno cinque membri.
b) Almeno un membro la cui area di interesse primario sia di
carattere non scientifico.
c) Almeno un membro che sia indipendente dall'istituzione/dal
centro di sperimentazione.
Solamente i membri dell'IRB/IEC che risultano indipendenti dallo
sperimentatore e dallo sponsor dello studio possono votare/dare un
proprio parere sullo studio.
Deve essere conservato un elenco dei membri dell'IRB/IEC e delle
loro qualifiche.
3.2.2 L'IRB/IEC deve agire nel rispetto di procedure operative
scritte, conservare registrazioni scritte delle sue attivita' e
verbali delle riunioni, attenersi alla GCP e alle disposizioni
normative applicabili.
3.2.3 Un IRB/IEC deve prendere le proprie decisioni durante
incontri prestabiliti ai quali sia presente almeno il quorum dei
componenti, cosi' come previsto dalle procedure operative scritte.
3.2.4 Solamente i membri che partecipano alle revisioni e alle
discussioni dell'IRB/IEC devono votare/fornire pareri e/o
suggerimenti.
3.2.5 Lo sperimentatore puo' fornire informazioni su ogni aspetto
dello studio, ma non deve partecipare alle delibere dell'IRB/IEC ne'
al voto/parere dell'IRB/IEC.
3.2.6 Un IRB/IEC puo' convocare, per consulenza, persone esterne
con esperienza in specifiche aree.
3.3 Procedure
L'IRB/IEC deve stabilire, documentare per iscritto e seguire le
sue procedure, che devono comprendere:
3.3.1 Determinazione della sua composizione (nomi e qualifiche
dei suoi membri) e dell'autorita' sotto cui e' stato istituito.
3.3.2 Programmazione degli incontri, comunicazione ai suoi membri
e gestione delle riunioni.
3.3.3 Revisione degli studi dal loro inizio e per tutta la loro
durata.
3.3.4 Determinazione della frequenza delle revisioni periodiche,
secondo necessita'.
3.3.5 Attuazione, sulla base delle disposizioni normative
applicabili, di rapida revisione e approvazione/parere favorevole per
piccole modifiche in studi in corso che abbiano gia' ottenuto
approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC.
3.3.6 Specificazione che nessun soggetto deve essere ammesso ad
uno studio prima che l'IRB/IEC non abbia fornito approvazione
scritta/parere favorevole sullo studio.
3.3:7 Specificazione che non devono essere avviate deviazioni dal
protocollo, ne' modifiche allo stesso, senza che l'IRB/IEC abbia
espresso per iscritto approvazione/parere favorevole ad uno specifico
emendamento, eccetto quando cio' sia necessario per eliminare i
rischi immediati per i soggetti o quando la/le modifica/che
riguarda/riguardano esclusivamente aspetti logistici o amministrativi
dello studio (per esempio, cambio del responsabile del monitoraggio,
del recapito telefonico) (vedi 4.5.2).
3.3.8 Specificazione che lo sperimentatore deve immediatamente
riferire all'IRB/IEC relativamente a:
a) Deviazioni dal protocollo, o modifiche allo stesso, al fine di
eliminare i rischi immediati per i soggetti dello studio (vedi 3.3.7,
4.5.2, 4.5.4).
b) Modifiche che aumentino il rischio per i soggetti e/o che
incidano significativamente sulla conduzione dello studio (vedi 4.
10.2).
c) Tutte le reazioni avverse da farmaci (ADR) che siano sia serie
che inattese.
d) Nuove informazioni che possano incidere negativamente sulla
sicurezza dei soggetti o sulla conduzione dello studio.
3.3.9 Garanzia di una tempestiva notifica scritta da parte
dell'IRB/IEC allo sperimentatore/all'istituzione per quanto riguarda:
a) Le sue decisioni/pareri relativi allo studio.
b) Le motivazioni delle sue decisioni/pareri.
c) Procedure per l'appello alle sue decisioni/pareri.
3.4 Documentazione
L'IRB/IEC deve conservare tutta la documentazione pertinente (per
esempio procedure scritte, elenchi dei membri con relativa
professione/istituzione di appartenenza, i documenti presentati,
verbali delle riunioni e corrispondenza) per un periodo di almeno 3
anni dopo il termine dello studio e deve renderla disponibile su
richiesta da parte delle autorita' regolatorie.
Gli sperimentatori, gli sponsor o le autorita' regolatorie
possono chiedere all'IRB/IEC di fornire le procedure scritte e gli
elenchi dei suoi membri.
4. SPERIMENTATORE
4.1 Qualifiche dello Sperimentatore ed Accordi
4.1.1 Lo sperimentatore deve essere qualificato per istruzione,
formazione ed esperienza ad assumersi la responsabilita' di una
adeguata conduzione dello studio, deve soddisfare tutti i requisiti
specificati dalle disposizioni normative applicabili e deve fornire
la prova della sussistenza di detti requisiti tramite un curriculum
vitae aggiornato e/o altra documentazione pertinente richiesta dallo
sponsor, dall'IRB/IEC e/o dalle autorita' regolatorie.
4.1.2 Lo sperimentatore deve essere pienamente a conoscenza
dell'impiego appropriato del/i prodotto/i in sperimentazione, come
descritto nel protocollo, nel dossier per lo sperimentatore
aggiornato, nelle informazioni sul prodotto ed in altre fonti di
informazione fornite dallo sponsor.
4.1.3 Lo sperimentatore deve conoscere le GCP ed operare in
accordo con le stesse e con le disposizioni normative applicabili.
4.1.4 Lo sperimentatore/istituzione deve permettere il
monitoraggio e la verifica da parte dello sponsor e l'ispezione da
parte delle autorita' regolatorie competenti.
4.1.5 Lo sperimentatore deve tenere aggiornato un elenco delle
persone idoneamente qualificate alle quali abbia delegato compiti
significativi relativi allo studio.
4.2 Adeguatezza delle Risorse
4.2.1 Lo sperimentatore deve essere in grado di dimostrare (ad
esempio in base a dati retrospettivi) la possibilita' di reclutare il
numero previsto di soggetti idonei nel periodo di reclutamento
concordato.
4.2.2 Lo sperimentatore deve avere tempo sufficiente per eseguire
e portare a compimento adeguatamente lo studio nel periodo
concordato.
4.2.3 Lo sperimentatore deve avere a disposizione, per la durata
prevista dello studio, un appropriato numero di persone qualificate e
attrezzature idonee per poter condurre lo studio in maniera adeguata
e sicura.
4.2.4 Lo sperimentatore deve far si' che tutte le persone
coinvolte nello studio siano adeguatamente informate in merito al
protocollo, al/i prodotto/i in sperimentazione ed ai loro compiti e
funzioni relativi allo studio.
4.3 Assistenza Medica dei Soggetti che Partecipano allo Studio
4.3.1 Un medico qualificato (o un dentista, quando e' il caso),
che sia uno sperimentatore od un co- sperimentatore dello studio,
deve essere responsabile di tutte le decisioni di ordine medico (od
odontoiatrico) relative allo studio.
4.3.2 Durante e dopo la partecipazione del soggetto allo studio,
lo sperimentatore/istituzione deve far si' che venga fornita al
soggetto assistenza medica adeguata per eventuali eventi avversi,
comprese variazioni clinicamente significative dei valori di
laboratorio, relativi allo studio. Lo sperimentatore/istituzione deve
informare il soggetto quando sia necessaria assistenza medica per
malattie intercorrenti di cui lo sperimentatore venga a conoscenza.
4.3.3 Qualora il soggetto che partecipa in una sperimentazione
abbia un medico curante ed accetti che questi venga informato della
sperimentazione, si raccomanda allo sperimentatore di informare il
medico curante del soggetto in merito alla sua partecipazione allo
studio.
4.3.4 Anche se il soggetto non e' obbligato a spiegare i motivi
di un suo ritiro prematuro dallo studio, lo sperimentatore deve
compiere ogni ragionevole tentativo per accertarne le ragioni, pur
rispettando appieno i diritti del soggetto.
4.4 Comunicazioni con l'IRB/IEC
4.4.1 Prima di iniziare uno studio, lo sperimentatore/istituzione
deve ricevere l'approvazione od il parere favorevole scritto e datato
dall'IRB/IEC per il protocollo dello studio, per il modulo di
consenso informato scritto, per gli aggiornamenti del modulo di
consenso, per le procedure di reclutamento dei soggetti (ad esempio
comunicazioni informative sullo studio) e per ogni altra eventuale
informazione scritta da fornire ai soggetti.
4.4.2 Nell'ambito della domanda scritta dello
sperimentatore/istituzione all'IRB/IEC, lo sperimentatore/istituzione
deve fornire all'IRB/IEC una copia aggiornata del Dossier dello
sperimentatore. Se questo viene aggiornato nel corso dello studio, lo
sperimentatore/istituzione ne deve fornire una copia all'IRB/IEC.
4.4.3 Nel corso dello studio, lo sperimentatore/istituzione deve
fornire all'IRB/IEC tutti i documenti soggetti a revisione.
4.5 Aderenza al Protocollo
4.5.1 Lo sperimentatore/istituzione deve condurre lo studio in
conformita' al protocollo concordato con lo sponsor e, se necessario,
con le autorita' regolatorie previa approvazione/parere favorevole da
parte dell'IRB/IEC. Lo sperimentatore/istituzione e lo sponsor devono
firmare il protocollo od un contratto alternativo per confermare
l'accordo.
4.5.2 Lo sperimentatore non deve attuare alcuna deviazione dal
protocollo ne' modifica dello stesso senza accordo con lo sponsor e
senza previa revisione ed approvazione/parere favorevole documentati
da parte dell'IRB/IEC della modifica, eccetto quando cio' sia
necessario per eliminare un rischio immediato per i soggetti oppure
quando i cambiamenti implicano solo aspetti logistici od
amministrativi dello studio (ad es. cambiamento del responsabile del
monitoraggio, cambiamento del recapito telefonico).
4.5.3 Lo sperimentatore o la persona designata dallo
sperimentatore deve documentare e spiegare ogni eventuale deviazione
dal protocollo approvato.
4.5.4 Lo sperimentatore puo' attuare una deviazione dal
protocollo od un cambiamento dello stesso per eliminare un pericolo
immediato per i soggetti partecipanti alla sperimentazione senza pre-
via approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC. Non appena
possibile, la deviazione od il cambiamento attuati, le ragioni di
cio' e, se e' il caso, le modifiche del protocollo devono essere
inviate:
a) all'IRB/IEC per la revisione e l'approvazione/parere
favorevole,
b) allo sponsor per accettazione e, se necessario,
c) alle autorita' regolatorie.
4.6 Prodotto/i in Sperimentazione
4.6.1 La responsabilita' dell'affidabilita' del/i prodotto/i in
sperimentazione nella/e sede/i dello studio spetta allo
sperimentatore/istituzione.
4.6.2 Nei casi in cui sia consentito/richiesto, lo
sperimentatore/istituzione puo'/deve delegare alcuni o tutti i
compiti dello sperimentatore/istituzione per la affidabilita' del/i
prodotto/i in studio nella/e sede/i dello studio ad un farmacista o
ad un'altra persona competente che sia sottoposto alla supervisione
dello sperimentatore/istituzione.
4.6.3 Lo sperimentatore/istituzione e/o il farmacista od altra
persona competente, designato dallo sperimentatore/istituzione, deve
conservare la documentazione relativa alle consegne e all'inventario
del prodotto nella sede dello studio, all'uso del prodotto da parte
di ciascun soggetto e alla restituzione allo sponsor o allo
smaltimento alternativo del/i prodotto/i non utilizzato/i. Queste
registrazioni devono comprendere le date, le quantita', i numeri di
lotto o di serie, le date di scadenza (se e' il caso) ed i numeri di
codice unici assegnati al/i prodotto/i in esame ed ai soggetti dello
studio. Gli sperimentatori devono conservare le registrazioni che
documentino adeguatamente il fatto che i soggetti abbiano ricevuto le
dosi specificate dal protocollo e che permettano la ricostruzione
quantitativa della destinazione di tutto/i il/i prodotto/i in studio
ricevuto/i dallo sponsor.
4.6.4 I prodotti in studio devono essere conservati come
specificato dallo sponsor (vedi 5.13.2 e 5.14.3) ed in conformita'
con le disposizioni normative applicabili.
4.6.5 Lo sperimentatore deve assicurare che i prodotti in studio
siano usati solo in conformita' al protocollo approvato.
4.6.6 Lo sperimentatore, od una persona designata dallo
sperimentatore/istituzione, deve spiegare il corretto impiego del/i
prodotto/i in studio a ciascun soggetto e deve controllare, ad
intervalli appropriati al tipo di studio, che ciascun soggetto stia
seguendo adeguatamente le istruzioni.
4.7 Procedure di Randomizzazione e Apertura del Cieco
Lo sperimentatore deve seguire le procedure di randomizzazione,
se previste, e deve far si' che il codice sia aperto solo in
conformita' al protocollo. Se lo studio e' in cieco, lo
sperimentatore deve documentare e spiegare tempestivamente allo spon-
sor i motivi di una qualsiasi apertura prematura del codice (ad
esempio apertura accidentale, apertura dovuta ad un evento avverso
serio) del/i prodotto/i in studio.
4.8 Consenso Informato dei Soggetti Coinvolti nello Studio
4.8.1 Nell'ottenere e documentare il consenso informato, lo
sperimentatore deve ottemperare alle disposizioni normative
applicabili e deve aderire alla GCP ed ai principi etici che hanno la
loro origine nella 'Dichiarazione di Helsinki'. Prima di iniziare lo
studio, lo sperimentatore deve avere approvazione/parere favorevole
per iscritto dell'IRB/IEC sul modulo di consenso informato scritto e
di ogni altra informazione scritta da fornire ai soggetti.
4.8.2 Il modulo di consenso informato scritto ed ogni altra
informazione scritta che deve essere fornita ai soggetti, devono
essere riveduti ogni volta che divengano disponibili nuove
informazioni importanti pertinenti per il consenso del soggetto.
Qualsiasi modulo di consenso informato scritto e le informazioni
scritte modificati devono ricevere l'approvazione/parere favorevole
dell'IRB/IEC prima di essere usati. Il soggetto od il suo
rappresentante legalmente riconosciuto devono essere informati
tempestivamente qualora divengano disponibili nuove informazioni
rilevanti per la volonta' del soggetto a continuare la sua
partecipazione allo studio. La comunicazione di queste informazioni
deve essere documentata.
4.8.3 Ne' lo sperimentatore ne' il personale che partecipa allo
studio devono esercitare alcuna coercizione od influenza indebita su
un soggetto per indurlo a partecipare od a continuare a partecipare
ad uno studio.
4.8.4 Nessuna delle informazioni orali e scritte concernenti lo
studio, compreso il modulo di consenso informato scritto, deve
contenere un linguaggio che costringa il soggetto od il suo
rappresentante legalmente riconosciuto a rinunciare, anche solo
apparentemente, ad eventuali diritti legali oppure che esoneri o
sembri esonerare lo sperimentatore, l'istituzione, lo sponsor od i
loro rappresentanti dalla responsabilita' per negligenza.
4.8.5 Lo sperimentatore, o una persona da lui designata, deve
informare con completezza il soggetto o, se il soggetto non e' in
grado di fornire il consenso informato, il suo rappresentante
legalmente riconosciuto, di tutti gli aspetti inerenti lo studio,
inclusi le informazioni scritti e parere favorevole/approvazione
dell'IRB/IEC.
4.8.6 Il linguaggio usato nelle informazioni orali e scritte
concementi lo studio, compreso il modulo di consenso informato
scritto, deve essere il piu' possibile pratico, non tecnico e deve
essere comprensibile per il soggetto o per il suo rappresentante
legalmente riconosciuto e per il testimone imparziale, ove
applicabile.
4.8.7 Prima che possa essere ottenuto il consenso informato, lo
sperimentatore od una persona da lui designata deve lasciare al
soggetto, od al suo rappresentante legalmente riconosciuto, tutto il
tempo necessario e la possibilita' di informarsi in merito ai
particolari dello studio prima di decidere se partecipare o meno ad
esso. A tutte le domande relative allo studio deve essere data una
risposta soddisfacente per il soggetto o per il suo rappresentante
legalmente riconosciuto.
4.8.8 Prima della partecipazione del soggetto allo studio, il
modulo di consenso informato scritto deve essere firmato e datato
personalmente dal soggetto, o dal suo rappresentante legalmente
riconosciuto, e dalla persona che ha condotto la discussione relativa
al consenso informato.
4.8.9 Se un soggetto o il suo rappresentante legalmente
riconosciuto non sono in grado di leggere, un testimone imparziale
deve essere presente durante l'intera discussione relativa al
consenso informato.
Il testimone deve firmare e datare personalmente il modulo di
consenso informato dopo che:
- il modulo di consenso informato scritto e qualsiasi altra
informazione scritta che deve essere fornita ai soggetti sono stati
letti e spiegati al soggetto o ad un suo rappresentante legalmente
riconosciuto;
- il soggetto, o il suo rappresentante legalmente riconosciuto
hanno fornito il consenso verbale alla partecipazione allo studio;
- il soggetto o il suo rappresentante legalmente riconosciuto, se
in grado di farlo, hanno firmato e datato personalmente il modulo di
consenso informato.
Firmando il modulo di consenso, il testimone attesta che le
informazioni contenute nel modulo di consenso informato e qualsiasi
altra informazione scritta sono state spiegate accuratamente al
soggetto, o al suo rappresentante legalmente riconosciuto, e sono
state apparentemente comprese dagli stessi e che il consenso
informato e' stato liberamente fornito dal soggetto o dal suo
rappresentante legalmente riconosciuto.
4.8.10 Sia la discussione sul consenso informato che il modulo di
consenso informato scritto ed ogni altra eventuale informazione
scritta che deve essere fornita al soggetto devono comprendere una
spiegazione di quanto segue:
a) Che lo studio implica ricerca.
b) Lo scopo dello studio.
c) Il/I trattamento/i previsto/i dallo studio e la probabilita'
di un'assegnazione per randomizzazione ad uno dei trattamenti.
d) Le procedure dello studio da seguire, comprese tutte le proce-
dure invasive.
e) Le responsabilita' del soggetto.
f) Quegli aspetti dello studio che siano sperimentali.
g) I rischi o gli inconvenienti ragionevolmente prevedibili per
il soggetto e, ove applicabile, per l'embrione, il feto od il
neonato.
h) I benefici ragionevolmente previsti. Qualora non vi e' alcun
beneficio clinico previsto per il soggetto, il soggetto deve esserne
consapevole.
i) La/e procedura/e o il/i ciclo/i di trattamento alternativi che
possano essere disponibili per il soggetto ed i loro potenziali
benefici e rischi importanti.
j) L'indennizzo e/o il trattamento disponibile per il soggetto
nell'eventualita' di un danno correlato allo studio.
k) L'eventuale rateizzazione prevista del pagamento
dell'indennita'/rimborso per il soggetto che partecipa allo studio.
l) Le eventuali spese previste per il soggetto che partecipa allo
studio.
m) Che la partecipazione del soggetto allo studio e' volontaria e
che il soggetto puo' rifiutarsi di partecipare allo studio o puo'
ritirarsi dallo studio, in qualsiasi momento, senza alcuna penalita'
o perdita dei benefici di cui il soggetto ha comunque diritto.
n) Che allo/agli addetti al monitoraggio, o allo/agli addetti
alla verifica, all'IRB/IEC ed alle autorita' regolatorie sara'
consentito l'accesso diretto alla documentazione medica originale del
soggetto per una verifica delle procedure dello studio clinico e/o
dei dati, senza violare la riservatezza del soggetto nella misura
permessa dalle leggi e dalle regolamentazioni applicabili e che,
firmando un modulo di consenso informato, il soggetto od il suo
rappresentante legalmente riconosciuto sta autorizzando tale accesso.
o) Che le documentazioni che identificano il soggetto saranno
mantenute riservate e, nella misura permessa dalle leggi e/o dalle
regolamentazioni applicabili, non saranno rese pubblicamente
disponibili. Se i risultati dello studio vengono pubblicati,
l'identita' del soggetto restera' segreta.
p) Che il soggetto, od il suo rappresentante legalmente
riconosciuto, sara' informato tempestivamente, qualora divengano
disponibili informazioni che possano influenzare la volonta' del
soggetto di continuare la partecipazione allo studio.
q) La/e persona/e da contattare per ulteriori informazioni
riguardanti lo studio ed i diritti dei soggetti che partecipano allo
studio e chi contattare nell'eventualita' di un danno correlato allo
studio.
r) Le circostanze prevedibili e/o le ragioni prevedibili per le
quali la partecipazione del soggetto allo studio possa essere
interrotta.
s) La durata prevista della partecipazione del soggetto allo stu-
dio.
t) Il numero approssimativo di soggetti che partecipano allo stu-
dio.
4.8.11 Prima della partecipazione allo studio, il soggetto, od il
suo rappresentante legalmente riconosciuto, deve ricevere una copia
del modulo di consenso informato scritto firmata e datata ed ogni
altra informazione scritta fornita ai soggetti. Durante la
partecipazione del soggetto allo studio, il soggetto, od il suo
rappresentante legalmente riconosciuto, deve ricevere una copia
firmata e datata degli aggiornamenti del modulo di consenso informato
ed una copia di eventuali modifiche delle informazioni scritte
fornite ai soggetti.
4.8.12 Quando uno studio clinico (terapeutico o non terapeutico)
include soggetti che possano essere arruolati nello studio solo con
il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto
(ad esempio: minori o pazienti con demenza grave), il soggetto deve
essere informato in merito allo studio nella misura compatibile con
la sua capacita' di comprensione e, se e' in grado, deve firmare e
datare personalmente il modulo di consenso informato scritto.
4.8.13 Ad eccezione di quanto riferito nel punto 4.8.14, uno stu-
dio non terapeutico (cioe' uno studio in cui non sia previsto un
beneficio clinico diretto per il soggetto), deve essere condotto in
soggetti che diano personalmente il loro consenso e che firmino e
datino il modulo di consenso informato scritto.
4.8.14 Studi non terapeutici possono essere condotti in soggetti
con il consenso di un rappresentante legalmente riconosciuto, purche'
siano soddisfatte le seguenti condizioni:
a) Gli obiettivi dello studio non possono essere raggiunti da uno
studio che coinvolga soggetti in grado di fornire personalmente il
loro consenso informato.
b) I rischi prevedibili per i soggetti siano modesti.
c) L'impatto negativo sul benessere del soggetto sia ridotto al
minimo e sia modesto.
d) Lo studio non sia vietato dalla legge.
e) L'approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC sia
espressamente richiesto in merito all'inclusione di questi soggetti e
l'approvazione/parere favorevole tratti esaurientemente questo
aspetto.
Questi studi, a meno che non sia giustificata un'eccezione,
devono essere eseguiti in pazienti che presentino una malattia od una
condizione fisica per il cui trattamento sia destinato il prodotto in
studio. I soggetti in questi studi devono essere controllati in
maniera particolarmente attenta e devono essere ritirati dallo studio
se sembrano sottoposti a sofferenze indebite.
4.8.15 In situazioni d'emergenza, quando non e' possibile
ottenere il previo consenso del soggetto, bisogna chiedere il
consenso del suo rappresentante legalmente riconosciuto, se presente.
Qualora non sia possibile ottenere il previo consenso del soggetto, e
non e' disponibile il suo rappresentante legalmente riconosciuto,
l'arruolamento del soggetto deve richiedere le misure descritte nel
protocollo e/o in altri documenti, con l'approvazione/parere
favorevole documentato dell'IRB/IEC, per tutelare i diritti, la
sicurezza ed il benessere del soggetto e per assicurare la
conformita' alle disposizioni normative applicabili. Il soggetto, od
il suo rappresentante legalmente riconosciuto, deve essere informato
in merito allo studio il piu' presto possibile e deve essere chiesto
il consenso a continuare ed ogni altro consenso, eventualmente
necessario (vedi 4.8.10).
4.9 Documentazione e Rapporti
4.9.1 Lo sperimentatore deve assicurare la precisione, la
completezza, la leggibilita' e la tempestivita' dei dati riportati
allo sponsor nelle schede raccolte dati (CRF) ed in tutti i rapporti
richiesti.
4.9.2 I dati riportati sulla CRE, ottenuti dai documenti
originali, devono concordare con questi ultimi; altrimenti, le
discrepanze devono essere spiegate.
4.9.3 Ogni cambiamento o correzione della CRF deve essere datato,
siglato e spiegato (se necessario) e non deve nascondere
l'inserimento originale (cioe' deve essere mantenuta la possibilita'
di verifica), cio' vale sia per le modifiche o le correzioni scritte
che elettroniche (vedi 5.18.4 (n)). Lo sponsor deve fornire
indicazioni agli sperimentatori e/o ai loro rappresentanti designati
per effettuare tali correzioni. Lo sponsor deve avere delle procedure
scritte per assicurare che le modifiche o le correzioni nelle CRF
apportate dai rappresentanti designati dello sponsor siano
documentate, necessarie e approvate dallo sperimentatore. Lo
sperimentatore deve conservare le registrazioni delle modifiche e
delle correzioni.
4.9.4 Lo sperimentatore/istituzione deve conservare i documenti
dello studio secondo quanto specificato nei Documenti Essenziali per
la Conduzione di uno Studio Clinico (vedi 8.) e dalle disposizioni
normative applicabili. Lo sperimentatore/istituzione deve adottare
delle misure per impedire la distruzione accidentale o prematura di
questi documenti.
4.9.5 I documenti essenziali devono essere conservati per almeno
2 anni dopo l'ultima approvazione di una domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio (AIC) e fino a quando non vi siano
domande di AIC in corso o previste o fino a quando siano trascorsi
almeno 2 anni dalla interruzione formale dello sviluppo clinico del
prodotto in studio. Tuttavia, questi documenti devono essere
conservati per un periodo piu' lungo, se richiesto dalle disposizioni
normative applicabili oppure da un accordo con lo sponsor. E'
responsabilita' dello sponsor informare lo sperimentatore/istituzione
a partire da quando non e' piu' necessario conservare questi
documenti (vedi 5.5.12).
4.9.6 Gli aspetti finanziari dello studio devono essere
documentati in un accordo fra lo sponsor e lo
sperimentatore/istituzione.
4.9.7 Su richiesta del monitor, dell'auditor, dell'IRB/IEC o
delle autorita' regolatorie, lo sperimentatore/istituzione deve
mettere a disposizione, con modalita' di accesso diretto, tutte le
documentazioni richieste relative allo studio.
4.10 Rapporti sullo Stato di Avanzamento
4.10.1 Lo sperimentatore deve inviare annualmente dei riassunti
scritti della situazione dello studio all'IRB/IEC o piu' di
frequente, se richiesto dall'IRB/IEC.
4.10.2 Lo sperimentatore deve fornire tempestivamente rapporti
scritti allo sponsor, all'IRB/IEC (vedi 3.3.8) e, se e' il caso,
all'istituzione in merito ad eventuali cambiamenti che influenzino la
conduzione dello studio e/o che aumentino il rischio per i soggetti.
4.11 Rapporti sulla Sicurezza
4.11.1 Tutti gli eventi avversi seri (SAE) devono essere
segnalati immediatamente allo sponsor, ad eccezione di quelli che il
protocollo od altro documento (ad esempio il Dossier per lo
Sperimentatore) identifichi come eventi che non necessitano di essere
segnalati immediatamente. I rapporti immediati devono essere seguiti
tempestivamente da rapporti scritti, dettagliati. I rapporti
immediati e di proseguimento devono identificare i soggetti mediante
un codice unico assegnato ai soggetti che partecipano allo studio
anziche' mediante i nomi dei soggetti, i numeri di identificazione
personali e/o l'indirizzo. Lo sperimentatore deve, inoltre, adeguarsi
alle disposizioni normative applicabili relative alla segnalazione
alle autorita' regolatorie ed all'IRB/IEC di reazioni avverse da
farmaci serie inattese.
4.11.2 Gli eventi avversi e/o le anormalita' dei valori di
laboratorio identificati nel protocollo come critici per la
valutazione della sicurezza devono essere segnalati allo sponsor
secondo i requisiti di segnalazione ed entro i periodi di tempo
specificati dallo sponsor nel protocollo.
4.11.3 Per i casi di morte segnalati, lo sperimentatore deve
fornire allo sponsor ed all'IRB/IEC ogni eventuale informazione
supplementare richiesta (per esempio: referti autoptici e rapporti
medici conclusivi).
4.12 Conclusione Anticipata o Sospensione dello Studio
Se lo studio viene concluso prematuramente o sospeso per
qualsiasi ragione, lo sperimentatore/istituzione deve informare
tempestivamente i soggetti che partecipano allo studio, deve
assicurare una terapia appropriata ed il follow-up per i soggetti e,
se richiesto, dalle disposizioni normative applicabili, deve
informare le autorita' regolatorie. Inoltre:
4.12.1 Se lo sperimentatore conclude o sospende uno studio senza
un precedente accordo con lo sponsor, lo sperimentatore deve
informare l'istituzione, se e' il caso, e lo
sperimentatore/istituzione deve prontamente informare lo sponsor e
l'IRB/IEC e deve fornire allo sponsor ed all'IRB/IEC una spiegazione
scritta dettagliata della conclusione o della sospensione dello stu-
dio.
4.12.2 Se lo sponsor conclude o sospende uno studio (vedi 5.21),
lo sperimentatore deve prontamente informare l'istituzione, se e' il
caso, e lo sperimentatore/istituzione deve prontamente informare
l'IRB/IEC e fornire all'IRB/IEC una spiegazione scritta dettagliata
della conclusione o della sospensione dello studio.
4.12.3 Se l'IRB/IEC pone fine o sospende la sua
approvazione/opinione favorevole di uno studio (vedi 3.1.2 e 3.3.9),
lo sperimentatore deve informare l'istituzione, se e' il caso, e lo
sperimentatore/istituzione deve prontamente notificarlo allo sponsor
e fornire allo sponsor una spiegazione scritta dettagliata della
conclusione o sospensione dello studio.
4.13 Rapporto Finale dello Sperimentatore
Al completamento dello studio, lo sperimentatore, se e' il caso,
deve informare l'istituzione; lo sperimentatore/istituzione deve
fornire all'IRB/IEC un riassunto dell'esito dello studio ed alle
autorita' regolatorie ogni eventuale rapporto richiesto.
5. SPONSOR
5.1 Assicurazione e Controllo di Qualita'
5.1.1 Lo sponsor ha la responsabilita' di adottare e mantenere
sistemi di assicurazione della qualita' e di controllo di qualita'
per mezzo di SOP scritte, al fine di garantire che le sperimentazioni
siano condotte ed i dati vengano prodotti, documentati (registrati) e
riportati conformemente a quanto stabilito dal protocollo, dalla GCP
e dalle disposizioni normative applicabili.
5.1.2 Lo sponsor ha la responsabilita' di assicurare il rispetto
degli accordi sottoscritti con tutte le parti interessate, al fine di
garantire l'accesso diretto (vedi 1.21) in tutte le sedi della
sperimentazione ai dati/documenti originali ed ai rapporti dello stu-
dio, allo scopo di consentire la funzione di monitoraggio e di
verifica da parte dello sponsor stesso e l'ispezione da parte delle
autorita' regolatorie nazionali ed estere.
5.1.3 Il controllo di qualita' deve essere effettuato durante
ogni fase della gestione dati al fine di garantire l'attendibilita' e
la corretta elaborazione degli stessi.
5.1.4 Gli accordi sottoscritti dallo sponsor con lo
sperimentatore/istituzione e qualsiasi altra parte coinvolta nella
sperimentazione clinica devono essere per iscritto nel protocollo o
in un accordo separato.
5.2. Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)
5.2.1 Lo sponsor puo' demandare alcuni o tutti i compiti e le
funzioni a lui spettanti in materia di sperimentazione ad una CRO
facendosi comunque carico della responsabilita' finale per la
qualita' e l'integrita' dei dati relativi alla sperimentazione
stessa. La CRO ha il compito di adottare sistemi di assicurazione
della qualita' e di controllo di qualita'.
5.2.2 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la sperimentazione
demandati ed assunti da una CRO devono essere specificati per
iscritto.
5.2.3 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la sperimentazione
che non vengono specificatamente demandati ed assunti da una CRO sono
di competenza dello sponsor stesso.
5.2.4 Ogni riferimento allo sponsor nella presente linea guida e'
egualmente applicabile ad una CRO laddove questa abbia assunto i
compiti e le funzioni dello sponsor inerenti la sperimentazione.
5.3 Consulenza Medica
Lo sponsor deve reclutare personale qualificato facilmente
accessibile per ottenerne consulenza riguardo a questioni o
problematiche di carattere medico concernenti la sperimentazione.
Qualora necessario, consulenti esterni possono essere nominati a tal
proposito.
5.4 Progettazione dello Studio
5.4.1 Lo sponsor deve reclutare personale qualificato (ad esempio
esperti in biostatistica, farmacologi clinici e medici) nella misura
necessaria, durante tutte le fasi della sperimentazione, dalla
progettazione del protocollo e delle CRF, dalla pianificazione delle
analisi all'esame ed alla redazione di rapporti intermedi e finali
riguardanti la sperimentazione.
5.5 Gestione dello Studio, Gestione dei Dati e Conservazione
della Documentazione
5.5.1 Lo sponsor deve avvalersi di personale qualificato per la
supervisione dell'effettuazione della sperimentazione, della gestione
e verifica dei dati, per lo svolgimento di analisi statistiche e per
la preparazione di rapporti sulla sperimentazione.
5.5.2 Lo sponsor puo' prendere in considerazione l'istituzione di
un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) per
valutare l'andamento di una sperimentazione clinica, ivi inclusi i
dati relativi alla sicurezza e gli esiti di efficacia critici ad
intervalli idonei, e consigli lo sponsor su proseguire, modificare o
interrompere una sperimentazione. L'IDMC deve disporre di procedure
scritte e conservare registrazioni scritte di tutte le sue riunioni.
5.5.3 Qualora si avvalga di sistemi elettronici di elaborazione
dei dati e/o sistemi di inserimento a distanza per la gestione dei
dati relativi alla sperimentazione, lo sponsor deve:
a) Garantire e documentare che il sistema elettronico per
l'elaborazione dei dati sia conforme ai requisiti di completezza,
precisione, affidabilita' stabiliti dallo sponsor e che questi siano
conformi alle caratteristiche prefissate (cioe' Validazione).
b) Predisporre SOP per l'utilizzazione di questi sistemi.
c) Assicurarsi che i sistemi siano tali da permettere solo
modifiche dei dati documentabili e che non vi sia cancellazione
alcuna dei dati immessi nel sistema (cioe' predisporre un "tracciato
di verifica" ed una traccia dei dati e delle correzioni).
d) Predisporre un sistema di sicurezza che impedisca l'accesso
non autorizzato ai dati.
e) Conservare un elenco delle persone autorizzate ad apportare
modifiche ai dati (vedi 4.1.5 e 4.9.3)
f) Conservare un adeguato sostegno dei dati.
g) Salvaguardare l'eventuale occultamento (es. mantenere
l'occultamento durante l'immissione e l'elaborazione dei dati).
5.5.4 Qualora i dati vengano modificati durante l'elaborazione,
deve essere sempre possibile confrontare le osservazioni ed i dati
originali con quelli elaborati.
5.5.5 Lo sponsor deve utilizzare un codice di identificazione
univoco (vedi 1.58) che permetta l'identificazione di tutti i dati
riportati per ogni soggetto.
5.5.6 Lo sponsor, o tutti coloro in possesso di dati, devono
conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor
relativi alla sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la
Conduzione di uno Studio Clinico).
5.5.7 Lo sponsor deve conservare tutti i documenti essenziali
specifici dello sponsor stesso conformemente a quanto stabilito dalle
disposizioni normative applicabili nella nazione in cui il prodotto
e' stato approvato e/o dove lo sponsor intende presentare domanda di
autorizzazione.
5.5.8 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un prodotto in
sperimentazione (cioe' per quanto riguarda alcune o tutte le
indicazioni, le vie di somministrazione o le forme farmaceutiche), lo
sponsor deve conservare tutti i documenti essenziali specifici dello
sponsor per almeno due anni dalla formale interruzione o
conformemente a quanto stabilito dalle disposizioni normative
applicabili.
5.5.9 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un prodotto in
sperimentazione, lo sponsor deve informare tutti gli
sperimentatori/istituzioni impegnati nella sperimentazione e tutte le
autorita' regolatorie.
5.5.10 Qualsiasi trasferimento di proprieta' dei dati deve essere
notificato alle autorita' competenti conformemente a quanto stabilito
dalle disposizioni normative applicabili.
5.5.11 I documenti essenziali specifici dello sponsor devono
essere conservati per almeno due anni dopo l'ultima approvazione di
una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) e
fino a quando non vi siano domande di AIC in corso o previste, o fino
a quando siano trascorsi almeno due anni dalla interruzione formale
dello sviluppo clinico del prodotto in studio. Tuttavia, tali
documenti devono essere conservati piu' a lungo se cosi' e' stato
stabilito dalle disposizioni normative applicabili o qualora ne abbia
bisogno lo sponsor.
5.5.12 Lo sponsor deve informare lo sperimentatore/istituzione
per iscritto della necessita' di conservare la documentazione e deve
comunicare per iscritto allo sperimentatore/istituzione quando le
documentazioni relative alla sperimentazione non gli siano piu'
necessarie.
5.6 Selezione dello Sperimentatore
5.6.1 Lo sponsor e' responsabile della selezione dello
sperimentatore/istituzione. Ogni sperimentatore deve essere
qualificato, per preparazione ed esperienza e deve possedere le
risorse necessarie (vedi 4.1, 4.2) per poter condurre adeguatamente
la sperimentazione per la quale e' stato selezionato. Qualora si
organizzi un comitato di coordinamento e/o si proceda alla selezione
di uno sperimentatore coordinatore in sperimentazioni multicentriche,
l'organizzazione e/o la selezione e' di competenza dello sponsor.
5.6.2 Prima di sottoscrivere un accordo con uno
sperimentatore/istituzione per la effettuazione di una
sperimentazione, lo sponsor deve fornire allo
sperimentatore/istituzione il protocollo e la versione aggiornata del
Dossier per lo Sperimentatore e deve lasciare allo stesso il tempo
necessario per esaminare il protocollo e tutte le informazioni
fornite.
5.6.3 Lo sponsor deve ottenere l'accordo dello
sperimentatore/istituzione su:
a) effettuare la sperimentazione conformemente a quanto stabilito
dalla GCP, dalle disposizioni normative applicabili (vedi 4.1.3) e
dal protocollo concordato con lo sponsor e che ha ricevuto
approvazione/parere favorevole dall'IRB/IEC (vedi 4.5.1);
b) rispettare le procedure in materia di
registrazione/trasmissione dei dati;
c) permettere il monitoraggio, la verifica e le ispezioni (vedi
4.1.4) e
d) conservare i documenti essenziali riguardanti la
sperimentazione fino a quando lo sponsor non informi lo
sperimentatore/istituzione che tale documentazione non gli e' piu'
necessaria (vedi 4.9.4 e 5.5.12).
Lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione devono firmare il
protocollo o un documento alternativo al fine di confermare tale
accordo.
5.7 Attribuzione delle Responsabilita'
Prima di dare inizio ad uno studio, lo sponsor deve definire,
stabilire e ripartire tutti gli obblighi e le funzioni relativi alla
sperimentazione stessa.
5.8 Indennizzo per i Soggetti e per gli Sperimentatori
5.8.1 Lo sponsor deve, se stabilito dalle disposizioni normative
applicabili, provvedere ad assicurare o a garantire (mediante
copertura legale e finanziaria) lo sperimentatore/istituzione contro
richieste di indennizzo derivanti dalla conduzione della
sperimentazione, con l'esclusione di quei reclami imputabili a
imperizia, imprudenza e/o negligenza.
5.8.2 Le polizze e le procedure assicurative dello sponsor devono
contemplare, secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative
applicabili, i costi per il trattamento medico dei soggetti
sottoposti a sperimentazione qualora si verificassero complicanze
causate dalla sperimentazione.
5.8.3 Quando i soggetti dello studio ricevono l'indennizzo
spettante loro, il metodo e le modalita' di pagamento dovranno essere
conformi a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.
5.9 Accordi Finanziari
Gli aspetti finanziari riguardanti la sperimentazione devono
essere documentate in un accordo sottoscritto tra lo sponsor e lo
sperimentatore/istituzione.
5.10 Notifica/Domanda di Autorizzazione alle Autorita'
Regolatorie
Prima di dare inizio alla sperimentazione clinica lo sponsor (o
lo sponsor ed lo sperimentatore, se stabilito dalle disposizioni
normative applicabili) deve sottoporre tutte le richieste necessarie
all'attenzione delle autorita' regolatorie affinche' queste possano
esaminarla, accettarla e/o dare l'autorizzazione ad iniziare la
sperimentazione, secondo quanto richiesto dalle disposizioni
normative applicabili. Qualsiasi notifica/presentazione deve essere
datata e deve contenere le informazioni sufficienti per
l'identificazione del protocollo.
5.11 Conferma della Revisione da parte dell'IRB/IEC
5.11.1 Lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione:
a) Il nome e l'indirizzo dell'IRB/IEC dello
sperimentatore/istituzione.
b) La dichiarazione emessa dall'IRB/IEC riguardo alla propria
conformita', da un punto di vista organizzativo ed operativo, alla
GCP, alle leggi e alle disposizioni normative applicabili.
c) L'approvazione/opinione favorevole documentata dell'IRB/IEC e,
qualora venga richiesto dallo sponsor, una copia del protocollo
vigente, il/i modulo/i per il consenso informato scritto e qualsiasi
altra informazione scritta da fornire ai soggetti, le procedure per
il reclutamento degli stessi, la documentazione relativa ai pagamenti
ed ai risarcimenti dei quali possono avvalersi i soggetti e qualsiasi
altro documento che l'IRB/IEC possa aver richiesto.
5.11.2 Qualora l'IRB/IEC vincoli la propria approvazione/opinione
favorevole alla/e modifica/che di qualsiasi aspetto della
sperimentazione, come ad esempio la/e modifica/che del protocollo,
del modulo per il consenso informato scritto e qualsiasi altra
informazione scritta da fornire ai soggetti e/o altre procedure, lo
sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione una copia
della/e modifica/che apportata/e e dovra' conoscere la data in cui
l'approvazione/opinione favorevole e' stata espressa dall'IRB/IEC.
5.11.3 Lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione
la documentazione e le date riguardanti ogni riconferma di
approvazione/riesame con opinione favorevole dell'IRB/IEC e di
qualsiasi revoca o sospensione dell'approvazione/opinione favorevole.
5.12 Informazioni sui Prodotto/i in Studio
5.12.1 Durante la pianificazione della sperimentazione lo sponsor
deve assicurarsi che siano disponibili sufficienti dati di sicurezza
ed efficacia ottenuti dagli studi non clinici e/o da sperimentazioni
cliniche, che possano sostenere l'idoneita' del prodotto alla
somministrazione a soggetti umani, ai dosaggi, per la durata e per la
popolazione selezionata.
5.12.2 Lo sponsor deve aggiornare il Dossier per lo
Sperimentatore mano a mano che nuove e rilevanti informazioni si
rendano disponibili (vedi 7. Dossier per lo Sperimentatore)
5.13 Produzione, Confezionamento, Etichettatura e Codifica del/i
Prodotto/i in Studio
5.13.1 Lo sponsor deve assicurarsi che il prodotto in
sperimentazione (inclusi il principio attivo di confronto ed il
placebo, se applicabile) sia caratterizzato in modo appropriato in
base allo stadio di sviluppo dello stesso, che sia prodotto
conformemente alle GMP applicabili e che sia opportunamente
codificato ed etichettato in modo da preservare l'eventuale cecita',
se applicabile. Inoltre, l'etichettatura deve essere conforme alle
disposizioni normative applicabili.
5.13.2 Lo sponsor deve stabilire le temperature piu' adatte alla
conservazione del prodotto in sperimentazione, le modalita' di
conservazione (ad es. proteggere dalla luce), i tempi di
conservazione, i fluidi di ricostituzione e le procedure e gli
strumenti per l'infusione se necessari. Lo sponsor deve informare
tutte le parti interessate (ad es. addetti al monitoraggio,
sperimentatori, farmacisti, persone responsabili della conservazione)
di tali modalita'.
5.13.3 Il prodotto in sperimentazione deve essere confezionato in
modo tale da impedire la contaminazione e qualunque deterioramento
durante il trasporto e la conservazione.
5.13.4 Negli studi in cieco il sistema di codifica per il
prodotto in sperimentazione deve essere dotato di un meccanismo che
permetta la rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza
medica ma che prevenga un'apertura del cieco non rilevabile.
5.13.5 Qualora, durante lo sviluppo clinico, vengano apportati
significativi cambiamenti nella formulazione del prodotto in
sperimentazione o nel prodotto di confronto i risultati di ogni stu-
dio aggiuntivo del prodotto (es. stabilita', tasso di dissoluzione,
biodisponibilita') atti a verificare se questi cambiamenti possano
alterare in modo significativo il profilo farmacocinetico del
prodotto, devono essere disponibili prima dell'utilizzo della nuova
formulazione nelle sperimentazioni cliniche.
5.14 Fornitura e Gestione del/i Prodotto/i in Studio
5.14.1 Lo sponsor ha la responsabilita' di fornire allo
sperimentatore/istituzione il prodotto in sperimentazione.
5.14.2 Lo sponsor non deve procedere alla fornitura del prodotto
in sperimentazione allo sperimentatore/istituzione fino a quando non
e' in possesso della documentazione necessaria (es.
approvazione/opinione favorevole da parte dell'IRB/IEC e delle
autorita' regolatorie).
5.14.3 Lo sponsor deve assicurarsi che le procedure scritte
contengano le istruzioni alle quali lo sperimentatore/istituzione
deve attenersi per la gestione e la conservazione del prodotto in
sperimentazione, e della documentazione relativa. Le procedure devono
riguardare un'adeguata e sicura ricezione del prodotto, la gestione,
la conservazione, la distribuzione, il recupero del prodotto
inutilizzato da parte dei soggetti e la restituzione allo sponsor del
prodotto in sperimentazione rimasto inutilizzato (o lo smaltimento
alternativo se autorizzato dallo sponsor ed in conformita' a quanto
stabilito dalle disposizioni normative applicabili).
5.14.4 Lo sponsor deve:
a) garantire la puntuale consegna allo sperimentatore del
prodotto in sperimentazione.
b) Conservare i documenti attestanti la spedizione, la ricezione,
la sistemazione, il recupero e la distruzione del prodotto in
sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di
uno Studio Clinico).
c) Mantenere un sistema per il recupero del prodotto in
sperimentazione e documentare tale recupero (es. ritiro per carenze
del prodotto, recupero dopo il termine dello studio, ritiro del
prodotto scaduto).
d) Mantenere un sistema per lo smaltimento del prodotto in
sperimentazione inutilizzato e per la documentazione di tale
smaltimento.
5.14.5 Lo sponsor deve:
a) Provvedere a garantire la stabilita' del prodotto in
sperimentazione durante il periodo di utilizzazione.
b) Conservare una quantita' del prodotto utilizzato nella
sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del
prodotto, qualora necessario, e conservare documentazione delle
analisi e delle caratteristiche del lotto del campione. Per quanto la
stabilita' lo permetta devono essere conservati campioni del prodotto
fino a quando l'analisi dei dati della sperimentazione sia ultimata
oppure per il periodo stabilito dalle disposizioni normative
applicabili, qualora queste richiedono un periodo di conservazione
piu' lungo.
5.15 Accesso alla Documentazione
5.15.1 Lo sponsor deve assicurarsi che nel protocollo o in altro
accordo scritto sia specificato che lo sperimentatore/istituzione
renda possibile l'accesso diretto ai dati/documenti originali per il
monitoraggio, per gli audit, per la revisione da parte dell'IRB/IEC e
per l'ispezione da parte delle autorita' regolatorie, relativi allo
studio.
5.15.2 Lo sponsor deve accertarsi che ogni soggetto abbia
acconsentito, per iscritto, all'accesso diretto alla propria
documentazione clinica originale per il monitoraggio, l'audit, la
revisione da parte dell'IRB/IEC e l'ispezione delle autorita'
regolatorie, relativi allo studio.
5.16 Informazioni sulla Sicurezza
5.16.1 Lo sponsor e' responsabile per la continua valutazione
della sicurezza del prodotto in sperimentazione.
5.16.2 Lo sponsor deve informare tempestivamente tutti/e gli/le
sperimentatori/istituzioni interessati/e e le autorita' regolatorie
qualora si dovesse scoprire che qualcosa potrebbe pregiudicare la
sicurezza dei pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla
conduzione della sperimentazione o indurre l'IRB/IEC a mutare la
propria approvazione/opinione favorevole riguardo alla continuazione
della sperimentazione.
5.17 Segnalazione delle Reazioni Avverse da Farmaci
5.17.1 Lo sponsor deve snellire la notifica di tutte le reazioni
avverse da farmaci (ADRs) serie ed inattese a tutti/e gli/le
sperimentatori/istituzioni interessati/e, all'IRB/IEC, quando
necessario, ed alle autorita' regolatorie.
5.17.2 Tali segnalazioni urgenti devono essere conformi alle
disposizioni normative applicabili ed attenersi a quanto indicato
dalla Linea Guida ICH "Gestione dei dati clinici di sicurezza:
Definizioni e Standards per la segnalazione accelerata".
5.17.3 Lo sponsor deve sottoporre alle autorita' regolatorie
tutti gli aggiornamenti sulla sicurezza ed i rapporti periodici
secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.
5.18 Monitoraggio
5.18.1 Finalita'
La finalita' del monitoraggio di uno studio e' di verificare che:
a) I diritti e il benessere dei soggetti siano tutelati.
b) I dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi
e verificabili per mezzo dei documenti originali.
c) La conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto
stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla GCP ed alle
disposizioni normative applicabili.
5.18.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili del Monitoraggio.
a) I responsabili del monitoraggio devono essere nominati dallo
sponsor.
b) I responsabili del monitoraggio devono essere addestrati in
modo appropriato e devono avere la conoscenza scientifica e/o clinica
richiesta per monitorare la sperimentazione adeguatamente. Le
qualifiche degli addetti devono essere documentate.
c) I responsabili del monitoraggio devono possedere
un'approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione, del
protocollo, del modulo per il consenso informato scritto, di ogni
altra informazione scritta destinata ai soggetti, delle SOP dello
sponsor, della GCP e delle disposizioni normative applicabili.
5.18.3 Estensione e Tipo di Monitoraggio
Lo sponsor deve assicurare che le sperimentazioni vengano
adeguatamente monitorate. Lo sponsor deve stabilire l'estensione ed
il tipo di monitoraggio. L'estensione ed il tipo di monitoraggio
devono basarsi su considerazioni quali l'obiettivo, la finalita', la
progettazione, la complessita', l'occultamento, la dimensione
campionaria e gli esiti dello studio. Generalmente vi e' la
necessita' di svolgere un monitoraggio in loco prima, durante e dopo
la sperimentazione. Tuttavia in particolari circostanze lo sponsor
puo' stabilire che il monitoraggio centralizzato in associazione a
procedure quali l'addestramento e le riunioni degli sperimentatori,
la disponibilita' di esaurienti istruzioni scritte possano garantire
la corretta conduzione della sperimentazione nel rispetto della GCP.
La campionatura statisticamente controllata puo' rivelarsi un metodo
accettabile per la selezione dei dati da verificare.
5.18.4 Responsabilita' del Monitor
Il responsabile del monitoraggio deve garantire, conformemente
alle richieste dello sponsor, che la sperimentazione venga condotta e
documentata in modo appropriato tramite l'espletamento delle seguenti
attivita', se pertinenti e necessarie per la sperimentazione e la
sede della stessa:
a) Agire da principale tramite per la comunicazione tra sponsor e
sperimentatore.
b) Verificare che lo sperimentatore sia in possesso di qualifiche
e risorse adeguate (vedi 4.1, 4.2, 5.6) e che queste rimangano tali
durante l'intero periodo della sperimentazione; che le strutture, ivi
compresi i laboratori, le strumentazioni ed il personale siano idonei
alla conduzione sicura ed appropriata della sperimentazione e che
siano mantenuti adeguati durante l'intero periodo della
sperimentazione.
c) Verificare, per il prodotto in sperimentazione, che:
i) i tempi e le condizioni di conservazione siano accettabili e
che le forniture siano sufficienti per la durata della
sperimentazione.
ii) il prodotto in sperimentazione venga somministrato solo a
soggetti in possesso dei requisiti necessari all'assunzione e secondo
il dosaggio specificato nel protocollo.
iii) vengano fornite ai soggetti le necessarie istruzioni perche'
possano correttamente utilizzare, gestire, conservare e restituire il
prodotto in sperimentazione.
iv) il ricevimento, l'utilizzo e la restituzione del prodotto
presso le sedi di sperimentazione siano controllati e documentati in
modo adeguato.
v) lo smaltimento del prodotto in sperimentazione inutilizzato,
presso le sedi di sperimentazione, sia conforme alle disposizioni
normative applicabili e alle direttive dello sponsor.
d) Verificare che lo sperimentatore segua il protocollo approvato
e tutti gli eventuali emendamenti approvati.
e) Verificare che sia stato ottenuto il consenso informato
scritto prima della partecipazione di ogni soggetto alla
sperimentazione.
f) Garantire che lo sperimentatore riceva la stesura piu' recente
del Dossier dello Sperimentatore, tutta la documentazione e tutte le
forniture necessarie ad un corretto svolgimento della sperimentazione
stessa in conformita' alle disposizioni normative applicabili.
g) Garantire che lo sperimentatore e lo staff della
sperimentazione siano adeguatamente informati sulla stessa.
h) Verificare che lo sperimentatore e lo staff della
sperimentazione stiano adempiendo le funzioni specificate
conformemente al protocollo e secondo qualsiasi altro accordo scritto
intercorso tra lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione e che non
abbiano delegato queste funzioni a individui non autorizzati.
i) Verificare che lo sperimentatore stia reclutando solo soggetti
idonei.
j) Notificare il ritmo di reclutamento dei soggetti.
k) Verificare che i documenti originali e altre registrazioni
della sperimentazione siano accurati, completi, costantemente
aggiornati e conservati.
l) Verificare che lo sperimentatore fornisca tutti i rapporti, le
notifiche, le richieste e le presentazioni necessarie e che questi
documenti siano accurati, completi, tempestivi, leggibili, datati e
che permettano l'identificazione della sperimentazione.
m) Accertare la precisione e la completezza delle registrazioni
nelle CRF, nei documenti originali e in altri documenti relativi alla
sperimentazione confrontandoli fra loro. In particolare, il
responsabile del monitoraggio deve verificare che:
i) I dati richiesti dal protocollo vengano registrati in modo
accurato nelle CRF e che siano consistenti con i documenti originali.
ii) Qualsiasi modifica nel dosaggio e/o nella terapia sia ben
documentata per ogni soggetto dello studio.
iii) Tutti gli eventi avversi, la medicazioni concomitanti e le
malattie intercorrenti vengano riportate in accordo con il protocollo
nelle CRF.
iv) Le visite alle quali il soggetto non si sottopone, i test non
compiuti e gli esami non effettuati, siano chiaramente riportati come
tali nelle CRF .
v) Qualsiasi rinuncia o abbandono della sperimentazione da parte
di soggetti reclutati venga riportato e giustificato nelle CRF.
n) Informare lo sperimentatore di qualsiasi errore, omissione o
illeggibilita' delle registrazioni nelle CRF. Il responsabile del
monitoraggio deve garantire che le correzioni, aggiunte o
cancellature siano eseguite in modo appropriato, siano datate e
spiegate (se necessario) e che siano firmate dallo sperimentatore o
da un membro dello staff partecipante alla sperimentazione
autorizzato a sottoscrivere cambiamenti nella CRF in vece dello
sperimentatore. Questa autorizzazione deve essere documentata.
o) Stabilire se tutti gli eventi avversi (AEs) siano documentati
in modo appropriato nei termini di tempo richiesti dalla GCP, dal
protocollo, dal IRB/IEC, dallo sponsor e dalle disposizioni normative
applicabili.
p) Stabilire se lo sperimentatore stia conservando i documenti
essenziali (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno
Studio Clinico).
q) Comunicare allo sperimentatore il mancato rispetto del
protocollo, delle SOP, della GCP e delle disposizioni normative
applicabili ed agire nel modo piu' adatto per prevenire il ripetersi
delle deviazioni rilevate.
5.18.5 Procedure di Monitoraggio
Il responsabile del monitoraggio deve seguire le SOP scritte e
stabilite dallo sponsor cosi' come le procedure che sono indicate
specificamente dallo sponsor per il monitoraggio di una data
sperimentazione.
5.18.6 Rapporto di Monitoraggio
a) Il responsabile del monitoraggio deve sottoporre allo sponsor
un rapporto scritto dopo ogni visita alla sede della sperimentazione
o dopo ogni comunicazione riguardante la sperimentazione stessa.
b) I rapporti devono indicare la data, la sede, il nome del
responsabile del monitoraggio ed il nome dello sperimentatore o di
altre persone contattate.
c) I rapporti devono comprendere un riassunto di cio' che il
responsabile del monitoraggio ha controllato e le sue osservazioni
riguardanti dati/fatti significativi, deviazioni, carenze,
conclusioni, provvedimenti intrapresi o da intraprendere e/o
provvedimenti raccomandati per garantire conformita'.
d) La revisione e il seguito al rapporto di monitoraggio devono
essere documentati dai rappresentanti designati dallo sponsor.
5.19 Verifica
Qualora lo sponsor dovesse eseguire una verifica, come parte
integrante della assicurazione della qualita', deve tenere in
considerazione:
5.19.1 Finalita'
La finalita' di una verifica, indipendente e separata dal
monitoraggio o dalle funzioni di controllo di qualita' usuali, deve
consistere nella valutazione della conduzione della sperimentazione e
dell'osservanza del protocollo, delle SOP, della GCP e delle
disposizioni normative applicabili.
5.19.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili delle Verifiche
a) Lo sponsor deve incaricare, per la conduzione delle verifiche,
individui che siano indipendenti da studi/sistemi clinici.
b) Lo sponsor deve garantire che i responsabili delle verifiche
siano qualificati per addestramento ed esperienza per una conduzione
appropriata delle verifiche. Le qualifiche relative devono essere
documentate.
5.19.3 Procedure di Verifica
a) Lo sponsor deve garantire che la verifica di studi/sistemi
clinici sia condotta secondo le procedure scritte dello sponsor
riguardo a cio' che deve essere verificato, a come verificarlo, alla
frequenza delle verifiche e alla forma ed il contenuto dei rapporti
degli addetti alla verifica.
b) Il piano e le procedure di verifica dello sponsor per una
sperimentazione devono essere dettate dall'importanza della stessa
per la sottomissione alle autorita' regolatorie, dal numero dei
soggetti arruolati per lo studio, dal tipo e dalla complessita' della
sperimentazione, dal livello di rischio per ogni soggetto in
sperimentazione e da qualsiasi altro problema individuato.
c) Le osservazioni e le conclusioni dei responsabili delle
verifiche devono essere documentate.
d) Al fine di preservare l'indipendenza e il valore della
funzione delle verifiche, le autorita' regolatorie non devono
richiedere come prassi abituale i rapporti relativi. Le autorita'
regolatorie possono richiedere l'accesso ad un rapporto di verifica,
a seconda delle circostanze, qualora sussista prova di una grave
mancanza nell'osservanza della GCP o nel corso di procedimenti
legali.
e) Lo sponsor deve rilasciare un certificato di verifica qualora
sia richiesto da regolamentazioni o leggi applicabili.
5.20 Non Conformita'
5.20.1 Una non conformita' al protocollo, alle SOP, alla GCP e/o
alle disposizioni normative applicabili da parte di uno
sperimentatore/istituzione o di un membro/i dello staff dello sponsor
deve condurre ad una immediata azione da parte dello sponsor per
assicurare la conformita'.
5.20.2 Qualora il monitoraggio e/o la verifica evidenziassero una
non conformita' grave e/o persistente da parte di uno
sperimentatore/istituzione, lo sponsor deve porre termine alla
partecipazione alla sperimentazione da parte dello
sperimentatore/istituzione. Quando la partecipazione di uno
sperimentatore/istituzione ad uno studio viene interrotta a causa di
inadempienza, lo sponsor deve prontamente metterne a conoscenza le
autorita' regolatorie.5.21 Conclusione Anticipata o Sospensione dello
Studio
Se una sperimentazione viene prematuramente interrotta o sospesa
lo sponsor deve prontamente informare lo sperimentatore/istituzione e
le autorita' regolatorie dell'interruzione o della sospensione e
del/i motivo/i di questa. Lo sponsor o lo sperimentatore/istituzione
devono anche informare prontamente l'IRB/IEC per giustificare
l'interruzione o la sospensione, come specificato dalle disposizioni
normative applicabili.
5.22 Rapporti su Sperimentazione/Studio Clinico
Sia che la sperimentazione venga completata o conclusa
prematuramente, lo sponsor deve garantire la redazione di rapporti
sulla sperimentazione clinica e che questi vengano sottoposti alle
agenzie regolatorie, come richiesto dalle disposizioni normative
applicabili.
Lo sponsor deve anche garantire che i rapporti della
sperimentazione clinica da presentare per la domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio soddisfino i requisiti
fondamentali della Linea Guida ICH "Struttura e Contenuto dei
rapporti di Sperimentazioni Cliniche". (NOTA: La Linea Guida in
questione specifica che in alcuni casi sono ritenuti accettabili
anche rapporti abbreviati sugli studi).
5.23 Studi Multicentrici
Per gli studi multicentrici lo sponsor deve garantire che:
5.23.1 Tutti gli sperimentatori conducano la sperimentazione in
stretta osservanza del protocollo concordato con lo sponsor e, se
richiesto, con le autorita' regolatorie, e che ha ricevuto
l'approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC.
5.23.2 Le CRF siano state strutturate per raccogliere i dati
richiesti da tutte le sedi di sperimentazioni. Agli sperimentatori
che stanno raccogliendo dati aggiuntivi dovranno essere fornite anche
le ulteriori CRF progettate per la raccolta di tali dati
supplementari.
5.23.3 Le responsabilita' dello sperimentatore coordinatore e
degli altri sperimentatori partecipanti siano documentate prima
dell'inizio della sperimentazione.
5.23.4 A tutti gli sperimentatori vengano date istruzioni su come
seguire il protocollo, come attenersi all'insieme dei requisiti
fondamentali per l'accertamento dei dati clinici e di laboratorio e
su come completare le CRF.
5.23.5 Tra gli sperimentatori la comunicazione sia facilitata.
6. PROTOCOLLO SPERIMENTALE ED EMENDAMENTO/I AL PROTOCOLLO
I contenuti di un protocollo di sperimentazione devono
generalmente includere i punti indicati di seguito. Tuttavia, alcune
informazioni specifiche riguardanti le sedi della sperimentazione
possono essere fornite su pagina/e di protocollo separate, o indicate
in un accordo separato. Alcune delle informazioni elencate di seguito
possono essere contenute in altri documenti facenti riferimento al
protocollo come il Dossier dello Sperimentatore.
6.1 Informazioni di Carattere Generale
6.1.1 Titolo del protocollo, numero di identificazione del
protocollo e data. Ogni emendamento deve anche essere numerato e
datato.
6.1.2 Nome e indirizzo dello sponsor e del responsabile del
monitoraggio (se diverso da quello dello sponsor).
6.1.3 Nome e qualifica delle persone autorizzate a firmare il
protocollo e gli emendamenti al protocollo a nome dello sponsor.
6.1.4 Nome, qualifica, indirizzo e recapito telefonico del medico
specialista (od odontoiatra se appropriato) dello sponsor per quello
studio.
6.1.5 Nome e qualifica dello sperimentatore/i che e'/sono
responsabile/i della conduzione della sperimentazione ed indirizzo e
recapito telefonico della/e sede/i della stessa.
6.1.6 Nome, qualifica, indirizzo e recapito telefonico del medico
(od odontoiatra, se appropriato) responsabile di tutte le decisioni
mediche (od odontoiatriche) nella sede della sperimentazione (se
diverso dallo sperimentatore).
6.1.7 Nome, indirizzo del/i laboratorio/i clinico/i e altro/i
dipartimento/i medico/i e/o tecnico/i e/o istituzione/i coinvolti
nella sperimentazione.
6.2 Informazioni di Base
6.2.1 Nome e descrizione del prodotto in sperimentazione.
6.2.2 Riassunto dei risultati degli studi non clinici che
potrebbero avere rilevanza clinica e di altre sperimentazioni
cliniche che sono pertinenti per lo studio.
6.2.3 Riassunto degli eventuali rischi e benefici conosciuti e
potenziali, se ve ne sono, per l'uomo.
6.2.4 Descrizione e giustificazione della via di
somministrazione, del dosaggio, del regime di dosaggio e della durata
del trattamento.
6.2.5 Dichiarazione che la sperimentazione sara' condotta in
ottemperanza al protocollo, alla GCP e alle disposizioni normative
applicabili.
6.2.6 Descrizione della popolazione da studiarsi.
6.2.7 Riferimenti alla letteratura e ai dati che sono di
attinenza alla sperimentazione e che forniscono una base di partenza
per la sperimentazione stessa.
6.3 Obiettivi e Finalita' dello Studio
Dettagliata descrizione degli obiettivi e della finalita' della
sperimentazione.
6.4 Progettazione dello Studio
L'integrita' scientifica della sperimentazione e la credibilita'
dei dati originati dalla stessa dipendono fondamentalmente dalla
progettazione dello studio. La progettazione dello studio deve
comprendere:
6.4.1 Una dichiarazione specifica degli esiti primari e
secondari, se ve ne sono, che dovranno essere misurati durante la
sperimentazione.
6.4.2 Una descrizione del tipo/progetto dello studio da condurre
(ad es. in doppio cieco, vs. placebo, a gruppi paralleli) e un
diagramma schematico della progettazione dello studio, delle proce-
dure e delle diverse fasi.
6.4.3 Una descrizione delle misure prese per minimizzare/evitare
errori sistematici (bias), comprendente:
a) randomizzazione
b) occultamento.
6.4.4 Una descrizione del trattamento dello studio, del dosaggio
e del regime di dosaggio del prodotto in sperimentazione. Dovra'
essere inclusa anche una descrizione della forma farmaceutica, della
confezione e dell'etichettatura del prodotto in sperimentazione.
6.4.5 La durata prevista della partecipazione del soggetto ed una
descrizione della sequenza e della durata di tutti i periodi della
sperimentazione, compreso l'eventuale prosieguo.
6.4.6 Una descrizione delle "norme per l'interruzione" e dei
"criteri di cessazione" validi per i singoli soggetti, per l'intera
sperimentazione e per parti di essa.
6.4.7 Procedure per controllare l'affidabilita' del prodotto
sperimentale, inclusi eventuali placebo e prodotti di confronto.
6.4.8 Conservazione dei codici di randomizzazione e delle proce-
dure per la decodifica di tali codici.
6.4.9 Identificazione di qualunque dato da registrare
direttamente sulle CRF (cioe' nessuna precedente registrazione
scritta od elettronica di dati) e da considerarsi come dati
originali.
6.5 Selezione e Ritiro dei Soggetti.
6.5.1 Criteri di inclusione dei soggetti.
6.5.2 Criteri di esclusione dei soggetti.
6.5.3 Criteri per il ritiro dei soggetti (cioe' interruzione del
trattamento col prodotto in sperimentazione/trattamento sperimentale)
e procedure indicanti:
a) Quando e come ritirare i soggetti dalla
sperimentazione/trattamento col prodotto in studio.
b) Tipo e tempi per la raccolta dei dati relativi ai soggetti
ritirati.
c) Se e come i soggetti possono essere sostituiti.
d) Follow-up per i soggetti ritirati dalla
sperimentazione/trattamento col prodotto in sperimentazione.
6.6 Trattamento dei Soggetti
6.6.1 Il trattamento da somministrare, inclusi i nomi di tutti i
prodotti, il dosaggio, lo schema posologico, la via/modalita' di
somministrazione e la durata della terapia, compresi il periodo di
follow-up dei soggetti per ogni trattamento con prodotto in
sperimentazione/gruppo di trattamento/braccio di studio.
6.6.2 Medicazioni/trattamenti permessi (incluse le cure mediche
di soccorso) e non permessi prima e/o durante la sperimentazione.
6.6.3 Procedure per monitorare la compliance del soggetto.
6.7 Valutazione dell'Efficacia
6.7.1 Specificazione dei parametri di efficacia.
6.7.2 Metodi e tempi per l'accertamento, la registrazione e
l'analisi dei parametri di efficacia.
6.8 Valutazione della Sicurezza
6.8.1 Specificazione dei parametri di sicurezza.
6.8.2 Metodi e tempi per l'accertamento, la registrazione e
l'analisi dei parametri di sicurezza.
6.8.3 Procedure per la stesura di rapporti per la registrazione e
la segnalazione di eventi avversi e malattie intercorrenti.
6.8.4 Tipo e durata del seguito dei soggetti in seguito ad eventi
avversi.
6.9 Statistica
6.9.1 Descrizione dei metodi statistici da impiegare, compresi i
tempi di eventuali analisi intermedie programmate.
6.9.2 Il numero pianificato di soggetti da arruolare. Nel caso
di sperimentazioni multicentriche, deve essere specificato il numero
di pazienti stabilito per ogni sede, la motivazione della scelta
delta dimensione del gruppo campione, comprese le osservazioni (o i
calcoli) sulla potenza dello studio e la giustificazione clinica.
6.9.3 Il livello di significativita' da utilizzare.
6.9.4 Criteri per la conclusione della sperimentazione.
6.9.5 Procedura per la gestione dei dati mancanti, inutilizzati o
spuri.
6.9.6 Procedure per la segnalazione di qualunque deviazione dal
piano statistico originale (qualunque deviazione dal piano statistico
originale deve essere descritta e giustificata nel protocollo e/o nel
rapporto finale, nel modo approvato).
6.9.7 La selezione dei soggetti da includere nelle analisi (es.
tutti i soggetti randomizzati, tutti i soggetti trattati, tutti i
soggetti eligibili, soggetti valutabili).
6.10 Accesso Diretto ai Dati/Documenti Originali
Lo sponsor deve garantire che nel protocollo, o in altro accordo
scritto, sia specificato che lo sperimentatore/istituzione
permettera' il monitoraggio, la verifica, la revisione dell'IRB/IEC,
l'ispezione delle autorita' regolatorie relative allo studio fornendo
accesso diretto a dati/documenti originali.
6.11 Procedure di Controllo e di Assicurazione della Qualita'
6.12 Aspetti Etici
Descrizione di considerazioni etiche relative alla
sperimentazione.
6.13 Gestione dei Dati e Conservazione della Documentazione
6.14 Accordi Finanziari e Assicurazioni
Il finanziamento e l'assicurazione, se non trattati in un accordo
separato.
6.15 Criteri di Pubblicazione
I criteri di pubblicazione, se non trattati in un accordo
separato.
6.16 Supplementi
(NOTA: dal momento che il protocollo ed il rapporto della
sperimentazione/studio clinico sono strettamente correlati, ulteriori
informazioni in materia potranno essere trovate nella Linea Guida ICH
"Struttura e Contenuto dei rapporti di Sperimentazioni Cliniche")
7. DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE
7.1 Introduzione
Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una raccolta di dati
clinici e non clinici, sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono
di pertinenza per lo studio del/i prodotto/i nell'uomo. Il suo scopo
e' quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte
nello studio clinico informazioni che rendano piu' agevole la
comprensione del razionale del protocollo e l'aderenza a diversi
fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, la
frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le
procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. La IB
rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione
clinica dei soggetti durante la sperimentazione. Le informazioni
devono essere presentate in una forma concisa, semplice, oggettiva,
equilibrata e non promozionale che permetta al clinico, o al
potenziale sperimentatore, di comprenderle chiaramente e di fare una
valutazione imparziale rischio- beneficio circa l'appropriatezza
dello studio proposto. Per questa ragione una persona qualificata da
un punto di vista medico deve di solito partecipare alla redazione
della IB, il cui contenuto, tuttavia, deve essere approvato anche
dagli specialisti delle diverse discipline che hanno fornito i dati.
Questa linea guida indica le informazioni minime che devono
essere incluse in una IB e fornisce suggerimenti per la sua stesura.
Si presuppone che il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili
possano essere diversi in relazione allo stadio di sviluppo del
prodotto in sperimentazione. Una IB di ampio contenuto puo' non
essere necessaria se il prodotto in studio e' in commercio e la sua
farmacologia e' largamente conosciuta dalla classe medica. Se
consentito dalle autorita' regolatorie, un dossier informativo di
base sul prodotto, o il foglio illustrativo o l'etichetta possono
rappresentare una valida alternativa, purche' essi comprendano
informazioni aggiornate, esaurienti e dettagliate su tutti gli
aspetti del prodotto in studio che possano essere importanti per lo
sperimentatore. Se un prodotto in commercio deve essere studiato per
un nuovo impiego (cioe' una nuova indicazione) deve essere preparata
una specifica IB per il nuovo impiego proposto. La IB deve essere
rivista almeno una volta all'anno e sottoposta a revisione per quanto
necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. In
relazione allo stadio di sviluppo del prodotto o nel caso si rendano
disponibili nuove informazioni rilevanti, una revisione piu'
frequente puo' essere appropriata. Comunque, in accordo con la Good
Clinical Practice, nuove informazioni di rilievo possono essere cosi'
importanti da dover essere comunicate agli sperimentatori e
possibilmente alle Commissioni Istituzionali di Revisione
(IRB)/Comitati Etici Indipendenti (IEC) e/o alle autorita'
regolatorie ancor prima di essere incluse nella IB revisionata.
Generalmente, e' responsabilita' dello sponsor assicurare che
l'aggiornamento della IB sia reso disponibile allo/gli
sperimentatore/i ed e' responsabilita' degli sperimentatori fornire
la IB aggiornata agli IRB/IEC responsabili per lo studio. Nel caso in
cui uno studio sia promosso da uno sperimentatore, lo sperimentatore-
sponsor deve accertare di poter disporre di un dossier sul prodotto
fornito dal fabbricante commerciale. Se il prodotto in studio e'
fornito dallo sperimentatore-sponsor, allora questi deve fornire le
necessarie informazioni al personale coinvolto nella sperimentazione.
Nel caso in cui la preparazione di una IB formale sia inattuabile, lo
sperimentatore-sponsor deve ampliare, in sostituzione della IB, la
sezione del protocollo clinico riguardante le informazioni
retrospettive e contenente le informazioni di minima, aggiornate,
descritte in questa linea guida.
7.2 Considerazioni Generali
La IB deve comprendere:
7.2.1 Frontespizio
Questo deve riportare il nome dello sponsor, l'identificazione
del prodotto in studio (es. sigla sperimentale, nome chimico o nome
generico approvato e nome commerciale se legalmente permesso o se
voluto dallo sponsor) e la data di distribuzione. Si consiglia
inoltre di riportare il numero progressivo dell'edizione ed un
riferimento al numero e alla data della edizione precedente
sostituita. Un esempio di frontespizio e' presentato in Appendice 1.
7.2.2 Dichiarazione di Riservatezza
Lo sponsor puo' includere delle istruzioni per lo
sperimentatore/i destinatari affinche' la IB sia gestita come un
documento riservato destinato all'esclusivo uso ed all'informazione
dello staff clinico e dell'IRB/IEC.
7.3 Contenuto del Dossier per lo Sperimentatore
La IB deve contenere le seguenti sezioni, ciascuna con i
riferimenti bibliografici ove appropriato:
7.3.1 Indice
Un esempio di indice e' presentato nell'Appendice 2.
7.3.2 Riassunto
Deve essere fornito un breve riassunto (preferibilmente di non
piu' di due pagine) che metta in luce i dati disponibili e
significativi fisico-chimici, farmaceutici, farmacologici,
tossicologici, farmacocinetici, metabolici e clinici pertinenti allo
stadio di sviluppo clinico del prodotto in sperimentazione.
7.3.3 Introduzione
Deve essere fornito un breve paragrafo introduttivo che contenga
il nome chimico (e il nome generico e quello commerciale se
approvato) del/i prodotto/i in studio, tutti i principi attivi, la
classe farmacologica del/i prodotto/i e la sua posizione prevista
nell'ambito della classe (es. vantaggi), il razionale per condurre la
ricerca con il/i prodotto/i in oggetto e le indicazioni
profilattiche, terapeutiche o diagnostiche previste. Infine,
l'introduzione deve fornire l'approccio generale da seguire nella
valutazione del prodotto in studio.
7.3.4 Formulazione e Proprieta' Fisico-Chimiche e Farmaceutiche
Si deve fornire una descrizione della/e sostanza/e in studio
(compresa la formula chimica e/o di struttura) e un breve riassunto
riguardante le proprieta' chimicofisiche e farmaceutiche relative
alla sostanza.
Al fine di poter prendere le misure di sicurezza appropriate nel
corso della sperimentazione, si deve descrivere e giustificare, se
pertinente da un punto di vista clinico, la/e formulazione/i da
utilizzare, compresi gli eccipienti. Si devono inoltre fornire
istruzioni per la conservazione e per le modalita' di impiego della/e
forma/e farmaceutica/che.
Devono essere menzionate tutte le analogie strutturali con altri
composti conosciuti.
7.3.5 Studi Non Clinici
Introduzione:
Si devono riassumere i risultati di tutti i pertinenti studi non
clinici di farmacologia, tossicologia, farmacocinetica e sul
metabolismo del prodotto in studio. Questo riassunto deve riguardare
la metodologia usata, i risultati e discutere la pertinenza tra i
dati ottenuti e gli effetti terapeutici in studio e i possibili
effetti sfavorevoli e non desiderati nell'uomo.
Le informazioni da fornire possono comprendere, per quanto
appropriato, i seguenti dati se noti/disponibili:
- specie saggiate
- numero e sesso degli ammalati in ciascun gruppo
- unita' di dose (es. mg/Kg)
- intervallo delle dosi.
- via di sommistrazione
- durata del trattamento
- informazioni sulla distribuzione sistemica
- durata del controllo dopo l'esposizione
- risultati, comprendenti i seguenti aspetti:
- natura e frequenza degli effetti farmacologici o tossici
- gravita' o intensita' degli effetti farmacologici o tossici
- tempo di insorgenza degli effetti
- reversibilita' degli effetti
- durata degli effetti
- relazione di dose-risposta.
Se possibile le informazioni devono essere riassunte in forma di
tabelle o di tabulati per rendere piu' chiara la presentazione.
Le seguenti sezioni devono illustrare i risultati piu' importanti
emersi dagli studi, compresi la relazione dose-risposta degli effetti
osservati, l'attinenza all'uomo e tutti gli aspetti da studiare
nell'uomo. Se appropriato, i risultati sulla dose efficace e non
tossica devono essere comparati nella stessa specie animale (es. deve
essere discusso l'indice terapeutico). Deve essere trattata
l'attinenza fra queste informazioni e la dose proposta per l'uomo.
Qualora sia possibile deve essere effettuata una comparazione in
termini di livelli plasmatici/livelli tissutali piuttosto che sulla
base di mg/kg.
a) Farmacologia non clinica
Si deve includere un riassunto riguardante gli aspetti
farmacologici del prodotto in studio e, se appropriato, dei suoi
metaboliti significativi studiati negli animali. Questo riassunto
deve includere studi che accertino la potenziale attivita'
terapeutica (ad es. modelli di efficacia, legame recettoriale e
specificita') e quelli che accertino la sicurezza del prodotto (ad
es. studi speciali per accertare gli effetti farmacologici oltre a
quelli terapeutici voluti).
b) Farmacocinetica e Metabolismo negli Animali
Devono essere riassunti i dati di farmacocinetica, del
metabolismo e dell'eliminazione del prodotto in studio in tutte le
specie studiate. La discussione dei dati ottenuti deve riguardare
l'assorbimento e la biodisponibilita' locale e sistemica del prodotto
in studio e dei suoi metaboliti e la loro relazione con i dati
farmacologici e tossicologici nelle specie animali.
c) Tossicologia
Gli effetti tossicologici, ottenuti da studi condotti su diverse
specie animali, devono essere riassunti e descritti, se appropriato,
relativamente a:
- Dose singola
- Dose ripetuta
- Cancerogenesi
- Studi speciali (es. studi su fenomeni di irritazione e
sensibilizzazione)
- Tossicita' sulla riproduzione
- Genotossicita'(mutagenesi)
7.3.6 Effetti nell'Uomo
Introduzione:
Deve essere presentata una discussione approfondita sugli effetti
conosciuti del/i prodotto/i in studio nell'uomo che comprenda le
informazioni circa la farmacocinetica, il metabolismo, la
farmacodinamica, la relazione dose-risposta, la sicurezza,
l'efficacia ed altre attivita' farmacologiche. Qualora possibile, si
deve fornire un riassunto di ciascuno studio clinico gia' completato.
Devono essere fornite oltre alle informazioni derivanti dagli studi
clinici, anche quelle risultanti da qualsiasi utilizzo del/i
prodotto/i in studio, come ad esempio i dati ottenuti dalla
commercializzazione del prodotto.
a) Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo
- Si deve presentare un riassunto riguardante la farmacocinetica
del/i prodotto/i in studio comprendente, se disponibili, i seguenti
dati:
- Farmacocinetica (comprendente il metabolismo, se appropriato, e
l'assorbimento, il legame alle proteine plasmatiche, la distribuzione
e l'eliminazione).
- Biodisponibilita' del prodotto in studio (assoluta, ove
possibile, e/o relativa) usando una forma farmaceutica di
riferimento.
- Sottogruppi di popolazioni (es. sesso, eta' ed alterata
funzionalita' organica).
- Interazioni (es. interazioni fra prodotti ed interazioni con
gli alimenti).
- Altri dati di farmacocinetica (es. risultati di studi di
popolazioni condotti nell'ambito di studi clinici).
b) Sicurezza ed Efficacia
Si deve fornire un riassunto delle informazioni sui dati di
sicurezza del/i prodotto/i in studio (compresa quella dei metaboliti,
se appropriato), di farmacodinamica, di efficacia e di relazione
dose-risposta che sono stati ottenuti da precedenti studi nell'uomo
(volontari sani e/o pazienti). Le implicazioni delle suddette
informazioni devono essere discusse. Nei casi in cui un certo numero
di sperimentazioni cliniche sia stato completato, una chiara
presentazione dei dati potra' essere costituita dall'impiego di
riassunti sulla sicurezza e l'efficacia riferiti alle varie
sperimentazioni, suddivisi in sottogruppi a seconda delle
indicazioni. Saranno utili tabelle riassuntive delle reazioni avverse
al farmaco per tutti gli studi clinici (compresi anche quelli
effettuati su tutte le altre indicazioni studiate). Devono essere
discusse le differenze importanti nel modello/incidenza delle
reazioni avverse da farmaco attraverso le indicazioni o i
sottogruppi.
La IB deve fornire una descrizione dei possibili rischi e delle
reazioni avverse al farmaco che possano essere previsti sulla base di
precedenti esperienze con il prodotto in studio o con prodotti
correlati. Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da
rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell'uso
sperimentale del/i prodotto/i.
c) Esperienze di Commercializzazione del Prodotto
La IB deve indicare i paesi dove il prodotto in studio e' stato
approvato o e' in commercio. Qualsiasi informazione significativa
ottenuta dalla commercializzazione del prodotto deve essere riassunta
(es. formulazioni, dosaggi, vie di somministrazione, reazioni avverse
da farmaco). La IB deve anche indicare tutti i paesi in cui il
prodotto non e' stato approvato/registrato per la commercializzazione
o e' stato ritirato dal commercio o revocato.
7.3.7 Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore
Questa sezione deve presentare una discussione generale dei dati
clinici e non-clinici e deve riassumere le informazioni provenienti
da varie fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio,
qualora sia possibile. In questo modo lo sperimentatore puo' disporre
dell'interpretazione piu' esauriente dei dati disponibili e di una
valutazione delle implicazioni connesse per futuri studi clinici.
Se appropriato, devono essere discussi i rapporti pubblicati
riguardanti prodotti correlati. Cio' puo' costituire un ausilio per
lo sperimentatore a prevedere reazioni avverse da farmaco o altri
problemi durante gli studi clinici.
Lo scopo complessivo di questa sezione e' quello di fornire allo
sperimentatore un mezzo per giudicare chiaramente i possibili rischi
e le reazioni avverse, nonche' i test specifici, le osservazioni e le
precauzioni che possano rendersi necessari per la conduzione di uno
studio clinico. Tale giudizio deve essere basato sulle informazioni
disponibili di tipo fisico- chimico, farmaceutico, farmacologico,
tossicologico e clinico riguardanti il prodotto in studio. Devono,
inoltre, essere fornite allo sperimentatore indicazioni da seguire
per il riconoscimento ed il trattamento di eventuali casi di
sovradosaggio e di reazioni avverse da farmaco basate su precedenti
esperienze nell'uomo e sulle proprieta' farmacologiche del prodotto
in studio.
7.4 APPENDICE 1:
FRONTESPIZIO (Esempio)
NOME DELLO SPONSOR
Prodotto:
Codice Sperimentale:
Nome/i: Nome chimico, nome generico (se approvato)
Nome/i commerciale/i (se legalmente permesso e se
voluto dallo sponsor)
DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE
Edizione Numero:
Data di pubblicazione:
Sostituisce l'Edizione Precedente Numero:
Data:
7.5 APPENDICE 2:
INDICE DEL DOSSIER DELLO SPERIMENTATORE (Esempio)
- Riservatezza (facoltativo)
- Pagina delle firme (facoltativa)
1 Indice
2 Riassunto
3 Introduzione
4 Formulazione e Proprieta' Fisico-Chimiche e Farmaceutiche
5 Studi Non Clinici
5.1 Farmacologia Non Clinica
5.2 Farmacocinetica e Metabolismo negli Animali
5.3 Tossicologia
6 Effetti nell'Uomo
6.1 Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo
6.2 Sicurezza ed Efficacia
6.3 Esperienze di Commercializzazione del Prodotto
7 Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore
NB: Riferimenti a:
1. Pubblicazioni
2. Rapporti
I riferimenti devono essere inseriti alla fine di ciascun
capitolo
Appendici (eventuali)
8. DOCUMENTI ESSENZIALI PER LA CONDUZIONE DI UNO STUDIO CLINICO
8.1 Introduzione
I documenti essenziali sono quei documenti che singolarmente e
collettivamente permettono di valutare la conduzione di uno studio
clinico e la qualita' dei dati prodotti. Questi documenti servono a
dimostrare la conformita' dello sperimentatore, dello sponsor e del
monitor agli standard di Good Clinical Practice e a tutte le
disposizioni normative applicabili.
I documenti essenziali servono a numerosi altri ed importanti
scopi. L'archiviazione dei documenti essenziali opportunamente
effettuata presso lo sperimentatore/istituzione e presso lo sponsor
puo' essere di grande ausilio per una gestione di successo dello stu-
dio da parte dello sperimentatore, dello sponsor e del monitor.
Questi documenti sono anche quelli che vengono usualmente sottoposti
a verifica da parte della struttura indipendente dello sponsor ed
ispezionati dalle autorita' regolatorie come parte del processo per
confermare la validita' della conduzione dello studio e l'integrita'
dei dati raccolti.
Di seguito e' riporata la lista minima dei documenti essenziali.
I diversi documenti sono raggruppati in tre sezioni a seconda della
fase dello studio durante la quale essi vengono normalmente prodotti:
1) prima dell'inizio della fase clinica dello studio, 2) durante la
conduzione della fase clinica dello studio e 3) dopo il completamento
o l'interruzione dello studio. Viene fornita una descrizione dello
scopo di ciascun documento e se esso debba essere conservato
nell'archivio dello sperimentatore/istituzione o in quello dello
sponsor, o in entrambi. E' accettabile che alcuni documenti siano
riuniti insieme, purche' i singoli elementi siano prontamente
identificabili.
Gli archivi principali della sperimentazione devono essere
allestiti all'inizio dello studio, sia presso lo sperimentatore/sede
sperimentale che presso gli uffici dello sponsor. La visita di
chiusura dello studio puo' essere effettuata solo dopo che il monitor
abbia rivisto sia l'archivio dello sperimentatore/istituzione che
quello dello sponsor ed abbia confermato che tutti i documenti
necessari si trovano nei rispettivi archivi di competenza.
Alcuni o tutti i documenti ai quali si riferisce questa linea
guida possono essere soggetti a, e dovranno essere disponibili per,
la verifica da parte dello sponsor e ispezione da parte delle
autorita' regolatorie.
8.2 Prima dell'inizio della Fase Clinica dello Studio. Durante
questa fase di programmazione i seguenti documenti devono essere
preparati ed archiviati prima che lo studio inizi formalmente
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.2.1 Dossier per lo Per documentare che le
Sperimentatore informazioni X X
scientifiche pertinenti
ed attuali sul prodotto
in studio sono state
fornite allo
sperimentatore
8.2.2 Protocollo ed Per documentare l'accordo X X
eventuali sperimentatore-sponsor sul
emendamenti firmati protocollo/emendamento(i)
ed esemplare della e sulla CRF
Scheda Raccolta Dati
(CRF)
8.2.3 Informazioni per i Per documentare il
soggetti consenso informato X X
- Modulo di Consenso
Informato (comprese
le eventuali
traduzioni)
- Altre Informazioni Per documentare che ai X X
scritte soggetti sono state
date informazioni scritte
appropriate (sia nel
contenuto che
nell'enunciazione) per
rafforzare la
loro capacita' a
dare un consenso
pienamente informato
- Avvisi per il Per documentare che le X
reclutamento dei misure di arruolamento
soggetti (se usati) sono appropriate e non
coercitive
8.2.4 Aspetti finanziari Per documentare l'accordo X X
dello studio finanziario tra
sperimentatore/istituzione
e sponsor per lo studio
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.2.5 Assicurazione Per documentare che X X
(se richiesta) sara' disponibile, per
il(i) soggetto(i),
un indennizzo per danni
attribuibili allo studio
8.2.6 Accordi firmati Per documentare gli X X
fra le parti, es.: accordi
- sperimentatore/
istituzione e
sponsor
- sperimentatore/ X X
istituzione e CRO
(se
richie-
sto)
- sponsor e CRO X
- sperimentatore/ X X
istituzione ed
autorita' (se
richiesto)
8.2.7 Approvazione/parere Per documentare X X
favorevole che lo studio e' stato
datato e documentato oggetto di revisione
dell'IRB/IEC da parte dell'IRB/IEC
riguardo a: ed e' stato approvato.
Per identificare la
- Protocollo ed versione e la data
eventuali del(i) documento(i).
emendamenti
- CRF (se pertinente)
- Modulo(i) di
Consenso Informato
- Altre informazioni
scritte da fornire
al(i) soggetto(i)
- Avvisi per il
reclutamento dei
soggetti (se usati)
- eventuale compenso
per il soggetto
- altri documenti
approvati
8.2.8 Composizione Per documentare che X X
dell'lRB/IEC la costituzione
dell'IRB/IEC (se
e' in accordo alla Buona richie-
Pratica Clinica sto
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.2.9 Autorizzazione/ Per documentare X X
Approvazione/ che una appropriata
Notifica del Autorizzazione/ (se (se
Protocollo delle Approvazione/Notifica richie- richie-
Autorita' delle Autorita' sto) sto)
Regolatorie (ove Regolatorie e' stata
richiesto) ottenuta prima di
iniziare lo studio
in conformita' alle
disposizione normative
applicabili
8.2.10 Curriculum Vitae Per documentare la X X
e/o altri documenti la qualifica e
pertinenti l'idoneita' a
che evidenzino condurre lo studio
la qualifica e/o ad effettuare la
dello(gli) supervisione
sperimentatore(i) e medica dei soggetti
del(i) co-
sperimentatore(i)
8.2.11 Valori normali/range Per documentare i X X
per le procedure valori normali
mediche/strumentali/ e/o gli intervalli
di laboratorio e/o degli esami
gli esami compresi
nel protocollo
8.2.12 Procedure/esami Per documentare X X
medici/strumentali/ la competenza della (se ri-
di laboratorio: struttura a condurre chiesto)
- certificazione o gli esami richiesti
- accreditamento o e per convalidare
- controlli di l'attendibilita' dei
qualita' e/o risultati
accertamenti
di qualita'
esterni o
- altre validazioni
(se richieste)
8.2.13 Esemplare Per documentare X
dell'etichetta(e) la conformita'
applicata alle regolamentazioni
al(i) contenitore(i) applicabili
del prodotto in sull'etichettatura
studio e l'adeguatezza
delle istruzioni
fornite ai soggetti
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.2.14 Istruzioni per Per documentare X X
l'impiego del(i) le istruzioni
prodotto(i) necessarie ad
in studio e assicurare
dei materiali l'appropriata
relativi allo conservazione,
studio (se non confezionamento,
incluse nel distribuzione e
protocollo o IB) smaltimento dei
prodotti in studio
e dei materiali
relativi allo studio
8.2.15 Registrazioni Per documentare le X X
dell'invio del(i) date di invio,
prodotto(i) i numeri di lotto
in studio e dei ed il metodo usato
materiali relativi per la spedizione
allo studio del(i) prodotto(i) in
studio e dei materiali
relativi allo studio.
Cio' consente
di risalire ai lotti
del prodotto, di
rivedere le condizioni
di spedizione e
la contabilita'
8.2.16 Certificato(i) di Per documentare X
analisi del(i) l'identita' chimica,
prodotto(i) in la purezza e la
studio inviato concentrazione
del(i) prodotto(i) in
studio che deve essere
usato per la
sperimentazione
8.2.17 Procedure di Per documentare come, X X
decodifica per gli in caso di emergenza, (terzi
studi in cieco l'identita' del se ap-
prodotto in cieco plica-
possa essere bile)
rivelata senza aprire
il codice del
trattamento dei
restanti soggetti
8.2.18 Lista generale di Per documentare X
randomizzazione il metodo usato per la (terzi
randomizzazione della se ap-
popolazione in studio plica-
bile)
8.2.19 Rapporto di Per documentare X
monitoraggio l'adeguatezza del
pre-studio centro per lo studio
(puo' essere unificato
con il documento
8.2.20)
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.2.20 Rapporto di Per documentare che X X
monitoraggio le procedure dello
di avvio studio studio sono state
riviste con lo
sperimentatore ed i
suoi collaboratori
(puo' essere unificato
con il documento
8.2.19)
8.3 Durante la Conduzione della Fase Clinica dello Studio
Oltre ad avere nel file i suddetti documenti, i seguenti devono
essere aggiunti ai file durante lo studio a riprova che tutte le
nuove e pertinenti informazioni sono state documentate, non appena
disponibili
8.3.1 Aggiornamenti del Per documentare che X X
Dossier per lo lo Sperimentatore
sperimentatore (I.B.) viene informato
tempestivamente delle
informazioni pertinenti
non appena disponibili
8.3.2 Revisioni di Per documentare le X X
- protocollo/emenda- revisioni di questi
mento(i) e CRF documenti che sono entrate
in vigore durante lo
- modulo di Consenso studio
Informato
- altre informazioni
scritte fornite ai
soggetti
- avvisi per il reclu-
tamento dei soggetti
(se usati)
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.3.3 Approvazione/Parere Per documentare X X
favorevole datato che l'(gli) emendamento(i)
e documentato e/o le revisioni sono
dell'IRB/IEC state sottoposti al
riguardo a: IRB/IEC ed hanno ricevuto
- emendamento(i) del approvazione/parere
protocollo favorevole. Per
- revisione di: identificare la versione
- modulo di consenso e la data del(i)
informato documento(i)
- altre informazioni
scritte da fornire
ai soggetti
- avvisi per il
reclutamento dei
soggetti (se usati)
- altri documenti che
hanno ricevuto
approvazione/parere
favorevole
- revisione continua
dello studio (se
richiesta)
8.3.4 Autorizzazione/ Per documentare X X
Approvazione/ la conformita' alle
Notifica delle disposizioni normative (ove
Autorita' Regolato- applicabili richie-
rie ove richiesto, sto)
per:
- emendamento(i) del
protocollo e di
altri documenti
8.3.5 Curriculum Vitae per Vedi 8.2.10 X X
nuovo(i) sperimentato-
re(i) e/o co-sperimen-
tatore(i)
8.3.6 Aggiornamenti dei Per documentare i X X
valori normali valori normali e i
range per le range che sono
procedure/esami stati rivisti durante
medici/strumentali/ lo studio (vedi 8.2.11)
di laboratorio
compresi nel
protocollo
8.3.7 Aggiornamenti delle Per documentare X X
procedure/esami che gli esami rimangono (ove
medici/strumentali/ adeguati per tutto il richie-
di laboratorio: corso dello studio (vedi sto)
8.2.12)
- certificazione o
- accreditamento o
- controlli di
qualita' e/o accerta-
menti di qualita'
esterni o
- altre validazioni
(se richieste)
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.3.8 Documentazione di (vedi 8.2.15) X X
invio del(i)
prodotto(i) in studio
e dei materiali
relativi allo studio
8.3.9 Certificato(i) di
analisi per nuovi (vedi 8.2.16) X
lotti di prodotti in
studio
8.3.10 Rapporti di visite Per documentare le
di monitoraggio visite presso il
centro e le osservazioni
dell'addetto al X
monitoraggio
8.3.11 Altre comunicazioni Per documentare X X
pertinenti oltre ai qualsiasi accordo o
rapporti delle discussione significativi
visite riguardante gli aspetti
- lettere amministrativi dello
-appunti degli studio, le violazioni
incontri del protocollo, la
- appunti delle conduzione dello studio,
chiamate tele- la segnalazione degli
foniche Eventi Avversi
8.3.12 Moduli di consenso Per documentare che X
informato firmati il consenso e' stato
ottenuto in accordo
con la Buona Pratica
Clinica e con il protocollo
e datato prima della
partecipazione del
soggetto allo studio.
Per documentare inoltre il
permesso all'accesso
diretto (vedi 8.2.3)
8.3.13 Documenti originali Per documentare X
l'esistenza del
soggetto e per
convalidare l'integrita'
dei dati di studio
raccolti. Per raccogliere
i documenti originali
relativi allo studio, ai
trattamenti clinici e
la storia clinica
del soggetto
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.3.14 Schede raccolta dati Per documentare X X
(CRF) completate, che lo sperimentatore, (copia) (ori-
firmate, datate o un membro autorizzato gina-
del suo staff, confermi le)
le osservazioni
registrate
8.3.15 Documentazione delle Per documentare tutte X X
correzioni nelle CRF le variazioni/
aggiunte o correzioni (copia) (ori-
fatte sulle CRF gina
dopo la registrazione le)
dei dati iniziali
8.3.16 Notifica dello Notifica dello X X
sperimentatore sperimentatore allo
allo sponsor di sponsor di eventi
eventi avversi gravi avversi gravi e dei
e dei relativi relativi rapporti
rapporti in conformita' con il
punto 4.11
8.3.17 Notifica dello Notifica dello X X
sponsor e/o dello sponsor e/o dello
sperimentatore, sperimentatore,
se applicabile, alle se applicabile, alle
autorita' regola- autorita' regolatorie (se ri-
torie e all'IRB/IEC e all'lRB/IEC di chiesto)
di reazioni avverse reazioni avverse da
da farmaco gravi ed farmaco gravi ed
inattese ed altre inattese in conformita'
informazioni sulla con i punti 5.17 e
sicurezza 4.11.1 ed altre informa-
zioni di sicurezza
in conformita' con il
punto 5.16.2
8.3.18 Notifica dello Notifica dello X X
sponsor agli speri- sponsor agli sperimenta-
mentatori delle tori delle informazioni di
informazioni di sicurezza in conformita'
sicurezza con il punto 5.16.2
8.3.19 Rapporti intermedi o Rapporti intermedi X X
annuali all'IRB/IEC o annuali forniti (se ri-
e alle Autorita' all'lRB/IEC in conformita' chiesto)
con il punto 4.10 e alle
autorita' in conformita'
con il punto 5.17.3
8.3.20 Registro dei Per documentare X X
soggetti valutati l'identificazione dei (se ri-
soggetti che sono entrati chiesto)
nella fase pre-studio
di selezione
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.3.21 Lista dei codici di Per documentare X
identificazione che lo sperimentatore/
dei soggetti istituzione conserva
una lista confidenziale
dei nomi di tutti i
soggetti ai quali e' stata
attribuita una numerazione
relativa allo studio
al momento dell'arruola-
mento. Permette allo
sperimentatore/istituzione
di rivelare l'identita'
di ciascun soggetto
8.3.22 Registro dei sog- Per documentare
getti arruolati l'arruolamento da un punto X
di vista cronologico,
mediante la numerazione
attribuita ai soggetti
8.3.23 Gestione quantita- Per documentare che X X
tiva del(i) prodot- il(i) prodotto(i) in
to(i) in studio studio e' stato usato
presso la sede spe- in accordo al protocollo
rimentale
8.3.24 Foglio delle firme Per documentare le firme X X
e le iniziali di tutte
le persone autorizzate
ad inserire dati
e/o ad apportare
correzioni nelle CRFs
8.3.25 Registrazione di Per documentare il luogo X X
eventuali campioni di conservazione e
di natura organica l'identificazione di
(fluidi/tessuti) campioni se i saggi
conservati devono essere
ripetuti
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.4 Dopo il Completamento o l'Interruzione dello Studio
Dopo il completamento o l'interruzione dello studio, tutti i
documenti identificati nelle sezioni 8.2 e 8.3 devono essere in
archivio assieme ai seguenti:
8.4.1 Gestione quantitativa Per documentare che X X
del(i) prodotto(i) il(i) prodotto(i) in
in studio presso studio e' stato usato
la sede della in accordo al protocollo.
sperimentazione Per documentare il
conteggio finale del(i)
prodotto(i) in studio
ricevuto presso la sede,
distribuito ai soggetti,
restituito dai soggetti
e restituito allo
sponsor
8.4.2 Documentazione Per documentare la X X
riguardante la distruzione, da parte (se di-
distruzione del dello sponsor o strutto
prodotto in studio presso la sede, del presso
prodotto in studio la sede)
inutilizzato
8.4.3 Lista completa del Per permettere X
codice di identifi- l'identificazione di
cazione dei soggetti tutti i soggetti
arruolati nello
studio, nel caso in
cui siano richiesti
controlli successivi.
La lista deve essere
conservata come
un documento
riservato e per
un periodo di tempo
concordato
8.4.4 Certificato di Veri- Per documentare X
fica (se disponibile) l'effettuazione della
verifica
8.4.5 Rapporto di monito- Per documentare che X
raggio di chiusura tutte le attivita'
dello studio richieste per la chiusura
dello studio sono state
completate e che i docu-
menti essenziali sono
conservati negli archivi
appropriati
8.4.6 Documentazione Restituita allo X
riguardante l'at- sponsor per documentare
tribuzione e la qualsiasi decodifica
decodifica del che possa essere stata
trattamento effettuata
_____________________________________________________________________
Documento Scopo Archivio
Sperim./
Istitut. Sponsor
_____________________________________________________________________
8.4.7 Rapporto finale dello Per documentare il X
sperimentatore completamento dello
all'IRB/IEC ove studio
richiesto e, se
applicabile, alle
Autorita'
Regolatorie
8.4.8 Rapporto clinico Per documentare i X X
dello studio risultati e l'interpre- (se ap-
tazione dello studio plica-
bile)