ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATIERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
VISTIDE
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flacone contiene cidofovir equivalente a 375 mg/5 ml (75
mg/ml) come cidofovir anidro. La formulazione e' tamponata ad un pH
di 7,4.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Il cidofovir e' indicato per il trattamento della retinite da
citomegalovirus (CMV) nei pazienti con sindrome da immunodeficienza
acquisita (AIDS) e senza disfunzioni renali.
Sino a quando non sara' acquisita ulteriore esperienza clinica,
il cidofovir deve essere utilizzato solo quando le altre terapie
siano considerate non idonee.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di ciascuna somministrazione di cidofovir, devono essere
controllati i livelli di creatinina sierica e di proteinuria.
Non devono essere superate le dosi, la frequenza e la velocita'
di infusione raccomandate. Prima della somministrazione, il cidofovir
deve essere diluito in 100 ml di soluzione salina allo 0,9%
(isotonica). Al fine di minimizzare la potenziale nefrotossicita' del
farmaco, ciascuna infusione di cidofovir deve essere preceduta dalla
somministrazione orale di probenecid e dalla preidratazione per via
endovenosa con soluzione salina.
Dosaggio nei soggetti adulti
- Terapia d'attacco. Si consiglia una dose di cidofovir pari a 5
mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a velocita'
costante nell'arco di 1 ora) da somministrare una volta alla
settimana per due settimane consecutive.
- Terapia di mantenimento. A cominciare da due settimane dopo il
termine della terapia d'attacco, la dose di mantenimento consigliata
e' pari a 5 mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a
velocita' costante nell'arco di 1 ora) da somministrare una volta
ogni due settimane.
La somministrazione di cidofovir deve essere sospesa ed e'
consigliabile instaurare una terapia, di idratazione per via
endovenosa, quando la creatinina plasmatica aumenta di > - 44 umol/l
(> - 0,5 mg/dl) o quando compare una proteinuria persistente > - 2 +.
- Probenecid. Un ciclo di probenecid, somministrato oralmente con
ciascuna dose di cidofovir, puo' ridurre la potenziale
nefrotossicita'. Tutti gli studi clinici eseguiti per verificare
l'efficacia del farmaco, sono stati condotti utilizzando il
probenecid come terapia concomitante al cidofovir. Pertanto al fine
di minimizzare il rischio di nefrotossicita', ogni dose di cidofovir
deve essere accompagnata da un trattamento con probenecid da
somministrare per via orale alle dosi di 2 grammi 3 ore prima della
dose di cidofovir e di 1 grammo dopo 2 ore e 8 ore (per un totale di
4 grammi), dopo il completamento dell'infusione di cidofovir della
durata di 1 ora. Al fine di ridurre la possibilita' di nausea e/o
vomito associati alla somministrazione di probenecid, si raccomanda
al paziente l'ingestione di cibo prima di ciascuna dose di
probenecid. In alcuni casi potrebbe essere necessaria la
somministrazione di farmaci antiemetici. Per i pazienti che
sviluppano sintomi di ipersensibilita' o di allergia al probenecid
(ad esempio eritema, febbre, brividi e anafilassi), occorre prendere
in considerazione l'eventuale impiego di un'appropriata profilassi o
terapia con antistaminici e/o paracetamolo (vedere la sezione 4.3,
Controindicazioni).
- Idratazione. Per minimizzare il rischio di nefrotossicita',
ogni infusione di cidofovir deve essere immediatamente preceduta
dalla somministrazione endovenosa di un litro di soluzione salina
allo 0,9% (isotonica). I pazienti in grado di tollerare un ulteriore
carico di fluidi, potranno ricevere sino a un massimo di 2 litri di
soluzione salina allo 0,9%, somministrata per via endovenosa con ogni
dose di cidofovir. Il primo litro di soluzione salina deve essere
infuso nell'arco di 1 ora immediatamente prima dalla somministrazione
di cidofovir. Il secondo litro, se viene somministrato, deve essere
infuso, nell'arco di 1-3 ore, contemporaneamente all'infusione di
cidofovir o iniziando subito dopo la stessa.
Dosaggio nei soggetti anziani
La sicurezza d'impiego e l'efficacia del cidofovir per il
trattamento dell'infezione da CMV nei pazienti di eta' superiore ai
60 anni non sono state ancora stabilite. Dato che i soggetti anziani
presentano spesso una riduzione della funzione glomerulare, occorre
valutare con particolare attenzione la funzionalita' renale di questi
pazienti, sia prima che durante la somministrazione di cidofovir.
Dosaggio nei bambini e nei neonati
La sicurezza d'impiego e l'efficacia del cidofovir per il
trattamento dell'infezione da CMV nei pazienti di eta inferiore a 18
anni non sono ancora state stabilite. Di conseguenza, il cidofovir e'
sconsigliato per i bambini e i neonati.
Dosaggio in caso di insufficienza renale
L'insufficienza renale e' una delle controindicazioni all'uso del
cidofovir (vedere la sezione 4.3 Controindicazioni); La terapia con
cidofovir non deve essere instaurata in pazienti con creatinina
sierica >133 umol/l (>1,5 mg/dl), clearance creatininica < - 0,92
ml/s (< - 55 ml/minuto) o proteinuria > - 2+ (> - 100 mg/dl), in
quanto non si conoscono le dosi ottimali di induzione e di
mantenimento per i pazienti con compromissione renale moderata o
grave.
Dosaggio in caso di insufficienza epatica
Non sono state stabilite la sicurezza d'impiego e l'efficacia del
cidofovir nei pazienti con malattie epatiche.
Raccomandazioni relative al monitoraggio
La proteinuria sembra essere un indice precoce e sensibile della
nefrotossicita' indotta dal cidofovir. Nei pazienti trattati con
questo farmaco devono essere determinati i livelli di creatinina
sierica e di proteinuria in campioni prelevati durante le 24 ore
immediatamente precedenti alla somministrazione di ciascuna dose di
cidofovir. Nei pazienti che evidenziano livelli di proteinuria > - 2
+, il dosaggio deve essere ripetuto e deve essere instaurata una
terapia di idratazione per via endovenosa. Se a seguito della terapia
di idratazione e' ancora presente una proteinuria > - 2 il
trattamento con cidofovir deve essere interrotto. Continuando la
somministrazione di cidofovir in pazienti con proteinuria persistente
> - 2 anche dopo la terapia di idratazione, si puo' verificare un
peggioramento del danno del tubulo renale prossimale, compresa
glicosuria, riduzione della fosfatemia, uricemia e bicarbonatemia ed
aumento della creatinimia sierica.
Durante il trattamento, i suddetti parametri devono essere
verificati prima della somministrazione di ciascuna infusione e il
trattamento deve essere sospeso in caso di valori alterati.
Non e' stata ancora valutata la ripresa dell'uso del cidofovir in
caso di completa regressione delle alterazioni.
Prima di somministrare ogni dose di cidofovir, occorre eseguire
anche una conta dei globuli bianchi, incluso il conteggio
differenziale dei neutrofili.
I pazienti soggetti a terapia con cidofovir devono essere
avvertiti della necessita' di sottoporsi regolarmente ad esami
oftalmologici.
4.3 Controindicazioni
Il cidofovir e' controindicato nei pazienti con disfunzione
renale (parentesi quadrata) creatinina sierica >133 umol/l (> 1,5
mg/dl) o clearance creatininica < - 0,92 ml/s (< - 55 ml/minuto) o
proteinuria > - 100 mg/dl (proteinuria < - 2+) (parentesi quadrata).
La sicurezza d'impiego di cidofovir non e' stata valutata nei
pazienti trattati con altri agenti potenzialmente nefrotossici, come
ad esempio: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, pentamidina
per via endovenosa o vancomicina.
La somministrazione concomitante del cidofovir e dei farmaci
suddetti e' controindicata. Il cidofovir e' controindicato anche in
pazienti con ipersensibilita' al farmaco.
L'iniezione endo-oculare diretta di cidofovir e' controindicata e
potrebbe comportare una significativa diminuzione della pressione
endo-oculare e una compromissione della vista.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Il cidofovir deve essere usato solamente per infusione
endovenosa e non deve essere somministrato tramite iniezione
endo-oculare. L'infusione del farmaco deve essere praticata solamente
in vene con adeguato flusso ematico che consenta una rapida
diluizione e distribuzione. La terapia con cidofovir deve essere
associata alla somministrazione di probenecid per via orale e ad una
adeguata preidratazione per via endovenosa con soluzione salina
isotonica Nei pazienti che non possono ricevere il probenecid a causa
di ipersensibilita' clinicamente grave a questo farmaco o ad altri
prodotti medicinali contenenti sulfamidici la somministrazione di
probenecid deve essere considerata qualora i potenziali benefici
della terapia superino i potenziali rischi del trattamento con
cidofovir.
L'uso di cidofovir senza la somministrazione concomitante di
probenecid non e' stato clinicamente valutato. Un programma di
desensibilizzione al probenecid non e' raccomandato.
Prima della somministrazione di ciascuna dose di cidofovir, deve
essere eseguito un monitoraggio della funzionalita' renale
(creatinina sierica e proteinuria).
Alterazioni della funzionalita' renale richiedono interruzione ed
eventuale sospensione della terapia (vedere la sezione 4.2 Posologia
e modo di somministrazione).
Insufficienza renale
La nefrotossicita' dose-dipendente costituisce il principale
aspetto tossico limitativo del dosaggio relativo alla
somministrazione di cidofovir. La proteinuria, misurata tramite
analisi delle urine in laboratorio clinico, potrebbe essere un indice
precoce di nefrotossicita'. I pazienti sottoposti settimanalmente a
trattamento con cidofovir per via endovenosa a dosi di 0,5 o 1,0
mg/kg, senza somministrazione concomitante di probenecid e con o
senza preidratazione endovenosa con soluzione salina (isotonica), non
hanno evidenziato segni di nefrotossicita' significativa legata al
farmaco (definita come creatinina plasmatica > - 177 umol/l (> - 2,0
mg/dl), mentre i pazienti trattati con cidofovir al dosaggio di 3,0 -
5,0 o 10,0 mg/kg, senza somministrazione concomitante di probenecid,
hanno evidenziato danni a carico delle cellule tubulari prossimali,
inclusa glicosuria, riduzione di fosfato, acido urico e bicarbonato
nel siero ed aumento della creatinina sierica. In alcuni pazienti, la
tossicita' renale e' risultata parzialmente reversibile.
Ematologia
Nei pazienti trattati con cidofovir e' stata osservata
l'insorgenza di neutropenia reversibile. Questa alterazione non e'
stata associata a postumi clinici e non sembra essere dose-
dipendente. In alcuni casi, la neutropenia si e' risolta nel corso
della terapia con cidofovir, mentre in altri casi e' scomparsa solo
dopo la sospensione del trattamento.
Analisi di laboratorio
Prima della somministrazione di ogni dose di cidofovir deve
essere controllata la funzionalita' renale! (analisi routinaria delle
urine e creatinina sierica) e verificati i risultati. E' necessario
inoltre eseguire regolari conteggi dei neutrofili.
Altre precauzioni
Il cidofovir deve essere considerato potenzialmente cancerogeno
nell'uomo (vedere la sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Occorre valutare con cautela se sia opportuno o meno instaurare
una terapia con cidofovir in pazienti affetti da diabete mellito, in
quanto si tratta di soggetti potenzialmente esposti ad un maggior
rischio di sviluppare ipotonia oculare.
I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che il
cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia
nell'animale. Sebbene queste alterazioni non siano state osservate
negli studi clinici con cidofovir, tuttavia potrebbero verificarsi
anche nei soggetti umani e provocare infertilita'. Gli uomini devono
essere informati della necessita' di usare metodi contraccettivi di
barriera durante e per 3 mesi dopo il trattamento con cidofovir.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Il probenecid e' noto interagire con il metabolismo o la
secrezione tubulare renale di molti altri farmaci (ad esempio,
paracetamolo, aciclovir, inibitori dell'enzima di conversione
dell'angiotensina, acido aminosalicilico, barbiturici,
benzodiazepine, bumetamide, clofibrato, metotrexato, famotidina,
furosemide, agenti anti-infiammatori non steroidei, teofillina e
zidovudina).
I pazienti in trattamento con zidovudina devono interrompere
temporaneamente la somministrazione di zidovudina o ridurne la dose
del 50% nei giorni in cui viene somministrato il cidofovir, in quanto
il probenecid riduce la clearance metabolica della zidovudina
Le interazioni di cidofovir, probenecid e dei farmaci anti- HIV,
inclusi di inibitori della proteasi HIV, non sono state studiate
mediante sperimentazione clinica
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Il cidofovir, somministrato con dosaggio inferiore a quello
terapeutico e' embriotossico nei ratti e nei coniglio. Una
significativa incidenza di anomalie fetali esterne, dei tessuti molli
e dello scheletro, si e' manifestata nei conigli trattati con 1,0
mg/kg/die, dose che e' risultata tossica anche per la madre.
Non esistono studi relativi agli effetti del cidofovir nelle
donne in gravidanza. Il farmaco non deve essere usato durante la
gravidanza.
Le donne in eta' fertile devono essere informate della necessita'
di utilizzare un mezzo efficace di contraccezione durante il
trattamento con cidofovir.
Non e' noto se il cidofovir venga escreto nel latte umano. In
considerazione del fatto che molti farmaci vengono escreti nel latte
umano, le madri che allattano e in trattamento con cidofovir devono
essere informate della necessita' di sospendere la terapia con
cidofovir o di interrompere l'allattamento. Nelle ratte gravide e'
stato osservato il passaggio della barriera placentare da parte di un
metabolita del farmaco. L'escrezione di metaboliti del farmaco nel
latte di animali durante la lattazione non e' stata studiata.
Per ulteriori informazioni, fare riferimento alla Sezione 4.4
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Durante il trattamento con cidofovir e' possibile che si
verifichino effetti indesiderati come ad esempio l'astenia. Si
raccomanda al medico di parlare di questa eventualita' con i pazienti
e di consigliarli in base alle condizioni patologiche individuali e
al grado di tolleranza al farmaco.
4.8 Effetti indesiderati
Nel corso di studi clinici controllati condotti con cidofovir in
pazienti con AIDS e retinite da CMV, gli effetti indesiderati piu'
frequentemente riportati sono stati i seguenti: proteinuria 51%,
febbre 43%, astenia 32%, nausea con vomito 26%, e rash 19%. Tali
livelli di incidenza sono stati calcolati indipendentemente dalla
relazione con i farmaci in studio (cidofovir o probenecid) o alla
gravita' dei sintomi. Le reazioni avverse riportate come gravi e
verificatesi in almeno il 5% dei pazienti sono state le seguenti:
proteinuria 13%, neutropenia 10%, febbre 9%, morte 8%, infezione 8%,
aumento della creatinina 8%, dispnea 7%, polmonite 7%, astenia 6%,
nausea con vomito 5%. Tutti i casi di decesso avvenuti durante lo
studio sono stati attribuiti a complicazioni secondarie all'AIDS e
non al cidofovir.
Le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti e
riportate come possibili o probabili conseguenze del cidofovir sono
state le seguenti: proteinuria 41%, neutropenia 18%, astenia 15%,
aumento della creatinina 14%, febbre 13%, alopecia 12%, nausea senza
vomito 10%.
Le reazioni avverse gravi verificatesi in almeno il 5% dei
pazienti e riportate come possibili o probabili conseguenze del
trattamento con cidofovir sono state le seguenti: proteinuria 11%,
neutropenia 9% e aumento della creatinina 7%.
Le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti e
riportate come possibili o probabili conseguenze del trattamento con
probenecid sono state le seguenti: febbre (18%), rash (13%), nausea
con vomito (12%) e nausea senza vomito (10%).
L'incidenza di pressione oculare interna ridotta (diminuzione di
> - 50% rispetto ai valori basali di pretrattamento) e' stata del 9%.
4.9 Sovradosaggio
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio di cidofovir. In
entrambi i casi, il sovradosaggio si e' verificato durante la prima
dose di induzione e non sono state somministrate altre dosi di
cidofovir. Un paziente aveva ricevuto una dose singola di l 6,4 mg/kg
e l'altro paziente aveva ricevuto una dose singola di 17,3 mg/kg.
Entrambi i pazienti erano ospedalizzati e trattati con dosi
profilattiche di probenecid per via orale e idratazione intensa per
un periodo da 3 a 7 giorni. Uno di questi pazienti aveva evidenziato
una lieve alterazione transitoria della funzionalita' renale, mentre
nell'altro paziente non era stata riscontrata alcuna alterazione
della funzionalita' renale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Codice ATC: J05 (antivirale per uso sistemico)
Caratteristiche generali
Il cidofovir e' un analogo della citidina, con azione in vitro e
in vivo contro il citomegalovirus (CMV) patogeno nell'uomo (HCMV). I
ceppi resistenti al ganciclovir potrebbero essere sensibili al
cidofovir..
Meccanismo di azione
Il cidofovir sopprime la replicazione del CMV tramite inibizione
selettiva della sintesi del DNA virale. I dati biochimici confermano
l'inibizione selettiva della DNA polimerasi di HSV-1, HSV-2 e CMV ad
opera del cidofovir difosfato, il metabolita intracellulare attivo
del cidofovir. Il cidofovir difosfato inibisce queste polimerasi
virali a concentrazioni che sono da 8 a 600 volte inferiori a quelle
necessarie per inibire le DNA polimerasi alfa, beta e gamma del DNA
delle cellule umane. L'incorporazione del cidofovir nel DNA virale
riduce la velocita' di sintesi del DNA virale.
Il cidofovir penetra nelle cellule per endocitosi in fase fluida
e viene fosforilato a cidofovir monofosfato e successivamente a
cidofovir difosfato. Inoltre, viene formato anche un derivato
fosfo-colinico. Contrariamente al ganciclovir, il metabolismo del
cidofovir non e' ne' dipendente ne' facilitato dalla presenza del
virus. Gli effetti antivirali prolungati del cidofovir sono collegati
all'emivita dei metaboliti; l'emivita di cidofovir difosfato nelle
cellule e' di 17-65 ore. Inoltre, il derivato fosfo-colinico ha
un'emivita di 87 ore.
Attivita' antivirale
Il cidofovir e' risultato attivo in vitro, contro il CMV, un
membro della famiglia herpesviridae. L'attivita' antivirale e'
riscontrabile a concentrazioni considerevolmente inferiori a quelle
che causano la morte nei monostrati cellulari. La sensibilita' in
vitro di alcuni ceppi virali al cidofovir sono illustrate nella
tabella seguente:
_____________________________________________________________________
Attivita' inibitoria del cidofovir sulla moltiplicazione virale
in coltura cellulare
_____________________________________________________________________
Virus IC 50 (uM)
_________________________________ _________________________
Ceppi di CMV wild type 0,7 (+ - 0,6)
Ceppi di CMV resistenti al ganciclovir 7,5 (+ - 4,3)
Ceppi di CMV resistenti al foscarnet 0,59 (+ - 0,07)
_____________________________________________________________________
L'azione in vivo contro il CMV nell'uomo e' stata confermata
tramite studi clinici controllati relativi alla somministrazione di
cidofovir per il trattamento della retinite da CMV in pazienti
affetti da AIDS. Questi studi hanno dimostrato un rallentamento
statisticamente significativo della progressione della retinite da
CMV nei pazienti trattati con cidofovir rispetto ai gruppi di
controllo.
Il tempo mediano alla progressione della retinite in due studi
relativi alla valutazione dell'efficacia (studi GS-93-106 e
GS-93-105, entrambi condotti su pazienti non trattati in precedenza
per la retinite da CMV) e' stato rispettivamente per il braccio di
trattamento di 120 gg, contro 22 gg e 21 gg per i bracci non trattati
(trattamento differito).
Nello studio GS-93-107 condotto in pazienti che avevano avuto una
ricaduta dopo il trattamento con altri farmaci, il tempo mediano di
progressione della retinite e' stato di 115 giorni.
Resistenza virale
A seguito della selezione in vitro di ceppi di HCMV resistenti al
ganciclovir, la resistenza crociata tra ganciclovir e cidofovir e'
stata evidenziata da mutazioni selettive del ganciclovir nel gene
della DNA polimerasi del CMV ma non da mutazioni nel gene UL97.
Nessuna resistenza crociata tra foscarnet e cidofovir e' stata
evidenziata da mutanti selettivi del foscarnet. I mutanti selettivi
del cidofovir hanno dimostrato una mutazione nel gene della DNA
polimerasi e una resistenza crociata al ganciclovir, ma sono
risultati suscettibili al foscarnet.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
La principale via di eliminazione del cidofovir e' risultata
essere l'escrezione renale del farmaco non metabolizzato, tramite una
combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Nei
pazienti con funzione renale normale, la dose endovenosa e' stata
recuperata nell'urina in ragione dell'80 - 100% in 24 ore, sotto
forma di cidofovir non metabolizzato. Non sono stati individuati
metaboliti del cidofovir nel siero o nell'urina dei pazienti.
Al termine dell'infusione di cidofovir somministrata nell'arco di
un'ora in ragione di 5 mg/kg + probenecid orale, la concentrazione
sierica media (+ - DS) di cidofovir era di 19,6 (+ - 7,18) ug/ml. I
valori medi della clearance sierica totale, il volume di
distribuzione allo stato stazionario e l'emivita di eliminazione
terminale sono risultati rispettivamente pari a 138 (+ - 36)
ml/ora/kg, 388 (+ - 125) ml/kg e 2,2 (+ - 0,5) ore.
Le cinetiche dose-indipendenti sono state dimostrate per dosi
singole di cidofovir comprese nell'intervallo da 3 a 7,5 mg/kg.
Legame proteico in vitro
In vitro, il legame proteico del cidofovir con le proteine
plasmatiche o sieriche e' risultato pari al 10% o inferiore in un
intervallo di concentrazione da cidofovir da 0,25 a 25 ug/ml.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi preclinici condotti su animali da laboratorio hanno
dimostrato che la nefrotossicita' costituisce il principale aspetto
tossico del cidofovir.
Evidenza dell'azione nefroprotettiva di probenecid e' stata
evidenziata in uno studio condotto per 52 settimane nella scimmia
cynomolgous trattata con cidofovir 2,5 mg/kg per via endovenosa, una
volta alla settimana e con probenecid 1 g, per via orale.
Cancerogenesi
Uno studio di tossicita' condotta per 26 settimane per via
endovenosa, ha evidenziato un aumento significativo dell'incidenza di
adenocarcinoma mammario nelle femmine dei ratti e di carcinomi della
ghiandola di Zymbal nei ratti maschi e femmine trattati con.livelli
plasmatici di cidofovir inferiori a quelli terapeutici. In uno studio
separato, iniezioni sottocutanee di cidofovir somministrate una volta
alla settimana per 19 settimane consecutive, hanno causato lo
sviluppo di adenocarcinomi mammari nelle femmine di ratti trattate a
dosi basse pari a 0,6 mg/kg/settimana. In entrambi gli studi,
l'insorgenza dei tumori e' stata osservata entro 3 mesi dalla
somministrazione del farmaco. Non sono stati riscontrati tumori nelle
scimmie cynomolgus sottoposte a trattamento per via endovenosa con
cidofovir per 52 settimane a dosi fino a 2,5 mg/kg/settimana, una
volta la settimana.
Mutagenesi e tossicologia sulla riproduzione
Studi hanno evidenziato che cidofovir e' clastogenico in vitro a
100 ug/ml ed e' embriotossico nei ratti e nei conigli.
Nessuna risposta mutagenica e' stata evidenziata da cidofovir a
dosi fino a 5 mg/piastra in presenza e assenza di attivazione
metabolica con frazione epatica S-9 di ratto in saggi microbiologici
che hanno utilizzato Salmonella typhimurium per sostituzioni di
coppie di basi o mutazioni per spostamento del quadro di lettura
(Ames) e Escherichia coli per mutazioni inverse.
Un aumento nella formazione di eritrociti policromatofili
micronucleati in vivo e' stato osservato nei topi sottoposti a
somministrazione intraperitoneale di dosi elevate tossiche di
cidofovir (> - 2000 mg/kg).
In vitro, il cidofovir ha causato aberrazioni cromosomiche nei
linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica
(frazione S-9). Nei 4 livelli di cidofovir sottoposto ai tests (da
12,5 a 100 ug/ml), la percentuale di metalasi danneggiate e il numero
di aberrazioni per cellula sono aumentati in relazione alla
concentrazione.
Non sono stati osservati effetti indesiderati a carico della
fertilita' o della riproduzione in genere, a seguito di iniezioni
endovenose di cidofovir somministrate una volta alla settimana a
ratti maschi, per 13 settimane consecutive a dosi fino a 15
mg/kg/settimana. Le femmine di ratti trattate per via endovenosa una
volta alla settimana con dosi pari a 1,2 mg/kg/settimana o piu'
elevate, per periodi fino a 6 settimane prima dell'accoppiamento e
per 2 settimane dopo l'accoppiamento, hanno evidenziato una riduzione
nel numero della prole e dei nati vivi per nidiata ed un aumento dei
casi di riassorbimento precoce del feto per nidiata. Gli studi sullo
sviluppo perinatale e postnatale condotti su femmine di ratti
trattate con iniezioni sottocutanee di cidofovir una volta al giorno
a dosi fino a 1,0 mg/kg/die, a partire dal settimo giorno di
gestazione fino al 21.mo giorno dopo il parto (circa 5 settimane),
non hanno evidenziato effetti avversi a carico della vitalita',
crescita, comportamento, sviluppo sessuale o capacita' riproduttiva
della prole. La somministrazione giornaliera di cidofovir per via
endovenosa durante il periodo dell'organogenesi, a dosi di 1,5
mg/kg/die nelle ratte gravide e a dosi di 1,0 mg/kg/die nelle
coniglie gravide, ha causato una riduzione del peso corporeo del
feto. Nessun effetto embriotossico e' stato osservato alla dose di
0,5 mg/kg/die nelle ratte e 0,25 mg/kg/die nelle coniglie.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Idrossido di sodio
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni inietabili
6.2 Incompatibilita'
E' stata dimostrata la stabilita' chimica e fisica della miscela
di VISTIDE e soluzione salina in flaconi di vetro e in sacche per
infusione realizzate sia in cloruro di polivinile (PVC) che in
copolimero di etilene/propilene e in set in PVC per samministrazione
endovenosa.
Non sono disponibili dati relativi all'aggiunta di altri farmaci
o sostanze per somministrazione endovenosa alla miscela di cidofovir.
Non e' stata valutata la compatibilita' con la soluzione di Ringer,
la soluzione di Ringer lattato o soluzioni batteriostatiche per
infusione.
6.3 Periodo di validita'
La validita' di VISTIDE e' di 2 anni se conservato alla
temperatura di 15 gradi-30 gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il cidofovir deve essere conservato a temperatura compresa tra
15gradi e 30 gradi C.
Le soluzioni di cidofovir per infusione di cui non si prevede un
utilizzo immediatamente dopo la preparazione possono essere
conservate in frigorifero (2-8 gradi C) per non oltre 24 ore, se la
ricostituzione e' effettuata in condizioni asettiche. Il congelamento
o la conservazione per periodi superiori a 24 ore non e'
raccomandato. Prima dell'uso, e' necessario riportare a temperatura
ambiente le soluzioni precedentemente conservate in frigorifero.
Il cidofovir e confezionato in flaconi monouso. I flaconi
parzialmente utilizzati devono essere eliminati.
6.5 Natura e contenuto della confezione
La soluzione sterile di cidofovir e' fornita in flaconi di vetro
da 5 ml, con volume nominale di 5 ml.
I componenti del contenitore e del tappo includono: flacone in
vetro al borosilicato Tipo I; tappi sigillanti di butile grigio
rivestito di TeflonTM e guarnizioni aggraffate di alluminio con
linguetta di plastica a strappo. Ogni confezione contiene un flacone
da 5 ml ed il foglio illustrativo.
6.6 Istruzioni per l'uso
Metodo di preparazione e somministrazione
Come per tutti i prodotti parenterali, ispezionare i flaconcini
prima della somministrazione per verificare l'eventuale presenza di
particelle e di scolorazione.
Con una siringa, estrarre il volume appropriato di VISTIDE dal
flaconcino e trasferire in condizioni asettiche la dose in una sacca
per infusione contenente 100 ml di soluzione salina isotonica allo
0,9%; mescolare accuratamente. Somministrare al paziente l'intero
volume per via endovenosa, a velocita' costante nell'arco di 1 ora,
utilizzando una pompa per infusione standard. La somministrazione di
VISTIDE deve essere effettuata da personale sanitario con adeguata
esperienza nel trattamento di pazienti affetti da AIDS.
Manipolazione e smaltimento
Si raccomanda di adottare adeguate misure di precauzione, incluso
l'uso di attrezzature di sicurezza appropriate per la preparazione,
la somministrazione e lo smaltimento di VISTIDE. La preparazione di
VISTIDE deve essere eseguita in una camera a flusso laminare. Il
personale addetto alla preparazione del farmaco deve indossare guanti
chirurgici, occhiali di sicurezza e un camice per sala operatoria
aperto dietro e munito di polsini. Se VISTIDE viene a contatto con la
pelle o le mucose, lavare le zone colpite e sciacquarle
abbondantemente con acqua. Per lo smaltimento, i residui di VISTIDE e
di tutte le altre sostanze usate per la preparazione e la
somministrazione della soluzione, devono essere posti in un
contenitore a prova di tenuta e di perforazione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE SUL MERCATO
Pharmacia e Upjhon S.A.
Route d'Esch, 52
1470 Luxembourg G.D. Luxembourg:
8. NUMERO DI ISCRI ZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DELLA REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO