Allegato 1
CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELL'INNOVATIVITA'
L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale per
una specifica indicazione, la sua ammissione alla rimborsabilita' e
il possibile riconoscimento della innovativita', pur basandosi
sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano tre procedure
distinte, tra le quali non esiste una consequenzialita' automatica.
I principali obiettivi della normativa riguardante
l'innovativita' dei farmaci sono da un lato quello di garantire,
armonizzandolo sul territorio nazionale, un rapido accesso a farmaci
che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle
alternative disponibili, e dall'altro quello di incentivare lo
sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per
i pazienti.
Pur riconoscendo che ogni nuova terapia potrebbe possedere delle
caratteristiche di innovativita' diverse ed aggiuntive rispetto a
quanto previsto dai suddetti criteri, l'AIFA, previo parere della
CTS, stabilisce che per l'attribuzione del carattere di innovativita'
sia necessaria la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto
(rispetto alle altre terapie disponibili) nel trattamento di una
patologia grave (intesa come una malattia ad esito potenzialmente
mortale, oppure che induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il
paziente in pericolo di vita o che causi disabilita' in grado di
compromettere significativamente la qualita' della vita).
L'AIFA ritiene che il modello di valutazione dell'innovativita'
debba essere unico per tutti i farmaci ma che potra' prevedere,
qualora si rendesse necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori
specifici.
Il modello proposto prevede un approccio multidimensionale, che
tenga conto di tre elementi fondamentali:
1. il bisogno terapeutico;
2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualita' delle prove ovvero la robustezza degli studi
clinici;
1) BISOGNO TERAPEUTICO
Il bisogno terapeutico e' condizionato dalla disponibilita' di
terapie per la patologia in oggetto ed indica quanto l'introduzione
di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze
terapeutiche di una popolazione di pazienti.
Ai fini del riconoscimento dell'innovativita', il bisogno
terapeutico puo' essere graduato in cinque livelli:
Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica
indicazione;
Importante: presenza di alternative terapeutiche per la
specifica indicazione, ma che non producono impatto su esiti
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto;
Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di
sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
Scarso: presenza di una o piu' alternative terapeutiche per la
specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di
sicurezza favorevole;
Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia
e con un profilo di sicurezza favorevole.
2) VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO (1)
Il valore terapeutico aggiunto e' determinato dall'entita' del
beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle
alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto.
Ai fini del riconoscimento dell'innovativita' il valore
terapeutico aggiunto puo' essere graduato in cinque livelli:
Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche (qualora
disponibili). Il farmaco e' in grado di guarire la malattia o
comunque di modificarne significativamente la storia naturale;
Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti, o capacita' di ridurre il rischio di complicazioni
invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto
rischio/beneficio (R/B) rispetto alle alternative, o capacita' di
evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco
modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di
pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rilevante,
ad esempio in termini di qualita' della vita e di intervallo libero
dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Moderato: maggiore efficacia di entita' moderata o dimostrata
in alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con
effetti limitati sulla qualita' della vita. Per condizioni nelle
quali sia ammissibile l'assenza di un comparatore, disponibilita' di
evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo R/B piu'
favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, e' stata dimostrata
su esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entita'.
Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione piu' favorevole)
rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto
alle alternative terapeutiche disponibili.
3) QUALITA' DELLE PROVE
La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco
dipende dalla qualita' delle prove scientifiche portate a supporto
della richiesta. Per la valutazione di questo parametro l'AIFA decide
di adottare il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation;
http://www.jclinepi.com/content/jce-GRADE-Series).
In base a tale valutazione, la qualita' potra' risultare:
Alta;
Moderata;
Bassa;
Molto bassa.
PROCEDURA DI VALUTAZIONE
Descrizione del processo
La richiesta di riconoscimento del requisito di innovativita'
dovra' essere sottomessa utilizzando l'apposito modulo predisposto da
AIFA, contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la
modalita' di presentazione delle stesse.
Per ciascuna richiesta saranno valutati il bisogno terapeutico,
il valore terapeutico aggiunto e la qualita' delle prove. Il giudizio
di innovativita' sara' formulato in base al profilo derivante
dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Potranno essere considerati innovativi i farmaci ai quali siano
stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico
aggiunto entrambi di livello "Massimo" o "Importante", ed una
qualita' delle prove "Alta". L'innovativita' non potra', invece,
essere riconosciuta in presenza di un bisogno terapeutico e/o di un
valore terapeutico aggiunto giudicati come "Scarso" o "Assente",
oppure di una qualita' delle prove giudicata "Bassa" o "Molto bassa".
Situazioni intermedie saranno valutate caso per caso, tenendo conto
del peso relativo dei singoli elementi considerati.
Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con
tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione delle
qualita' delle prove si terra' conto della oggettiva difficolta' di
condurre studi clinici gold standard e di adeguata potenza. In tali
casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di
forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, sara'
possibile attribuire l'innovativita' anche sulla base di prove di
qualita' "Bassa".
Al termine del processo, la CTS predisporra' una breve relazione,
nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei
tre ambiti considerati, e sara' espresso il relativo giudizio finale.
I possibili esiti della valutazione sono:
riconoscimento dell'innovativita', a cui saranno associati
l'inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei
farmaci innovativi oncologici, i benefici economici previsti
dall'articolo 1, comma 403, legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di
bilancio 2017) e l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali
nei termini previsti dalla normativa vigente (Capo III, articolo 10,
comma 2, legge 8 novembre 2012, n. 189);
riconoscimento dell'innovativita' condizionata (o potenziale),
che comporta unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici
Regionali nei termini previsti dalla normativa vigente (Capo III,
articolo 10, comma 2, legge 8 novembre 2012, n. 189);
mancato riconoscimento dell'innovativita'.
La relazione sara' comunicata al richiedente, che potra'
presentare controdeduzioni entro dieci giorni dalla comunicazione. Al
termine del processo, l'esito finale e la relativa valutazione della
CTS saranno rese pubbliche sul portale dell'AIFA. Il richiedente, in
fase di compilazione del modulo, potra' chiedere l'esclusione dalla
pubblicazione di eventuali dati sensibili.
Come stabilito dall'articolo 1, comma 402, della legge 11
dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017), il riconoscimento
dell'innovativita' ed i benefici conseguenti hanno una durata massima
di trentasei mesi. La permanenza del carattere di innovativita'
attribuito ad un farmaco sara' riconsiderata nel caso emergano
evidenze che ne giustifichino la rivalutazione. In ogni caso, per i
farmaci ad innovativita' condizionata sara' obbligatoria almeno una
rivalutazione a 18 mesi dalla sua concessione.
In presenza di evidenze che smentiscano quelle che ne avevano
giustificato il riconoscimento o ne ridimensionino l'effetto,
l'innovativita' non potra' essere confermata, e i benefici ad essa
connessi decadranno, con conseguente avvio di una nuova negoziazione
del prezzo e delle condizioni di rimborsabilita'.
Nella rivalutazione di farmaci ad innovativita' condizionata, la
disponibilita' di nuove evidenze che venissero valutate positivamente
dalla CTS potra' portare al riconoscimento dell'innovativita' piena,
con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di durata
prevista.
Farmaci «first in class» e «followers»
Si stabilisce che i benefici associati al riconoscimento
dell'innovativita' abbiano la durata massima di 36 mesi per il
farmaco first in class, mentre eventuali followers che venissero
riconosciuti come innovativi potranno beneficiarne per il periodo
residuo.
Il presente documento potra' essere oggetto di integrazioni,
aggiornamenti e revisioni in tempi successivi.
(1) Per i farmaci oncologici il gold standard e' la sopravvivenza
globale (Overall Survival - OS). La mancanza di dati di OS dovra'
essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di
neoplasia ed al setting terapeutico, potranno essere considerati
la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free
Survival - PFS), la sopravvivenza libera da malattia
(Disease-Free Survival - DFS), la durata della risposta completa
o altri esiti surrogati di cui, anche in base all'entita'
dell'effetto, sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio
clinico. Nella valutazione dell'adeguatezza dell'esito
selezionato, si terra' conto anche del relativo profilo di
tossicita'.