Allegato 1
Criteri per la valutazione dell'innovativita'
L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale per
una specifica indicazione, la sua ammissione alla rimborsabilita' e
il possibile riconoscimento della innovativita', pur basandosi
sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano tre procedure
distinte, tra le quali non esiste una consequenzialita' automatica.
I principali obiettivi della normativa riguardante
l'innovativita' dei farmaci sono da un lato quello di garantire,
armonizzandolo sul territorio nazionale, un rapido accesso a farmaci
che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle
alternative disponibili, e dall'altro quello di incentivare lo
sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per
i pazienti.
Pur riconoscendo che ogni nuova terapia potrebbe possedere delle
caratteristiche di innovativita' diverse ed aggiuntive rispetto a
quanto previsto dai suddetti criteri, l'AIFA, previo parere della
CTS, stabilisce che per l'attribuzione del carattere di innovativita'
del farmaco in relazione ad una specifica indicazione sia necessaria
la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto (rispetto alle
altre terapie disponibili) nel trattamento di una patologia grave
(intesa come una malattia ad esito potenzialmente mortale, oppure che
induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il paziente in pericolo
di vita o che causi disabilita' in grado di compromettere
significativamente la qualita' della vita).
L'AIFA ritiene che il modello di valutazione dell'innovativita'
del farmaco in relazione ad una indicazione debba essere unico per
tutti i farmaci ma che potra' prevedere, qualora si rendesse
necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori specifici.
Il modello proposto prevede un approccio multidimensionale, che
tenga conto di tre elementi fondamentali:
1. il bisogno terapeutico;
2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualita' delle prove ovvero la robustezza degli studi
clinici.
1) BISOGNO TERAPEUTICO
Il bisogno terapeutico e' condizionato dalla disponibilita' di
terapie per la patologia in oggetto ed indica quanto l'introduzione
di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze
terapeutiche di una popolazione di pazienti.
Ai fini del riconoscimento dell'innovativita' il bisogno
terapeutico puo' essere graduato in cinque livelli:
Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica
indicazione;
Importante: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione, ma che non producono impatto su esiti clinicamente
rilevanti e validati per la patologia in oggetto;
Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di
sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
Scarso: presenza di una o piu' alternative terapeutiche per la
specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di
sicurezza favorevole;
Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia
e con un profilo di sicurezza favorevole.
2) VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO (1)
Il valore terapeutico aggiunto e' determinato dall'entita' del
beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle
alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto.
Ai fini del riconoscimento dell'innovativita' del farmaco in
relazione all'indicazione specifica il valore terapeutico aggiunto
puo' essere graduato in cinque livelli:
Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche (qualora
disponibili). Il farmaco e' in grado di guarire la malattia o
comunque di modificarne significativamente la storia naturale;
Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti, o capacita' di ridurre il rischio di complicazioni
invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto
rischio/beneficio (R/B) rispetto alle alternative, o capacita' di
evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco
modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di
pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rilevante,
ad esempio in termini di qualita' della vita e di intervallo libero
dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Moderato: maggiore efficacia di entita' moderata o dimostrata in
alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con
effetti limitati sulla qualita' della vita. Per condizioni nelle
quali sia ammissibile l'assenza di un comparatore, disponibilita' di
evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo R/B piu'
favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, e' stata dimostrata su
esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entita'.
Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione piu' favorevole)
rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto alle
alternative terapeutiche disponibili.
3) QUALITA' DELLE PROVE
La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco
in relazione alla specifica indicazione dipende dalla qualita' delle
prove scientifiche portate a supporto della richiesta. Per la
valutazione di questo parametro l'AIFA decide di adottare il metodo
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation; http://www.jclinepi.com/content/jce-GRADE-Series).
In base a tale valutazione, la qualita' potra' risultare:
Alta;
Moderata;
Bassa;
Molto bassa.
PROCEDURA DI VALUTAZIONE
Descrizione del processo.
La richiesta di riconoscimento del requisito di innovativita' del
farmaco in relazione alla singola indicazione dovra' essere
sottomessa utilizzando l'apposito modulo predisposto da AIFA,
contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la modalita'
di presentazione delle stesse. Resta fermo che l'AIFA, previo parere
della CTS, potra' valutare l'innovativita' di un farmaco in relazione
ad una indicazione specifica in presenza di evidenze scientifiche che
ne supportino la fondatezza anche a prescindere dalla presentazione
di una richiesta di riconoscimento del requisito di innovativita' da
parte dell'azienda titolare.
Per ciascuna richiesta saranno valutati il bisogno terapeutico,
il valore terapeutico aggiunto e la qualita' delle prove. Il giudizio
di innovativita' sara' formulato in base al profilo derivante
dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Potranno essere considerati innovativi i farmaci in relazione
alle singole indicazioni ai quali siano stati riconosciuti un bisogno
terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello
«Massimo» o «Importante», ed una qualita' delle prove «Alta».
L'innovativita' non potra', invece, essere riconosciuta in presenza
di un bisogno terapeutico e/o di un valore terapeutico aggiunto
giudicati come «Scarso» o «Assente», oppure di una qualita' delle
prove giudicata «Bassa» o «Molto bassa». Situazioni intermedie
saranno valutate caso per caso, tenendo conto del peso relativo dei
singoli elementi considerati.
Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con
tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione della
qualita' delle prove si terra' conto della oggettiva difficolta' di
condurre studi clinici gold standard e di adeguata potenza. In tali
casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di
forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, sara'
possibile attribuire l'innovativita' anche sulla base di prove di
qualita' «Bassa».
Al termine del processo, la CTS predisporra' una breve relazione,
nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei
tre ambiti considerati, e sara' espresso il relativo giudizio finale.
I possibili esiti della valutazione sono:
riconoscimento dell'innovativita' in relazione alla singola
indicazione terapeutica, a cui saranno associati l'inserimento nel
Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei farmaci innovativi
oncologici, i benefici economici previsti dall'art. 1, comma 403,
legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) e
l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei termini
previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n.
158/2012 convertito in legge n. 189/2012);
riconoscimento dell'innovativita' condizionata (o potenziale in
relazione alla singola indicazione terapeutica, che comporta
unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei
termini previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2,
decreto-legge n. 158/2012 convertito in legge n. 189/2012);
mancato riconoscimento dell'innovativita' in relazione alla
singola indicazione terapeutica.
La relazione sara' comunicata al richiedente, che potra'
presentare controdeduzioni entro dieci giorni dalla comunicazione.
L'esito finale e la relativa valutazione della CTS saranno rese
pubbliche sul portale dell'AIFA contestualmente alla pubblicazione
della determinazione di rimborsabilita' e prezzo. Il richiedente, in
fase di compilazione del modulo, potra' chiedere l'esclusione dalla
pubblicazione di eventuali dati sensibili.
Come stabilito dall'art. 1, comma 402, della legge 11 dicembre
2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017), il riconoscimento
dell'innovativita' ed i benefici conseguenti hanno una durata massima
di trentasei mesi. La CTS attribuisce la durata dell'innovativita' in
relazione alla specifica indicazione al momento del riconoscimento
del requisito. La permanenza del carattere di innovativita'
attribuito ad un farmaco sara' riconsiderata nel caso emergano
evidenze che ne giustifichino la rivalutazione.
Nella rivalutazione di farmaci ad innovativita' condizionata in
relazione ad una specifica indicazione, la disponibilita' di nuove
evidenze che venissero valutate positivamente dall'AIFA, previo
parere della CTS, potra' portare al riconoscimento dell'innovativita'
piena, con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di
durata prevista. In ogni caso, per i farmaci ad innovativita'
condizionata la sussistenza del requisito sara' rivalutata decorsi 18
mesi dalla sua concessione, su istanza dell'azienda titolare o di
ufficio.
In presenza di evidenze che smentiscano quelle che ne avevano
giustificato il riconoscimento o ne ridimensionino l'effetto,
l'innovativita' del farmaco in relazione alla specifica indicazione
non potra' essere confermata, e i benefici ad essa connessi
decadranno, con conseguente avvio di una nuova negoziazione del
prezzo e delle condizioni di rimborsabilita'.
In caso di autorizzazione di una nuova indicazione di un farmaco
gia' riconosciuto come innovativo rispetto ad altra indicazione, la
CTS potra' avviare, su richiesta o autonomamente, la valutazione del
requisito dell'innovativita'. In tal caso, la durata del beneficio
non potra' superare i 36 mesi decorrenti dal riconoscimento
dell'innovativita' della nuova indicazione.
Farmaci «first in class» e «followers».
Si stabilisce che i benefici associati al riconoscimento
dell'innovativita' del farmaco in relazione alla specifica
indicazione abbiano la durata massima di 36 mesi per il farmaco first
in class, mentre eventuali followers che venissero riconosciuti come
innovativi in relazione alla medesima indicazione potranno
beneficiarne per il periodo residuo.
Si stabilisce, inoltre, che l'inserimento nei fondi di cui alla
legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) e' garantito
alle specifiche indicazioni relative ai farmaci riportati negli
elenchi aggiornati mensilmente da AIFA sul proprio sito
istituzionale, a partire dalla data di istituzione dei fondi ovvero
il 1° gennaio 2017, fatta salva successiva data di efficacia per le
singole indicazioni inserite negli elenchi, fino alla data di
scadenza indicata, salvo rivalutazione dell'innovativita' da parte
dell'AIFA, previo parere della CTS. Le modalita' operative del
disposto normativo sopra citato verranno esplicitate dal decreto
attuativo del Ministero della salute in corso di definizione.
Il presente documento potra' essere oggetto di integrazioni,
aggiornamenti e revisioni in tempi successivi.
(1) Per i farmaci oncologici il gold standard e' la sopravvivenza
globale (Overall Survival - OS). La mancanza di dati di OS dovra'
essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di
neoplasia ed al setting terapeutico, potranno essere considerati
la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free
Survival - PFS), la sopravvivenza libera da malattia
(Disease-Free Survival - DFS), la durata della risposta completa
o altri esiti surrogati di cui, anche in base all'entita'
dell'effetto, sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio
clinico. Nella valutazione dell'adeguatezza dell'esito
selezionato, si terra' conto anche del relativo profilo di
tossicita'.