(Allegato 1)
                                                           Allegato 1 
 
  1.  Medicinali  di  terapia  cellulare  somatica  e  medicinali  di
ingegneria tissutale 
 
  La sostanza attiva del medicinale e' rappresentata da  cellule  e/o
tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tissutale. 
  Il dossier deve contenere almeno: 
  1.1 descrizione del medicinale (sostanza attiva e prodotto finito),
della sua indicazione clinica, del meccanismo di azione; 
  1.2  informazioni  relative  al  materiale  di  partenza,  al   suo
approvvigionamento e controllo; 
  1.3 informazioni relative alle materie prime  e  ai  materiali  che
vengono in contatto con il prodotto e relativi risultati analitici  a
fronte di specifiche definite; 
  1.4 informazioni relative all'adeguatezza dei  materiali  impiegati
(in particolare sicurezza virale  o  rischio  TSE  per  materiale  di
origine animale); 
  1.5 compatibilita' dei componenti non cellulari (supporti, matrici,
biomateriali,  biomolecole,  dispositivi  o  altre  componenti)   per
prodotti  combinati  e  relativi  risultati  analitici  a  fronte  di
specifiche definite; 
  1.6 specifiche di qualita' per il rilascio della sostanza attiva; 
  1.7 specifiche di qualita' per il rilascio del prodotto finito; 
  1.8 descrizione del processo di produzione inclusi i  controlli  di
processo e la convalida del processo in asepsi; 
  1.9 informazioni sulle misure in atto per prevenire  l'entrata  nel
processo di virus esogeni; 
  1.10 controlli critici del processo (controlli  microbiologici  e/o
virali, controllo di crescita cellulare); 
  1.11 risk-assessment  del  prodotto  (ad  esempio  possibilita'  di
trasmissione di infezioni, immunogenicita', tumorigenicita',  perdita
di funzionalita' cellulare, virus contenuti in prodotti  per  terapia
cellulare in grado di replicarsi, integrazione del genoma retro/lenti
virale); 
  1.12 informazioni sulle condizioni di conservazione previste  prima
della somministrazione al paziente, incluso eventuale trasporto,  con
evidenza della stabilita' del prodotto. 
  Per confermare le specifiche di qualita' della  sostanza  attiva  e
del  prodotto  finito  attivo  devono  essere  forniti  i   risultati
analitici relativi a tre lotti. 
  Tali specifiche di qualita' devono contenere i seguenti parametri: 
    • identita' (caratteristiche chimico- fisiche e funzionali); 
    • sterilita'/endotossine/micoplasmi; 
    • impurezze relative ai materiali di partenza; 
    • impurezze relative al processo; 
    • potenza; 
    • vitalita' cellulare; 
    • cariologia,  l'eventuale  mancanza  deve  essere  adeguatamente
giustificata; 
    • tumorigenicita' e stabilita'  cellulare,  l'eventuale  mancanza
deve essere adeguatamente giustificata; 
    • quantita' per dose. 
  Deve essere fornita  un'adeguata  descrizione  di  tutti  i  metodi
analitici utilizzati per l'analisi del  medicinale  ed  evidenza  che
siano stati convalidati. 
  Se il  prodotto  e'  conservato  prima  della  somministrazione  al
paziente,  devono  essere  fornite  evidenze  della  stabilita'   del
prodotto nelle condizioni di stoccaggio previste. 
  2. Medicinali di terapia genica 
  I medicinali per terapia genica possono contenere: 
  - sequenze di acido nucleico ricombinante o virus  o  microrganismi
geneticamente modificati (la sostanza attiva consiste di una  o  piu'
sequenze di acido nucleico o di uno  o  piu'  virus  o  microrganismi
geneticamente modificati); 
  - cellule geneticamente modificate (la sostanza attiva consiste  di
cellule  geneticamente  modificate  da  sequenze  di  acido  nucleico
ricombinante o virus o microrganismi geneticamente  modificati).  Per
materie prime si intendono tutti i componenti da cui il prodotto  per
terapia genica e' ottenuto (virus primario, plasmidi di  trasfezione,
cellule di packaging, vettore, plasmidi, cellule  batteriche  ospite,
cellule umane o animali oggetto della modificazione genetica). 
  Il dossier deve contenere almeno: 
  2.1 descrizione del medicinale (sostanza attiva  e  finito),  della
sua indicazione clinica, del meccanismo di azione; 
  2.2  informazioni  relative  ai  materiali  di  partenza(es.  virus
primario, MVB/WVB, plasmidi, cellule di packaging,  vettore,  cellule
batteriche  ospiti,  cellule  umane   oggetto   della   modificazione
genetica), al loro approvvigionamento e controllo; 
  2.3 informazioni relative ai materiali che vengono in contatto  con
il prodotto; 2.4 informazioni relative all'adeguatezza dei  materiali
impiegati  (in  particolare  sicurezza  virale  o  rischio  TSE   per
materiale di origine animale); 
  2.5 specifiche di qualita' per il rilascio del vettore usato per la
modificazione  genetica  nel  caso  di  cellule  umane  geneticamente
modificate; 
  2.6 specifiche di qualita' per il rilascio della  sostanza  attiva;
2.7 specifiche di qualita' per il rilascio del prodotto finito; 
  2.8 descrizione del processo di produzione inclusi i  controlli  di
processo e la convalida del processo in asepsi; 
  2.9 informazioni sulle misure in atto per prevenire  l'entrata  nel
processo di virus esogeni 
  2.10 risk-assessment del prodotto (ad esempio  rischio  conseguente
all'integrazione  nel   genoma   delle   cellule   riceventi);   2.11
informazioni sulle condizioni di conservazione previste  prima  della
somministrazione  al  paziente,  incluso  eventuale  trasporto,   con
evidenza della stabilita' del prodotto; 
  2.12 nel caso di cellule umane geneticamente modificate,  tutte  le
informazioni previste al punto 1. 
  Per confermare le specifiche qualita' della sostanza attiva  e  del
prodotto finito attivo devono essere forniti  i  risultati  analitici
relativi a tre lotti, salva deroga preventivamente autorizzata. 
  Le specifiche di qualita' devono contenere i seguenti parametri: 
    • identita' (vettore e transgene); 
    • sterilita'/endotossine/micoplasmi; 
    • impurezze relative ai materiali di partenza,  inclusi,  se  del
caso, il vettore replicativo e il rapporto tra  particelle  totali  e
particelle infettive; 
    • impurezze relative al processo; 
    • potenza, attivita' biologica del prodotto del transgene; 
    • quantita' per dose. 
  Deve essere fornita  un'adeguata  descrizione  di  tutti  i  metodi
analitici utilizzati per l'analisi del  medicinale  ed  evidenza  che
siano stati convalidati. 
  Per l'elaborazione del dossier puo' essere fatto riferimento  anche
allo schema previsto dal modulo 3 del CTD per  prodotti  per  terapie
avanzate e riportato in  allegato  al  decreto  del  Ministero  della
Salute del 18 maggio 2010 che modifica la parte  IV  dell'allegato  I
del decreto legislativo 219/2006 (ovvero  l'allegato  alla  Direttiva
2009/120/CE del 14 settembre 2009 che modifica la  Direttiva  2001/83
per cio' che concerne i medicinali per terapie avanzate). 
  Ulteriori linee guida a cui fare riferimento sono rappresentate dai
seguenti documenti emessi dall'Agenzia Europea dei Medicinali: 
  - Concept paper on the development of a guideline on the risk-based
approach according to annex I, part IV of Directive  2001/83  applied
to advanced therapy medicinal product (EMA/CHMP/CPWP/708420/2009) 
  - Guideline on  the  minimum  quality  and  non-clinical  data  for
certification    of    advanced    therapy     medicinal     products
(EMA/CAT/486831/2008/corr) 
  -   Guideline    on    human    cell-based    medicinal    products
(EMEA/CHMP/410869/2006)