ALLEGATO 1
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
EPIVIR
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
EPIVIR contiene 150 mg di lamivudina per compressa.
3. FORMA FARAMACEUTICA
Compresse rivestite.
Le compresse sono rivestite, di colore bianco, di forma
romboidale, con impresso "GX CJ7" su un lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
EPIVIR in associazione con altri farmaci antiretrovirali e'
indicato nel trattamento di adulti e bambini di eta' superiore ai 12
anni con infezione da HIV ed immunodeficienza progressiva (conta CD4+
< o - 500 cellule/mm3).
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia. Solo
l'associazione con zidovudina e' ampiamente documentata in termini di
sicurezza ed efficacia. Sono in corso studi in associazione con altri
antiretrovirali.
La lamivudina in associazione con la zidovandina riduce la carica
virale dell' HIV-l ed aumenta la conta delle cellule CD4+. I dati
sugli end-points clinici indicano che la lamivudina in associazione
con la zidovudina, e regimi terapeutici contenenti l'associazione
lamivudina-zidovudina determina una significativa riduzione del
rischio di progressione della malattia e della mortalita'.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e bambini di eta' superiore ai 12 anni: La dose
raccomandata di EPIVIR e' di 150 mg (una compressa) due volte al
giorno.
Per quei pazienti nei quali l'uso delle compresse non sia
appropriato, EPIVIR e' disponibile anche in soluzione orale.
Generalmente EPIVIR non deve essere assunto con il cibo.
L'assunzione 'con il cibo riduce la Cmax in modo considerevole, ma
non altera l'area sotto la curva (AUC) (vedi 5.2 Proprieta'
farmacocinetiche). Quindi l'assunzione con il cibo potrebbe essere
presa in considerazione quando cio' sia richiesto per motivi clinici.
La terapia dovrebbe essere iniziata da un medico con esperienza
nella gestione dell'infezione da HIV.
Insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli
di lamivudina sono aumentati a causa della ridotta clearance.
Pertanto la dose dovrebbe essere modificata, usando la formulazione
di EPIVIR in soluzione orale, nei pazienti con clearance della
creatinina che diminuisca al di sotto di 30 ml/min (vedi tabella).
Posologia raccomandata:
_____________________________________________________________________
Funzionalita' renale Prima dose Dose di mantenimento
(clearance della
creatinina, Clcr) (ml/min)
_____________________________________________________________________
Clcr > o - 50 150 mg 150 mg due volte al di
_____________________________________________________________________
50 > Clcr > o - 30 150 mg 150 mg una volta al di
_____________________________________________________________________
Clcr < 30 E' raccomandato l'impiego della soluzione
orale quando sono necessarie dosi
inferiori a 150 mg
_____________________________________________________________________
Insufficienza epatica:
I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica di grado
moderato-grave mostrano che la cinetica della lamivudina non e'
significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a
tali dati, non e' necessario un aggiustamento della posologia nei
pazienti con insufficienza epatica di grado moderato- grave se non e'
accompagnata da insufficienza renale.
4.3 Controindicazioni
L'uso di EPIVIR e' controindicato nei pazienti con
ipersensibilita' accertata verso la lamivudina o altri componenti
della preparazione.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Avvertenze speciali:
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia.
Sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non e'
chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con il farmaco ovvero
alla patologia di base da HIV. Il trattamento con EPIVIR deve essere
sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie
nei dati di laboratorio che possano essere suggestivi di pancreatite.
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di
acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), di solito associati a
grave epatomegalia e steatosi epatica. Il trattamento deve essere
interrotto in caso di rapido innalzamento dei valori di
aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Deve porsi attenzione
nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di
rischio di patologia epatica. Tali pazienti devono essere seguiti
assiduamente.
I dati relativi all'impiego di EPIVIR in bambini di eta'
inferiore ai 12 anni sono insufficienti.
La somministrazione di EPIVIR durante i primi 3 mesi di
gravidanza non e' raccomandata (vedi 4.6 Uso durante la gravidanza ed
allattamento). I pazienti in terapia con EPIVIR, o con altri farmaci
antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni
opportunistiche o ad altre complicazioni dell'infezione da HIV,
pertanto dovrebbero rimanere sotto stretta osservazione clinica da
parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con
patologie HIV-correlate.
I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale
attualmente in uso, compresa quella con EPIVIR, non ha dimostrato di
essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad
altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue
infetto. Pertanto devono continuare ad essere impiegate adeguate
precauzioni.
Speciali precauzioni per l'uso:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, l'emivita
plasmatica terminale della lamivudina e' aumentata a causa della
riduzione della clearance. La dose deve essere opportunamente
modificata (vedi posologia nell'insufficienza renale, nella sezione
4.2 Posologia e modo di somministrazione).
EPIVIR deve essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi
epatica in fase avanzata, dovuta ad infezione cronica da epatite B,
in quanto esiste un rischio limitato di riacutizzazione dell'epatite
al termine del trattamento.
1.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del
limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e
della clearance renale pressoche' completa.
E' stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della
zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina,
tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo
significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica
della lamivudina (vedi sezione 5.2 Proprieta' farmacocinetiche).
Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di
interazioni con altri farmaci somministrati in concomitanza
particolarmente quando la via di eliminazione principale e la
secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei
cationi organici, come ad esempio con trimethoprim. Altri farmaci
(per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per
mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la
lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. didanosina e
zalcitabina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo
sistema ed e' improbabile che interagiscano con lamivudina.
La somministrazione di dosi profilattiche di co-trimoxazolo,
determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina dovuto
al componente trimethoprim; il componente sulfametossazolo non
interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina
e' necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale
(vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Quando e'
giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve
essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la
somministrazione di EPIVIR in concomitanza con alte dosi di
co-trimoxazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis
carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La lamivudina non ha effetti
sulla farmacocinetica del co-trimoxazolo.
Poiche' il metabolismo della lamivudina non implica il CYP3A,
sono improbabili interazioni con farmaci metabolizzati per mezzo di
questo sistema (per es. proteasi inibitori).
La somministrazione di EPIVIR in concomitanza con ganciclovir o
foscarnet per via endovenosa non e' raccomandata fino a che ulteriori
informazioni non siano disponibili.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza:
La sicurezza dell'impiego delia lamivudina in gravidanza non e'
stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno
mostrato evidenze di teratogenicita', ne alcun effetto sulla
fertilita' nel maschio e nella femmina. Quando somministrata a
coniglie gravide, a livelli di esposizione comparabili a quelli
raggiunti nell'uomo, la lamivudina induce una letalita' precoce per
l'embrione. La lamivudina nell'animale passa attraverso la placenta,
ma non esiste alcun dato relativo al passaggio nella placenta umana.
Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano
sempre predittivi della risposta nell'uomo, la somministrazione
durante i primi 3 mesi di gravidanza non e' raccomandata (vedi 4.4
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego)
Allattamento:
Uno studio condotto in femmine di ratto durante l'allattamento ha
mostrato che, a seguito di somministrazione orale, la lamivudina era
concentrata quattro volte ed escreta nel latte. Non e' noto se la
lamivudina sia escreta-nel latte materno umano. Poiche' il farmaco
puo' passare nel latte materno si raccomanda che le madri in terapia
con EPIVIR non allattino al seno i loro bambini. AIcuni esperti
raccomandano che le donne con infezione da HIV in nessun caso
allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione
dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non sono stati condotti studi volti a determinare gli effetti
della lamivudina sulla capacita' di guida o sull'uso di macchinari.
Comunque un effetto negativo su tali attivita' non puo' desumersi
dalle caratteristiche farmacologiche della molecola. Tuttavia quando
si prende in considerazione la capacita' di guida, o l'uso di
macchine, deve essere tenuto presente lo stato clinico del paziente,
nonche' il profilo di tollerabilita' di EPIVIR.
4.8 Effetti indesiderati
Durante il trattamento della malattia da HIV con EPIVIR, da solo
o in associazione con zidovudina, sono stati riportati eventi
indesiderati. Per molti di essi non e' possibile definire se siano
farmaco-correlati o se siano dovuti al decorso della malattia di
base.
Gli eventi indesiderati che sono stati comunemente riportati sono
cefalea, febbre, eruzione cutanea malessere, affaticamento, nausea,
diarrea, vomito, dolore o crampi addominali, insonnia, tosse,
sintomatologia nasale e dolore dei muscoli scheletrici.
Sono stati riportati casi di pancreatite e di neuropatia
periferica (o parestesia), anche se non e' stata notata alcuna
relazione con il dosaggio di EPIVIR.
Sono comparse, in associazione con zidovudina, neutropenia ed
anemia (entrambe occasionalmente gravi). Sono stati riportati
trombocitopenia, transitorio aumento degli enzimi epatici (AST, ALT)
ed aumento dell'amilasi sierica.
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di
acidosi lattica, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi
epatica.
4.9 Sovradosaggio
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicita' acuta nell'animale non ha dato
origine ad alcuna tossicita' d'organo. I dati disponibili sulle
conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono
limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non e' stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito
di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. L'emodialisi
continua, sebbene non sia stata studiata, puo' essere usata nel
trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina e'
dializzabile.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice ATC:
J05A B10
La lamivudina e' un analogo dei nucleosidi. La lamivudina e'
metabolizzata all'interno delle cellule a lamivudina 5'-trifosfato,
il suo meccanismo d'azione principale e' basato sull'interruzione
della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa dell'HIV.
Il trifosfato ha una attivita' inibitoria selettiva verso la
replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 in vitro, ed e' anche attivo
verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente.
La relazione tra la sensibilita' in vitro dell'HIV alla
lamivudina e' la risposta clinica alla terapia, non e' stata ancora
stabilita. I test di sensibilita' in vitro non sono stati
standardizzati e i risultati possono variare in base a fattori
relativi al metodo.
E' stata riportata una ridotta sensibilita' in vitro alla
lamivudina in ceppi di HIV isolati da pazienti che avevano ricevuto
terapia con EPIVIR.
La lamivudina si e' dimostrata essere altamente attiva in modo
sinergico con zidovudina, inibendo la replicazione dell'HIV in
colture cellulari.
Studi in vitro dimostrano che ceppi di virus zidovudina-
resistenti possono divenire zidovudinasensibili quando acquisiscono
simultaneamente resistenza alla lamivudina. Inoltre in vivo si e'
evidenziato che la lamivudina associata con zidovudina ritarda la
comparsa di ceppi zidovudinaresistenti in soggetti non sottoposti in
precedenza a terapie anti-retrovirali.
La lamivudina, in vitro, dimostra bassa citotossicita' nei
confronti dei linfociti del sangue periterico e delle linee cellulari
di linfociti e - di monociti - macrofagi, nonche' di svariate cellule
staminali nel midollo osseo. Pertanto la lamivudina possiede, in
vitro, un elevato indice terapeutico.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento
La lamivudina e' ben assorbita a livello intestinale, e la
biodisponibilita' della lamivudina orale negli adulti e' norrnalmente
tra l'80 e l'85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di
picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) e' di
circa 1 ora. A dosi terapeutiche, cioe' 4 mg/kg/die (in due dosi ogni
12 ore), la Cmax e' dell'ordine di 1,5-1,9 ug/ml. La somministrazione
della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del
tmax e una diminuizione del Cmax (ridotto del 47%). Tuttavia la
biodisponibilita della lamivudina (basata sulla AUC) non ne e'
influenzata.
La somministrazione di larnivudina in associazione con
zidovudina, determina un aumento del 13% nella esposizione alla
zidovudina e un aumento del 28% nei livelli plasmatici di picco.
Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicureza del
paziente e pertanto non e' necessario alcun adattamento posologico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via
endovenosa, e di 1,3 litri/kg. L'emivita di eliminazione osservata e'
di 5-7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina e' circa
0,32 1/ora/kg: la clearance renale e' predominante ( > 70%) ed
avviene per mezzo del sistema di trasporto dei catiorfi organici.
La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare
nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacita' di
legame con le principali proteine plasmatiche ( < 16%-36% con
l'albumina sierica in studi in vitro).
Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema
nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il
rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel
siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, e' di circa 0,12.
Non e' nota la reale entita' di tale passaggio ne' il rapporto con
una eventuale efficacia clinica.
Metabolismo
La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via
renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-l0%) e del
ridotto legame con le proteine plasmatiche, e' bassa la probabihta'
di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.
Eliminazione
Studi in pazienti con insufficienza renale dimostrano che
l'eliminazione della lamivudina e' influenzata dalla alterata
funzionalita' renale. Il regime posologico raccomandato per i
pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min e'
riportato nella sezione Posologia (vedi sezione 4.2 Posologia e modo
di somministrazione).
L'interazione con trimethoprim, un costituente del
co-trimoxazolo, causa un aumento del 40% della esposizione alla
lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Cio' non richiede
alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche
insufficienza renale (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere e modifiche
posologiche nell'insufficienza renale, sezione 4.2 Posoiogia e modo
di somministrazione). La somministrazione di co-trimoxazolo con
EPIVIR in pazienti con insufficienza renale deve essere attentamente
valutata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicita' nell'animale, la somministrazione di
lamivudina ad alte dosi non e' stata associata ad alcuna rilevante
tossicita' d'organo. Alle dosi piu' elevate, sono stati osservati
effetti minori sugli indicatori della funzionalita' epatica e renale,
oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti
clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta
eritrocitaria e la neutropenia. La lamivudina non si e' dimostrata
mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi,
ha presentato attivita' in un test citogenetico in vitro e nel test
sul linfoma del topo. La lamivudina non e genotossica in vivo a dosi
che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte piu' alte
dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiche'
l'attivita' mutagena in vitro della lamivudina non e' stata
confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non
dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in
trattamento.
I risultati di studi a lungo termine di carcinogenesi con la
lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale
cancerogeno relativo all'uomo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina PhEur (E 460),
Sodio amido glicolato BP,
Magnesio stearato PhEur (E 572).
Rivestimento della compressa:
Metilidrossipropilcellulosa PhEur (E 464),
Titanio biossido PhEur (E 171),
Glicole polietilenico PhEur,
Polisorbato 80 PhEur (E 433),
Acqua depurata PhEur.
6.2 Incompatibilita'
Non riportate
6.3 Periodo di validita'
2 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare tra 2 e 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio di cartone contenente 60 compresse rivestite in un
flacone bianco di polietilene ad alta densita' (HDPE), munito di
chiusura di sicurezza a prova di bambino.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
Non richieste.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UEl6 0NN
Regno Unito
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
MEDICINALI
EU/1/96/015/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
08-1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ALLEGATO 1
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
EPIVIR
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
EPIVIR contiene 10 mg/ml di lamivudina in una soluzione
contenente il 20% (p/v) di saccarosio e conservanti (metil
paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato).
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
E' una soluzione limpida, incolore-giallo pallido.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
EPIVIR in associazione con altri farmaci antiretrovirali e'
indicato nel trattamento di adulti e bambini di eta' superiore ai 12
anni con infezione da HIV ed immunodeficienza progressiva (conta CD4+
< o - 500 cellule/mm3).
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia. Solo
l'associazione con zidovudina e' ampiamente documentata in termini di
sicurezza ed efficacia. Sono in corso studi in associazione con altri
antiretrovirali.
La lamivudina in associazione con la zidovudina riduce la carica
virale dell' HIV-1 ed aumenta la conta delle cellule CD4+. I dati
sugli end-points clinici indicano che la lamivudina in associazione
con la zidovudina, e regimi terapeutici contenenti l'associazione
lamivudina- zidovudina determina una significativa riduzione del
rischio di progressione della malattia e della mortalita'.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e bambini di eta' superiore ai 12 anni:
La dose raccomandata di EPIVIR e' di 150 mg (15 ml) due volte al
giorno.
EPIVIR e' disponibile anche nella formulazione compresse.
Generalmente EPIVIR non deve essere assunto con il cibo.
L'assunzione con il cibo riduce la Cmax in modo considerevole, ma non
altera l'area sotto la curva (AUC) (vedi 5.2 Proprieta'
farmacocinetiche). Quindi l'assunzione con il cibo potrebbe essere
presa in considerazione quando cio' sia richiesto per motivi clinici.
La terapia dovrebbe essere iniziata da un medico con esperienza
nella gestione dell'infezione da HIV.
Insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli
di lamivudina sono aumentati a causa della ridotta clearance.
Pertanto la dose dovrebbe essere modificata (vedi tabella).
Posologia raccomandata:
_____________________________________________________________________
Funzionalita' renale Prima dose Dose di mantenimento
(clearance della creatinina,
Clcr) (ml/min)
_____________________________________________________________________
Clcr > o - 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) due volte
al di
_____________________________________________________________________
50 > Clcr > o - 30 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) una volta
al di
_____________________________________________________________________
30 > Clcr > o - 15 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) una volta
al di
_____________________________________________________________________
15 > Clcr > o - 5 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) una volta
al di
_____________________________________________________________________
5 > Clcr 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una volta
al di
_____________________________________________________________________
Insufficienza epatica:
I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica di grado
moderato-grave mostrano che la cinetica della lamivudina non e'
significativamente influenzata da disfunzioni epatiche, ln base a
tali dati, non e' necessario un aggiustamento della posologia nei
pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave se non e'
accompagnata da insufficienza renale.
4.3 Controindicazioni
L'uso di EPIVIR e' controindicato nei pazienti con
ipersensibilita' accertata verso la lamivudina o altri componenti
della preparazione.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Avvertenze speciali:
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia.
Sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non e'
chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con il farmaco ovvero
alla patologia di base da HIV. Il trattamento con EPIVIR deve essere
sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie
nei dati di laboratorio che possano essere suggestivi di pancreatite,
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di
acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), di solito associati a
grave epatomegalia e steatosi epatica. Il trattamento deve essere
interrotto in caso di rapido innalzamento dei valori di
aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Deve porsi attenzione
nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di
rischio di patologia epatica. Tali pazienti devono essere seguiti
assiduamente.
I dati relativi all'impiego di EPIVIR nei bambini di eta'
inferiore ai 12 anni sono insufficienti.
La somministrazione di EPIVIR durante i primi 3 mesi di
gravidanza non e' raccomandata (vedi 4.6 Uso durante la gravidanza ed
allattamento).
I pazienti in terapia con EPIVIR, o con altri farmaci
antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni
opportunistiche o ad altre complicazioni dell'infezione da HIV,
pertanto dovrebbero rimanere sotto stretta osservazione clinica da
parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con
patologie HIV-correlate.
I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale
attualmente in uso, compresa quella con EPIVIR, non ha dimostrato di
essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad
altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue
infetto. Pertanto devono continuare ad essere impiegate adeguate
precauzioni.
Speciali precauzioni per l'uso:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, l'emivita
plasmatica terminale della lamivudina e' aumentata a causa della
riduzione della clearance. La dose deve essere opportunamente
modificata (vedi posologia nell'insufficienza renale, nella sezione
4.2 Posologia e modo di somministrazione).
EPIVIR deve essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi
epatica in fase avanzata, dovuta ad infezione cronica da epatite B,
in quanto esiste un rischio limitato di riacutizzazione dell'epatite
al termine del trattamento.
Il paziente diabetico deve tenere presente che ciascuna dose (150
mg = 15 ml) contiene 3 g di saccarosio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del
limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e
della clearance renale pressoche' completa.
E' stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della
zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina,
tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo
significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica
della lamivudina (vedi sezione 5.2 Proprieta' farmacocinetiche).
Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di
interazioni con altri farmaci somministrati in concomitanza,
particolarmente quando la via di eliminazione principale e la
secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei
cationi organici, come ad esempio con trimethoprim. Altri farmaci
(per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per
mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la
lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. didanosina e
zalcitabina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo
sistema ed e' improbabile che interagiscano con la lamivudina.
La somministrazione di dosi profilattiche di co-trimoxazolo,
determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina,
dovuto al componente trimethoprim; il componente sulfametossazolo non
interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina
e' necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale
(vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Quando e'
giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve
essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la
somministrazione di EPIVIR in concomitanza con alte dosi di
co-trimoxazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis
carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La lamivudina non ha effetti
sulla farmacocinetica del co-trimoxazolo.
Poiche' il metabolismo della lamivudina non implica il CYP3A,
sono improbabili interazioni con farmaci metabolizzati per mezzo di
questo sistema (per es. proteasi inibitori).
La somministrazione di EPIVIR in concomitanza con ganciclovir o
foscarnet per via endovenosa non e' raccomandata fino a che ulteriori
informazioni non siano disponibili.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza:
La sicurezza dell'impiego della lamivudina in gravidanza non e'
stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno
mostrato evidenze di teratogenicita', ne' alcun effetto sulla
fertilita' nel maschio e nella femmina. Quando somministrata a
coniglie gravide, a livelli di esposizione comparabili a quelli
raggiunti nell'uomo, la lamivudina induce una letalita' precoce per
l'embrione. La lamivudina nell'animale passa attraverso la placenta,
ma non esiste alcun dato relativo al passaggio nella placenta umana.
Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano
sempre predittivi della risposta nell'uomo, la sommistrazione durante
i primi 3 mesi di gravidanza non e' raccomandata (vedi 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Allattamento:
Uno studio condotto in femmine di ratto durante l'allattamento ha
mostrato che, a seguito di somministrazione orale, la lamivudina era
concentrata quattro volte ed escreta nel latte. Non e' noto se la
lamivudina sia escreta nel latte materno umano. Poiche' il farmaco
puo' passare nel latte materno si raccomanda che le madri in terapia
con EPIVIR non allattino al seno i loro bambini. Alcuni esperti
raccomandano che le donne con infezione da HIV in nessun caso
allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione
dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non sono stati condotti studi volti a determinare gli effetti
della lamivudina sulla capacita' di guida o sull'uso di macchinari.
Comunque un effetto negativo su tali attivita' non puo' desumersi
dalle caratteristiche farmacologiche della molecola. Tuttavia quando
si prende in considerazione la capacita di guida, o l'uso di
macchine, deve essere tenuto presente lo stato clinico del paziente,
nonche' il profilo di tollerabilita' di EPIVIR.
4.8 Effetti indesiderati
Durante trattamento della malattia da HIV con EPIVIR, da solo o
in associazione con zidovudina, sono stati riportati eventi
indesiderati. Per molti di essi non e' possibile definire se siano
farmacocorrelati o se siano dovuti al decorso della malattia di base.
Gli eventi indesiderati che sono stati comunemente riportati sono
cefalea, febbre, eruzione cutanea, malessere, affaticamento, nausea,
diarrea, vomito, dolore o crampi addominali, insonnia, tosse,
sintomatologia nasale e dolore dei muscoli scheletrici.
Sono stati riportati casi di pancreatite e di neuropatia
periferica (o parestesia), anche se non e' stata notata alcuna
relazione con il dosaggio di EPIVIR.
Sono comparse, in associazione con zidovudina, neutropenia ed
anemia (entrambe occasionalmente gravi).
Sono stati riportati trombocitopenia, transitorio aumento degli
enzimi epatici (AST, ALT) ed aumento dell'amilasi sierica.
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di
acidosi lattica, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi
epatica.
4.9 Sovradosaggio
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicita' acuta nell'animale non ha dato
origine ad alcuna tossicita' d'organo. I dati disponibili sulle
conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono
limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non e' stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito
di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. L'emodialisi
continua, sebbene non sia stata studiata, puo' essere usata nel
trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina e'
dializzabile.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice ATC:
J05A B10
La lamivudina e' un analogo dei nucleosidi. La lamivudina e'
metabolizzata all'interno delle cellule a lamivudina 5'-trifosfato,
il suo meccanismo d'azione principale e' basato sull'interruzione
della carena nucleotidica durante la trascrizione inversa dell'HIV.
Il trifosfato ha una attivita' inibitoria selettiva verso la
replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 in vitro, ed e' anche attivo
verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente.
La relazione tra la sensibilita' in vitro dell'HIV alla
lamivudina e la risposta clinica alla terapia, non e' stata ancora
stabilita. I test di sensibilita' in vitro non sono stati
standardizzati e i risultati possono variare in base a fattori
relativi al metodo.
E' stata riportata una ridotta sensibilita' in vitro alla
lamivudina in ceppi di HIV isolati da pazienti che avevano ricevuto
terapia con EPIVIR.
La lamivudina si e' dimostrata essere altamente attiva in modo
sinergico con zidovudina, inibendo la replicazione dell'HIV in
colture cellulari.
Studi in vitro dimostrano che ceppi di virus zidovudina-
resistenti possono divenire zidovudina-sensibili quando acquisiscono
simultaneamente resistenza alla lamivudina. Inoltre in vivo si e'
evidenziato che la lamivudina associata con zidovudina ritarda la
comparsa di ceppi zidovudina-resistenti in soggetti non sottoposti in
precedenza a terapie anti-retrovirali.
La lamivudina, in vitro, dimostra bassa citotossicita' nei
confronti dei linfociti del sangue periferico e delle linee cellulari
di linfociti e di monociti - macrofagi, nonche' di svariate cellule
staminali nel midollo osseo. Pertanto la lamivudina possiede, in
vitro, un elevato indice terapeutico.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento
La lamivudina e' ben assorbita a livello intestinale, e la
biodisponibilita' della lamivudina orale negli adulti e normalmente
tra l'80 e l'85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di
picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) e' di
circa 1 ora. A dosi terapeutiche, cioe' 4 mg/kg/die (in due dosi ogni
12 ore), la Cmax e' dell'ordine di 1,5-1,9 ug/ml.
La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo
determina un ritardo del tmax e una diminuizione del C max (ridotto
del 47%). Tuttavia la biodisponibilita' della lamivudina (basata
sulla AUC) non ne e' influenzata.
La somministrazione di lamivudina in associazione con zidovudina,
determina un aumento del 13zì nella esposizione alla zidovudina e un
aumento del 28% nei livelli plasmatici di picco. Questo dato non
viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto
non e' necessario alcun adattamento posologico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via
endovenosa, e di 1,3 litri/kg. L'emivita di eliminazione osservata e'
di 5-7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina e' circa
0,32 l/ora/kg: la clearance renale e' predominante ( > 70%) ed
avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici.
La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare
nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacita di
legame con le principali proteine plasmatiche ( < 16%-36% con
l'albumina sierica in studi in vitro).
Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema
nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il
rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquore e nel
siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, e' di circa 0,12.
Non e' nota la reale entita' di tale passaggio ne' il raDporto con
una eventuale efficacia clinica.
Metabolismo
La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via
renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del
ridotto legame con le proteine plasmatiche, e' bassa la probabilita'
di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.
Eliminazione
Studi in pazienti con insufficienza renale dimostrano che
l'eliminazione della lamivudina e influenzata dalla alterata
funzionalita' renale. Il regime posologico raccomandato per i
pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 mil/min e'
riportato nella sezione Posologia (vedi sezione 4.2 Posologia e modo
di somministrazione).
L'interazione con trimethoprim, un costituente del co-
trimoxazolo, causa un aumento del 40,0 della esposizione alla
lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Cio' non richiede
alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche
insufficienza renale (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere e modifiche
posologiche nell'insufficienza renale, sezione 4.2 Posologia e modo
di somministrazione). La somministrazione di co-trimoxazolo con
EPIVIR in pazienti con insufficienza renale deve essere attentamente
valutata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicita' nell'animale, la somministrazione di
lamivudina ad alte dosi non e' stata associata ad alcuna rilevante
tossicita' d'organo. Alle dosi piu' elevate, sono stati osservati
effetti minori sugli indicatori della funzionalita' epatica e renale,
oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti
clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta
eritrocitaria e la neutropenia.
La lamivudina non si e' dimostrata mutagena nei test sui batteri
ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attivita' in un
test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. La
lamivudina non e' genotossica in vivo a dosi che inducono
concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte piu' alte dei livelli
plasmatici previsti in ambito clinico. Poiche' l'attivita' mutagena
in vitro della lamivudina non e' stata confermata dai test in vivo,
ne consegue che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio
genotossico per i pazienti in trattamento.
I risultati di studi a lungo termine di carcinogenesi con la
lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale
cancerogeno relativo all'uomo.
6. FORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Saccarosio PhEur (20% p/v);
Metile p-idrossibenzoato PhEur (E 218);
Propile p-idrossibenzoato PhEur (E 216);
Acido citrico anidro PhEur;
Glicole propilenico PhEur;
Sodio citrato PhEur;
Aroma artificiale di fragola; Aroma artificiale di banana;
Acqua depurata PhEur.
6.2 Incompatibilita'
Non riportate.
6.3 Periodo di validita' 18 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio contenente 240 ml di lamivudina (10 mg/ml) in un flacone
bianco di polietilene ad alta densita' (HDPE) munito di chiusura di
sicurezza a prova di bambino. Alla confezione sono annessi una
siringa dosatore in polipropilene da 10 ml per uso orale ed un
adattatore in polietilene.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
La siringa dosatore per uso orale viene fornita per dosare in
modo accurato la quantita' prescritta di soluzione orale. Le
istruzioni per l'uso sono annesse alla confezione.
Non utilizzare la soluzione orale dopo I mese dalla prima
apertura.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'AMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middiesex UB6 ONN
Regno Unito
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
NIEDICINALI
EU/1/96/0 1 5/009
9. DATA DELLA PRIMA AUTORlZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORlZZAZIONE
08-1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO