Allegato 1
Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico
5.10 CONTROLLO DELLE IMPUREZZE NELLE SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO
PREAMBOLO
Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso
farmaceutico hanno come obiettivo quello di assicurare agli
utilizzatori delle stesse sostanze una loro qualita' accettabile.
Il ruolo della Farmacopea in materia di protezione della salute
pubblica richiede che tali monografie permettano un controllo
adeguato delle impurezze. La qualita' richiesta e' basata su
considerazioni scientifiche, tecniche e regolatorie.
I requisiti relativi alle impurezze sono riportati nelle monografie
specifiche e nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034).Le monografie specifiche e la monografia generale sono
complementari: le monografie specifiche prescrivono i criteri di
accettazione per le impurezze mentre la monografia generale definisce
le esigenze relative alla qualificazione, identificazione e
dichiarazione delle impurezze organiche eventualmente presenti nelle
sostanze attive.
Le soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione
riportate nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034) si applicano a tutte le sostanze correlate. Tuttavia se una
monografia non contiene un saggio per le sostanze correlate basato su
un metodo quantitativo, qualunque nuova impurezza presente al di
sopra di una delle soglie puo' non essere evidenziata in quanto il
saggio non ne permette la determinazione.
Quanto previsto nella sezione Sostanze correlate della monografia
generale Sostanze per uso farmaceutico (2034), in particolare le
soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione, non si
applica agli eccipienti; sono anche esclusi i prodotti biologici e
biotecnologici, gli oligonucleotidi, i prodotti radiofarmaceutici, i
prodotti di fermentazione e i prodotti semisintetici da essi
derivati, i prodotti a base di droghe vegetali e i prodotti grezzi di
origine animale o vegetale. Sebbene le soglie riportate nella
monografia generale non si applicano, i concetti generali relative
alla dichiarazione, identificazione (per quanto possibile) e
qualificazione delle impurezze sono egualmente validi per tali classi
di sostanze.
Basi per la elaborazione delle monografie della Farmacopea Europea
Le monografie della Farmacopea Europea sono elaborate per le
sostanze presenti nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorita'
competenti dei Paesi firmataridella Convenzione relativa alla
elaborazione di una Farmacopea Europea. Conseguentemente queste
monografie non coprono necessariamente tutte le fonti, delle sostanze
per uso farmaceutico presenti sulmercato mondiale.
Le impurezze organiche e inorganiche presenti in quelle sostanze
che sono state valutate dalle autorita' competenti sono qualificate
rispetto alla sicurezza d'uso al massimo contenuto autorizzato (per
la dose massima giornaliera), a meno che nuovi dati posteriori alla
valutazione sulla sicurezza d'uso ne giustifichino dei limiti piu'
bassi.
Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso
farmaceutico sono elaborate da gruppi di esperti e gruppi di lavoro
in collaborazione con le autorita' nazionali di farmacopea, le
autorita' competenti per l'autorizzazione all'immissione al
commercio, con i laboratori nazionali di controllo e il laboratorio
della Farmacopea Europea; sono anche assistiti dai produttori delle
sostanze e/o dai fabbricanti di prodotti farmaceutici che utilizzano
tali sostanze.
Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico
La qualita' delle sostanze, per quel che riguarda le impurezze, e'
controllata da un insieme di saggi prescritti nelle monografie.
Questi saggi riguardano le impurezze organiche e inorganiche
rilevanti in connessione con la fonte di provenienza delle sostanze
attive contenute nei prodotti medicinali autorizzati.
Il controllo dei solventi residui e' l'oggetto delle disposizioni
contenute nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034) e nel capitolo generale 5.4 Solventi residui. Il certificato
di adeguatezza di una monografia della Farmacopea Europea indica, per
una sostanza di una precisa fonte di provenienza, i solventi residui
che sono controllati insieme ai criteri di accettazione specificati e
il metodo di controllo convalidato qualora questo differisca da
quelli descritti nel capitolo generale 2.4.24 Identificazione e
controllo dei solventi residui.
Le monografie delle sostanze chimiche organiche di norma hanno un
saggio dal titolo "Sostanze correlate" che riguarda impurezze
organiche pertinenti.
A questo saggio possono essere aggiunti altri saggi specifici nel
caso in cui il saggio generale non controlla una data impurezza o
quando dei motivi particolari (per esempio ragioni connesse alla
sicurezza d'uso) giustificano di prescrivere un controllo speciale.
Quando una monografia non contiene il saggio "Sostanze correlate"
(o equivalente) ma solamente dei saggi specifici, l'utilizzatore di
una sostanza deve comunque assicurarsi che il controllo delle
impurezze organiche sia adeguato; quelle il cui tenore e' superiore
alla soglia di identificazione devono essere identificate (nella
misura possibile) e quelle il cui tenore e' superiore alla soglia di
qualificazione debbono, salvo giustificazione, essere qualificate
(vedi anche la sezione "Raccomandazioni agli utilizzatori delle
monografie di sostanze attive").
Nel caso in cui una monografia controlli sostanze con profili di
impurezze diversi, si puo' avere sia un singolo saggio per le
sostanze correlate che copra tutte le impurezze menzionate nella
sezione Impurezze, sia un insieme di saggi che permettano il
controllo di tutti i profili di impurezze conosciute. E' allora
possibile verificare la conformita' alla monografia applicando
solamente quei saggi che sono pertinenti al profilo di impurezza noto
per la fonte di provenienza della sostanza. Alcune istruzioni per il
controllo delle impurezze possono essere incluse nella sezione
Produzione di una monografia, per esempio quando il solo metodo
analitico appropriato per il controllo di una data impurezza deve
essere effettuato dal produttore in quanto il metodo e' tecnicamente
troppo complesso per essere di uso generale o non puo' essere
applicato alla sostanza farmaceutica finale e/o quando la convalida
del processo di produzione (inclusa la fase di purificazione)
costituisce una garanzia di controllo sufficiente.
Sezione Impurezze nelle monografie sulle sostanze attive
La sezione Impurezze di una monografia riporta la lista delle
impurezze (con la struttura e la denominazione chimica quando
possibile) generalmente organiche che sono rivelate dai saggi
prescritti nella monografia stessa. Questa informazione e' basata sui
dati disponibili al momento della elaborazione o della revisione
della monografia e non e' necessariamente esaustiva.
La sezione comprende le impurezze specificate e, quando indicato,
le altre impurezze rivelabili.
Le impurezze specificate hanno un criterio di accettazione non piu'
grande di quello autorizzato dalle autorita' competenti.
Le altre impurezze rivelabili sono delle impurezze potenziali con
una struttura definita ma normalmente non presenti, al di sopra della
soglia di identificazione, nelle sostanze usate nei prodotti
medicinali che sono stati autorizzati dalle autorita' competenti dei
Paesi firmatari della Convenzione. Vengono riportate nella sezione
Impurezze per informazione.
Nel caso in cui in una sostanza attiva viene trovata una impurezza
diversa dalle impurezze specificate e' responsabilita'
dell'utilizzatore della sostanza verificare se tale impurezza deve
essere identificata/qualificata tenendo conto del suo contenuto,
natura, dose massima giornaliera, soglia di
identificazione/qualificazione in accordo con la monografia generale
Sostanze per uso farmaceutico (2034) sezione Sostanze correlate.
Da notare che, per le sostanze che hanno esclusivo uso veterinario,
vengono applicate delle soglie specifiche.
Interpretazione del saggio per le sostanze correlate nelle
monografie sulle sostanze attive
Una monografia specifica su una sostanza per uso farmaceutico deve
essere letta e interpretata congiuntamente con la monografia generale
sulle Sostanze per uso farmaceutico (2034).
Quando per le impurezze ("qualunque altra impurezza", "altre
impurezze", "qualunque impurezza") e' prescritto un criterio di
accettazione generale che equivale a un contenuto nominale superiore
alla soglia di identificazione applicabile per la sostanza
considerata (vedi Sostanze per uso farmaceutico (2034)), questo
limite si applica unicamente alle impurezze specificate menzionate
nella sezione Impurezze.
Se sono presenti altre impurezze e' opportuno determinare, alla
luce delle disposizioni della monografia generale, se e' necessario
identificarle (nella misura possibile), dichiararle, specificarle e
qualificarle. L'utilizzatore della sostanza ha la responsabilita' di
determinare la validita' dei criteri di accettazione per le impurezze
non riportate nella sezione Impurezze e citate come "altre impurezze
rivelabili".
I criteri di accettazione per il saggio delle sostanze correlate
sono presentati in modi differenti all'interno delle monografie
esistenti; l'albero decisionale (Figura 5.10.1) puo' essere d'aiuto
nell'interpretazione dei criteri generali di accettazione e della
loro correlazione con la sezione Impurezze della monografia.
I criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze sono
espressi in vari modi all'interno delle monografie: "ogni altra
impurezza", "altre impurezze", "ogni impurezza", "ogni macchia",
"ogni banda", etc. I criteri generali di accettazione si possono
applicare solo a certe impurezze specificate oppure alle impurezze
non specificate e a certe impurezze specificate, in relazione alla
natura della sostanza attiva e alla soglia di identificazione
applicabile. In attesa di un adattamento editoriale delle monografie
gia' pubblicate che utilizzino una terminologia inequivocabile, puo'
essere usato l'albero decisionale (Figura 5.10.-1) per determinare il
criterio di accettazione che deve essere applicato.
Parte di provvedimento in formato grafico
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*I requisiti di questa sezione si applicano alle sostanze attive,
ad eccezione di: prodotti biologici e biotecnologici;
oligonucleotidi; prodotti radiofarmaceutici; prodotti di
fermentazione e prodotti semisintetici da essi derivati; prodotti
grezzi di origine animale o vegetale; prodotti a base di piante.
**Per applicare la sezione Sostanze correlate della monografia
Sostanze per uso farmaceutico (2034):
- deve essere definito un criterio individuale di accettazione per
ogni impurezza che puo' essere presente sopra la soglia di
identificazione;
- deve essere possibile identificare ogni impurezza con un criterio
di accettazione superiore alla soglia di identificazione;
- ogni impurezza con un criterio di accettazione superiore alla
soglia di qualificazione deve essere qualificata.
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Figura 5.10. -1. Albero decisionale per l'interpretazione dei
criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze all'interno
delle monografie.
Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle sostanze
attive.
Le monografie danno delle specifiche atte a garantire un'adeguata
qualita' delle sostanze con profili di impurezze corrispondenti a
quelli presi in considerazione durante l'elaborazione e/o revisione
delle monografie stesse. E'responsabilita' dell'utilizzatore di una
sostanza verificare che la monografia permetta un controllo adeguato
delle impurezze per una sostanza per uso farmaceutico da una data
fonte, specialmente mediante l'uso della procedura di certificazione
di adeguatezza delle monografie della Farmacopea Europea.
Una monografia con un saggio per le sostanze correlate basato su un
metodo quantitativo (come cromatografia liquida, gas cromatografia ed
elettroforesi capillare) garantisce un adeguato controllo delle
impurezze, per una sostanza ottenuta da una data fonte, se le
impurezze presenti in quantita' superiore alla soglia di
identificazione applicabile sono impurezze specificate riportate
nella sezione Impurezze.
Se la sostanza contiene impurezze diverse da quelle menzionate
nella sezione Impurezze e' necessario verificare che tali impurezze
siano rivelabili mediante il metodo descritto nella monografia. In
caso contrario, dovra' essere sviluppato un nuovo metodo e dovra'
essere richiesta la revisione della monografia.
In base ai contenuti trovati e ai limiti proposti, dovra' essere
considerata l'identificazione e/o la qualificazione di queste
impurezze.
Quando un solo saggio sulle sostanze correlate copre diversi
profili di impurezze, dovranno essere riportate nel certificato di
analisi solo le impurezze per il profilo noto per una singola fonte
della sostanza, a meno che il detentore della autorizzazione
all'immissione in commercio non utilizzi delle sostanze attive che
hanno differenti profili di impurezze.
Identificazione delle impurezze (assegnazione dei picchi)
Quando una monografia ha un limite singolo per una impurezza, e'
spesso necessario definire dei mezzi per l'identificazione di tale
impurezza, per esempio mediante una sostanza di riferimento, un
cromatogramma rappresentativo o la ritenzione relativa.
L'utilizzatore della sostanza puo' trovare necessario identificare
delle impurezze diverse da quelle per le quali la monografia fornisce
un mezzo di identificazione, come ad esempio nel caso in cui si vuole
verificare l'applicabilita' della specifica per un dato profilo di
impurezze in confronto con la sezione Impurezze. La Farmacopea
Europea non fornisce sostanze di riferimento, cromatogrammi
rappresentativi o informazioni sulle ritenzioni relative oltre quanto
riportato nella monografia. Gli utilizzatori dovranno percio'
applicare le tecniche scientifiche di identificazione al momento
disponibili.
Nuove impurezze. Impurezze specificate al di sopra del limite
specificato
Quando un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un
processo consolidato da' luogo alla formazione di una nuova impurezza
e' necessario applicare quanto disposto dalla monografia Sostanze per
uso farmaceutico (2034) in relazione alla identificazione e
qualificazione e verificare l'adeguatezza della monografia al
controllo della nuova impurezza.
Il certificato di adeguatezza costituisce uno strumento che
conferma, per una sostanza di una data fonte, che la nuova impurezza
e' adeguatamente controllata o propone un metodo di controllo con un
criterio di accettazione definito. In questo secondo caso dovra'
essere iniziato il processo di revisione della monografia.
Qualora un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un
processo consolidato dia luogo alla formazione di una impurezza
specificata in quantita' superiore al limite specificato, e'
necessario applicare quanto previsto dalla monografia Sostanze per
uso farmaceutico (2034) in relazione alla qualificazione.
Espressione dei criteri di accettazione
Nelle monografie i criteri di accettazione per le sostanze
correlate sono espressi in termini di confronto di area del picco
(saggi comparativi) oppure come valori numerici.
Metodi cromatografici.
Il capitolo generale 2.2.46 Tecniche di separazione cromatografica
tratta i vari aspetti del controllo delle impurezze.
Sono comunque disponibili nel sito Web del EDQM informazioni, se
considerate utili, sul nome commerciale delle colonne, altri reagenti
e apparecchiature ritenute idonee durante la elaborazione delle
monografie,
GLOSSARIO
Altre impurezze rivelabili: impurezze potenziali con struttura
definita rivelabili mediante i saggi della monografia, ma che non
sono normalmente presenti al di sopra della soglia di identificazione
nelle sostanze usate per i prodotti medicinali autorizzati dalle
competenti autorita' dei Paesi firmatari della Convenzione.
Sono impurezze non specificate e vengono pertanto limitate mediante
un criterio di accettazione generale.
Concentrazione nominale: la concentrazione di una impurezza
calcolata sulla base della concentrazione della soluzione di
riferimento prescritta e tenendo conto del fattore di correzione
prescritto.
Impurezza: qualunque componente di unasostanza per uso farmaceutico
diverso dalla entita' chimica definita come sostanza.
Impurezza identificata: una impurezza per la quale e' stata
ottenuta una caratterizzazione strutturale.
Impurezza non identificata: impurezza le cui caratteristiche
strutturali non sono state definite e che viene definita unicamente
mediante proprieta' analitiche qualitative (ad esempio, ritenzione
relativa).
Impurezza non specificata: impurezza limitata da un criterio di
accettazione generale e non individualmente riportata con il suo
criterio di accettazione specifico.
Impurezza potenziale: una impurezza che teoricamente puo' formarsi
nel processo di fabbricazione o durante la conservazione. Puo' o non
puo' essere effettivamente presente nella sostanza.
Quando e' noto che una impurezza potenziale sia rilevata dai saggi
della monografia ma non e' noto che sia normalmente presente nelle
sostanze usate nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorita'
competenti dei Paesi firmatari della Convenzione, essa verra'
inclusa, per informazione, nella sezione Impurezze sotto la voce
Altre impurezze rivelabili.
Impurezza specificata: una impurezza che in una monografia e'
individualmente elencata e limitata con uno specifico criterio di
accettazione. Una impurezza specificata puo' essere sia identificata
che non identificata.
Limite di esclusione: contenuto nominale al quale o al di sotto del
quale, nei saggi cromatografici, i picchi/segnali non sono presi in
considerazione per il calcolo della somma delle impurezze. I valori
numerici del limite di esclusione e della soglia di dichiarazione
sono generalmente gli stessi.
Qualificazione: il processo di acquisizione e di valutazione dei
dati che permettono di stabilire la "sicurezza biologica" di una
singola impurezza, o di un profilo di impurezze, al livello(i)
specificato(i).
Soglia di dichiarazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere dichiarata. Sinonimo: livello di dichiarazione.
Soglia di identificazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere identificata.
Soglia di qualificazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere qualificata.
Sostanze correlate: il titolo usato nelle monografie per i saggi
generali relativi alle impurezze organiche.