Allegato A
PROGETTO TRAPIANTI DI ORGANI SOLIDI IN PAZIENTI HIV +
Programma Nazionale
Il trapianto di rene, rene-pancreas, cuore e polmone nei soggetti con
infezione da HIV
• Protocollo per la selezione, il trattamento immunosoppressivo e
antiretrovirale ed il monitoraggio post-trapianto
• Criteri di idoneita' dei Centri Trapianti
Protocollo definitivo - operativo dal 14 ottobre 2009
I. Caratteristiche del Programma:
Trapianto d'organo in pazienti con infezione da HIV.
A) Criteri di arruolamento in lista d'attesa
L'iscrizione di un paziente sieropositivo per HIV deve essere
comunicata al CRT di afferenza e da questi contestualmente al CNT.
Ogni paziente puo' essere iscritto in un solo Centro Trapianto sul
territorio nazionale.
B) Unita' di monitoraggio Centro Nazionale Trapianti.
C) Requisiti dei Centri Trapianto autorizzati ad eseguire trapianti
d'organo in soggetti con infezione da HIV
Il Centro trapianti, unitamente a quanto previsto dal punto B), comma
2 e dal punto comma I dell'accordo tra il Ministero della Salute, le
Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sui requisiti
delle strutture idonee ad effettuare trapianti di organi e tessuti e
sugli standard minimi di cui all'art. 16 della legge 91/99, deve
garantire:
1. Esistenza nella stessa unita' ospedaliera e/o collaborazione con
una Divisione di Malattie Infettive in ambito metropolitano dotata di
reparto di degenza ordinaria e di Day Hospital, formalizzata mediante
atti dei Legali Rappresentanti.
2. La Clinica/Divisione di Malattie Infettive dovra' ccrtificare di
sottoporre, al momento della rilevazione, a terapia antiretrovirale
un numero non inferiore a 400 pazienti/anno in follow-up attivo. Tale
requisito garantisce la necessaria esperienza di management clinico
dei pazienti.
3. Esistenza e/o collaborazione, formalizzata mediante atti dei
Legali Rappresentanti, con un servizio di Microbiologia e Virologia
che, unitamente alle indagine batteriologiche, virologiche,
micologiche e parassitologiche, indispensabili per una corretta
gestione dei pazienti immunocompromessi, assicuri l'esecuzione di:
• Test per la determinazione della Viremia plasmatica di HIV
• Test genotipico delle mutazioni di resistenza di HIV
• Viremia quantitativa di' HCV e HBV
• Ricerca di resistenza per i farmaci anti-HBV
4. Il Centro trapianti deve inoltre provvedere all'addestramento del
personale sulla scrupolosa adozione delle precauzioni universali,
sulla possibilita' di introdurre in uso presidi di sicurezza nonche'
garantire la disponibilita' dci farmaci necessari alla corretta
applicazione della profilassi post-esposizione (PPE) per gli
operatori sanitari secondo i protocolli nazionali attualmente
vigenti.
Il paziente trapiantato afferira' al Centro Trapianti per tutte le
problematiche cliniche pre-, peri- e post-trapianto. Il reparto di
Malattie Infettive presso il Centro Trapianti, si prendera' cura
della gestione delle problematiche specifiche nella fase
peri-trapianto mentre per quanto riguarda il follow-up il paziente
verra' riaffidato al Centro che lo ha segnalato e dal quale verra'
seguito, sempre con il coordinamento del Centro Trapianti. Va
sottolineato infatti che il trapianto d'organo in soggetti con
infezione da HIV presenta una complessita' tale che rende
indispensabile, al fine di garantire la massima sicurezza sia per i
pazienti che per gli operatori sanitari, il mantenimento di una
stretta collaborazione tra il Centro Trapianti e le strutture esterne
che seguono il paziente nella fase pre-e post-trapianto.
D) Centri trapianto partecipanti
Tutti i Centri Trapianto autorizzati dal CNT, sulla base del possesso
degli specifici requisiti previsti dal presente protocollo.
E) Selezione dei pazienti
Tutti i potenziali candidati saranno valutati presso i Centri
partecipanti al programma ed i loro dati verranno inseriti in un
apposito data-base, indipendentemente dalla valutazione finale. Si
raccomanda che i Centri Trapianto procedano in prima istanza alla
verifica preliminare della sussistenza dei criteri aggiuntivi
previsti dal presente protocollo, prima della effettuazione degli
accertamenti comunque previsti dal protocollo del Centro Trapianti I
pazienti con caratteristiche rispondenti ai criteri di inclusione
proposti verranno inseriti nelle liste d'attesa, secondo le modalita'
gia' in essere per i pazienti senza infezione da HIV.
I criteri di inclusione proposti comprendono, oltre a quelli generali
per il trapianto vigenti presso i singoli centri, anche alcuni
specifici, relativi all'infezione da HIV.
F) Criteri aggiuntivi di inclusione
• Infezione da HIV documentata
• Capacita' di fornire/acquisire il Consenso informato
• Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale con conta di
linfociti CD4+ circolanti, stabilmente ≥ 200/mmc.
• Pazienti in terapia antiretrovirale, con conta dei linfociti CD4+
≥200/mmc, stabile da almeno 6 mesi e HIV-1-RNA undetectable al
momento dell'inclusione in lista
Compliance al trattamento immunosoppressivo e antiretrovirale ed alla
profilassi delle infezioni opportunistiche, se indicata.
I pazienti verranno monitorati, a cura del centro che ha in carico il
paziente, per CD4 e HIV-RNA con cadenza trimestrale durante la
permanenza in lista d'attesa, I risultati andranno inviati
tempestivamente al Centro Trapianti.
La perdita di uno o piu' criteri di inclusione determina uscita
temporanea dalla lista fino al recupero di validita' di tutti i
criteri di inclusione.
G) Criteri di esclusione
l Mancanza dei criteri immuncilogici e virologici di inclusione
2. Storia di patologie opportunistiche per le quali non esistono al
momento attuale opzioni terapeutiche efficaci (Criptosporidiosi,
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva, Infezioni da
Mycobacterium abscessus, etc.)
3. Diagnosi di Sarcoma di' Kaposi viscerale
4. Storia di neoplasia (eccezion fatta per carcinoma baso-cellulare
ed il carcinoma in situ della cervice con disease-free documentata
superiore ai 5 anni; la guarigione dalla patologia neoplastica dovra'
essere certificata da uno specialista oncologo)
II. Procedure del programma
A) Valutazione infettivologica pre-trapianto dei candidati
Con rferinento alla situazione immunologica nei confronti dei
patogeni di seguito elencati, sarebbe auspicabile disporre di dati,
raccolti nelle fasi precoci dell'infezione da HIV.
I. Marker HBV* e HCV* (se HBsAg positivi determinazione HBV-DNA
serico, genotipo, ricerca resistenze verso farmaci antivirali
anti-HBV, HDV-Ab e HDV-Ag; se anti-HCV positivi determinazione
HCV-RNA quantitativo con genotipo)
2. Sierologia toxoplasmosi *
3. Sierologia virus erpetici: HCMV*, HSV, VZV, EBV*, HHV-6, HHV-8. Si
raccomanda la determinazione della viremia con PCR, nei casi si
sieropositi vita' a HHV-6 e HHV-8
4. Imradermoreazionc con 5 unita' di PPD (da considerarsi positiva se
diametro ≥= 5 mm). In alternativa e' possibile effettuare test che
misurano la produzione di interferonc gamma dopo stimolazione con
antigeni specifici di /11. Tubercolosis (quantiferon-TB Gold Test e
T-SPOT TB), Il riscontro di positivita' all'intradermoreazione
tubercolinica o a quantiferon o T-SPOT TB, impone una accurata
valutazione del paziente con indagini cliniche, strumentali nonche'
microbiologiche su escreato, urine, feci e sangue mirate alla ricerca
di micobatteri. La tubercolosi attiva controindica il trapianto di
qualunque organo. I pazienti per i quali venga esclusa la presenza di
malattia tubercolare in atto devono essere trattati con Isoniazide
(300 mg/die) in associazione a vitamina B6 per 6 mesi a partire dalla
30 giornata post-trapianto. Cio' appare nella sua reale importanza se
si considera la difficolta' che pone la terapia antitubercolare nel
post-trapianto a causa delle interferenze farmacologiche tra
rifampicina e farmaci immunosoppressori e anti-retrovirali
5. Sierologia per la Lue, Tutti i pazienti che presentano una
positivita' delle indagini sierologiche per la lue devono essere
sottoposti a rachicentesi, se compatibile con le condizioni
dell'assetto coagulativo, per la determinazione di PTA-ABS sul
liquor. Pazienti che non abbiano mai ricevuto trattamento specifico o
che presentino positivita' di FTA-ABS sul liquor devono ricevere
adeguato trattamento pre-trapianto (Penicillina G 12 milioni di'
unita'/die e.v. per 10 giorni o Ceftriaxone 1 gr/die per 14 giorni)
6. Tampone nasale e ascellare o inguinale per ricerca Staphvlococcus
aureus meticillino-resistente (MRSA)#. Se colonizzati a livello
nasale verranno sottoposti ad un trattamento di "decolonizzazione"
con un unguento a base di mupirocina 2% (2 applicazioni al di per 5
giorni); se colonizzati a livello cutaneo verranno sottoposti a bagni
quotidiani per 10 giorni con sapone a base di clorexidina; al termine
della terapia verranno ripetuti tamponi di controllo
7. Esame coproparassitologico
8. Coprocol tura # + tampone rettale per ricerca enterococchi
vancomicino-resistenti
9. Urinocoltura #
10. Ecotomografia addominale
Il, Ortopantomografia con bonifica di eventuali foci dentari
12. Altri esami batteriologici solo su indicazione clinica
13. Visite cd esami specialistici preventivi in funzione dei dati
anamnestici e della visita clinica (visita oncologica, urologica,
ginecologica, etc....)
* determinazioni vanno ripetute ogni 2 mesi nei pazienti
sieronegativi
# da ripetere al momento del trapianto
B) Vaccinazioni
• Vaccinazione antipneumococcica
• Vaccinazione antinfluenzale
• Vaccinazione anti epatite B (nei soggetti sprovvisti di immunita'
naturale o vaccinale)
• Vaccinazione anti epatite A (nei soggetti sprovvisti di immunita'
naturale o vaccinale)
C) Profilassi antibatterica peri-operatoria
Verranno utilizzati gli scherni di profilassi antibatterica in uso
presso ciascun centro.
D) Profilassi anti-infettive o protocolli di sorveglianza da attuarsi
nel periodo post-operatorio
L'instaurazione di regimi profilanici anti-infettivi da protrarsi
anche per lungo tempo dopo il trapianto, costituisce ormai una
consuetudine in numerosi centri soprattutto statunitensi. infatti
dimostrato che la somministrazione di cotrimexazolo a basso dosaggio
in grado di prevenire la polmonite da Pneumocystis jiroveci cosi'
come basse dosi di acyclovir cancellano di fatto il problema delle
infezioni muco-cutanee da virus dell'herpes simplex. Il crescente
problema di contenimento dei costi e la tossicita' legata
all'assunzione cronica di terapie multifarmacologiche impone peraltro
una rivisitazione di tale approccio.
1. HSV-1, HSV-2. In presenza di immunita' da pregressa infezione nel
ricevente, non si ritiene utile la profilassi delle infezioni da HSV
alla luce della semplicita' di trattamento (Acyclovir 400 mg b.i.d.
per 10 giorni) delle manifestazioni cliniche in caso di
riattivazione. Qualora il ricevente risultasse ann-HSV-1 o anti-HSV-2
negativo allo screening pre-trapianto e ricevesse un organo da
donatore positivo per gli anticorpi anti-HSV 1 o 2 rispettivamente,
deve essere intrapresa profilassi con acyclovir 400 mg ogni 12 ore da
proseguire almeno per i primi 3 mesi post-trapianto con attento
monitoraggio clinico e virologico.
2. Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondi. Nonostante la bassa
incidenza dell'infezione da Pneumocystis jiroveci nel trapianto di
rene, l'entita' dell'immunosoppressione, indotta farmacologicamentc
nel corso dei primi mesi post-trapianto, suggerisce di adottare una
profilassi primaria sistematica in tutti i pazienti mediante
l'impiego di cotrimoxazolo (160 mg di TMP) a giorni alterni in
associazione ad acido folico nel corso dei primi 6 mesi
post-trapianto. In pazienti che presentino al 6° mese livelli di CD4
≤ 200/mmc la profilassi andra' proseguita come raccomandato dalle
linee guida. Tale profilassi risulta inoltre efficace anche nel
prevenire la toxoplasmosi.
3. Infezione da citomegalovirus umano (HCMV). Del tutto contrastanti
sono i risultati di studi clinici randomizzati tesi a valutare il
ruolo della somministrazione profilattica di acyclovir, ganciclovir,
foscarnet o di immunoglobuline "iperimmuni" anti-HCMV. Non si ritiene
pertanto di raccomandare alcun regime profilattico ma di effettuare
una sorveglianza virologica nel corso dei primi 3 mesi post-trapianto
sulla base della quale impostare la terapia pre-sintomatica. Va
aggiunto che in tal modo e' inoltre possibile prevenire l'emergenza
di ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir e/o al foscarnet, che
classicamente si accompagna a trattamenti antivirali protratti nel
tempo. E' infatti noto che le attuali strategie profilattiche
dell'infezione da HCMV in molti centri di trapianto prevedono la
somministrazione di ganciclovir per via venosa o valganciclovir per
via orale per tempi che si protraggono per 100-200 giorni dopo il
trapianto. Si raccomanda pertanto il controllo settimanale di
antigenernia pp65 o preferibilmente di HCMV-DNA nel sangue periferico
nel corso delle prime 12 settimane post-trapianto. Successivamente
controlli mensili o su indicazione clinica. La terapia
pre-sintomatica anti-citomegalovirus andra' effettuata con
ganciclovir (5 mg/kg b.i.d. e.v.) o valganciclovir 900 mg per os ogni
12 ore (posologia da correggere in caso di insufficienza renale) per
almeno 14 giorni o sino alla negativizzazione dell'antigenemia o
della DNAemia utilizzando valori soglia da concordare in base alla
tipologia e performance dei test erogati dai singoli laboratori (il
CNT e' a disposizione per fornire specifica consulenza per
individuare la migliore strategia da seguire nei singoli centri). La
terapia con ganciclovir o valganciclovir andra' somministrata alle
medesime dosi in presenza di infezione sintomatica. In caso di
persistenza di livelli elevati di antigenemia o di DNAemia o di
incremento dell'antigenemia in associazione a positivita' della
vireinia va fortemente sospettata la presenza di infezione sostenuta
da ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir ed e' quindi opportuno,
effettuare le indagini virologiche per l'individuazione di eventuali
mutanti resistenti e provvedere all'instaurazione di terapia con
foscarnet (90 mg/kg b.i.d.). Per la frequente coesistenza di
resistenza sia a ganciclovir che a cidofovir, tale farmaco andra'
impiegato solo dopo che ne sia stata documentata la sensibilita'.
Cidofovir andra' somministrato insieme a probenecid, seguendo lo
schema convenzionale di somministrazione (2 sointninistrazioni' da 5
mg/kg a distanza di una settimana, seguite da 5 mg/kg ogni due
settimane), sino a negativizzazione del parametro virologico
monitorizzato.
4. EBV. I pazienti verranno sottoposti, con cadenza trimestrale, a
prelievo ematico per la determinazione quantitativa con metodica PCR
del DNA di EBV.
5. HHV-6. I pazienti verranno sottoposti, con cadenza settimanale per
i primi 3 mesi post-trapianto, a prelievo ematico per la
determinazione qualitativa con metodica PCR del DNA di HHV-6.
6. HHV-8, I pazienti verranno controllati dopo il trapianto con
cadenza mensile per la ricerca di lesioni compatibili con sarcomi di
Kaposi. In tale occasione a tutti i pazienti verra' effettuato un
prelievo ematico per la determinazione con metodica PCR del DNA di
HHV-8: ai pazienti che presentino lesioni verra' effettuata inoltre
una biopsia cutanea per indagini islopatologiche e per la ricerca di
HHV-8 su tessuto.
7. Micosi profonde. Non si consiglia alcun regime profilattico. Si
raccomanda il monitoraggio settimanale del galattomannano di
Aspergillus e l'individuazione dei pazienti a rischio aumentato di
micosi invasiva da trattare con approccio pre-sintomatico. Si
raccomando la sorveglianza delle infezioni da Candida, con
particolare riguardo all'esofagite.
E) Trattamento immunosopressivo e del rigetto acuto e cronico
E' noto che la rcplicazione del virus IfIV risulta preferenziale in
cellule attivate. Agendo come inibitori dell'attivazione mediata da
IL-2, Ciclosporina, Tacrolimus (FK506 o TAC) e Micofenolato Mofetil
(MMF) risultano esercitare anche indirettamente una azione anti-HIV.
La terapia immunosoppressiva vertera' sull'utilizzo di farmaci
immunosoppressori regolarmente utilizzati nei protocolli terapeutici
(ciclosporina, tacrolimus, micofenolato rnofetil, rapamicina,
everolimus, steroidi). Si sconsiglia, se possibile, l'impiego
protratto di steroidi.
Il dosaggio degli immunosoppressori verra' adeguato sulla base delle
interazioni con la terapia antiretrovirale proposta. Va infatti
segnalato che esistono interazioni farmacologiche che condizionano
livelli subterapeutici degli antiretrovirali o degli
iminunosoppressori. Anche il paziente HIV+ dovra' quindi sottoporsi a
determinazioni plasmatiche di Cielosporina A, Tacroliinus,
Rapamicina, etc. ed ai relativi aggiustamcnti posologici. I livelli
ematici dei farmaci verranno monitorati quotidianamente dopo l'inizio
della HAART. Cambiamenti nella terapia antiretrovirale dovranno
comportare una revisione dei dosaggi dei farmaci immunososppressori.
Le esperienze preliminari documentano che con l'impiego degli
inibitori delle proteasi (PI) si osserva una significativa
interferenza con il tacrolimus che e' stato somministrato alla dose
di 1 mg/settimana. Alla luce della gia' complessa interazione tra PI
e tacrolimus, l'uso di azoli antifungini e di rapamicina viene
scoraggiato. Meno pronunciate sono le interferenze tra tacrolimus ed
inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) anche
se le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus vengono negativamente
influenzate dalla concomitante somministrazione di efavirenz,
Il trattamento degli episodi di rigetto verra' effettuato secondo gli
schemi convenzionali.
F) Trattamento antiretrovirale
I regimi da utilizzare e le indicazioni sul comportamento in caso di
tossicita' o inefficacia sono quelli consigliati dalle linee guida
internazionali.
La terapia antiretrovirale sara' sospesa per il tempo necessario alle
procedure chirurgiche, ma deve essere ripresa il piu' precocemente
possibile, se possibile in 7 giornata post-trapianto.
G) Terapia di infezioni da virus epatitici (HBV e HCV)
Per cio' che attiene la gestione di eventuali co-infezioni da virus
epatitici valgono le raccomandazioni diagnostico-terapeutiche
previste per i soggetti anti-HIV negativi.
H) Controlli post operatori
- Controllo delle sottopopolazioni ocitaric: determinazioni
quindicinali nel primo mese posi trapianto, in seguito determinazioni
mensili
- Controllo HIV RNA: determinazioni mensili
- I restanti controlli, incluse le determinazioni dei livelli ematici
dei farmaci immunosoppressori si svolgeranno secondo gli schemi in
uso presso i centri trapianto
I) Follow up e valutazione della risposta
Il follow up sara' quello previsto per ogni paziente trapiantato,
completato dalle determinazioni della carica virale e delle
sottopopolazioni linfocitarie. Tutte le complicanze infettive,
neoplastiche, rigetti, etc. che il paziente presenta nel corso del
follow-up andranno registrate.
III. Aspetti organizzativi e di monitoraggio del programma
La non esecuzione o il mancato rispetto delle cadenze previste dal
presente protocollo nel pre e post operatorio, possono rappresentare,
per il centro trapianti, motivo di sospensione dal programma stesso.
Il Board Trapianti in HIV e la Commissione Tecnico Scientifica
Trapianti in HIV operanti presso il CNT si fanno carico
dell'organizzazione di riunioni periodiche nel corso delle quali si
verifichera' lo stato di avanzamento del programma e della raccolta
dati. Sono previste "audit" a cura del CNT presso i Centri per
valutare l'efficacia e la sicurezza della procedura.
IV. Analisi dei dati
li data base dei pazienti inclusi in lista e di quelli trapiantati
sara' centralizzato presso il CNT. Sulla casistica potranno essere
condotti studi proposti sia dal CNT che dai centri partecipanti,
inclusi i centri di coordinamento (CRT/CIR), previa approvazione da
parte del Board Trapianti in HIV.
V. Attivazione locale del Programma
Tutti i centri di trapianto che presentano i requisiti previsti e che
desiderano intraprendere tale attivita', devono ottenere
l'autorizzazione dal proprio assessorato, previo parere dei direttori
generali delle aziende coinvolte e del Centro Nazionale Trapianti che
svolge funzione di coordinatore del programma e si occupa della
sorveglianza, della registrazione e dell'analisi centralizzata delle
informazioni
orate dal programma nelle sue varie fasi.