Allegato 1
Nota 95
Farmaci per: -- La prescrizione a carico del SSN
• la cheratosi attinica: -- dei farmaci topici per la cheratosi
- diclofenac 3% in -- attinica e' limitata ai pazienti
ialuronato di sodio -- adulti immunocompetenti con lesioni
- 5-Fluorouracile/Acido -- multiple in numero ≥ 6.
salicilico --
-- Per localizzazioni al viso e/o al
• la cheratosi attinica non -- cuoio capelluto:
ipercheratosica non -- - Diclofenac 3% in ialuronato di
ipertrofica: -- sodio#
- Imiquimod crema 3,75% -- - 5-Fluorouracile/Acido
- Ingenolo mebutato gel -- salicilico§
-- - Imiquimod 3,75%
-- - Ingenolo mebutato*
-- Per localizzazioni al tronco e/o
-- alle estremita':
-- - Diclofenac 3% in ialuronato
di sodio#
-- - Ingenolo mebutato *
-- # non devono essere applicati piu'
-- di 8 g al giorno
-- § esclusivamente per lesioni di
-- grado I/II localizzate al viso
-- e/o cuoio capelluto calvo
-- * ogni singolo trattamento puo'
-- interessare al massimo 2 superfici
-- non contigue ognuna di dimensioni
-- fino a 25 cm2
-- La scelta di iniziare un
-- trattamento farmacologico in
-- alternativa ad un trattamento
-- fisico (crioterapia e curettage)
-- dovra' tener conto
-- della possibilita'
-- di una corretta somministrazione e
-- gestione degli eventi avversi.
-- I Pazienti per ogni trattamento
-- scelto dovranno essere edotti dei
-- benefici e dei rischi.
Premessa
Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come piccole
macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute
foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree
fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio
capelluto dei soggetti calvi) sono le piu' interessate. L'incidenza
e' in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle
abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi e' in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilita' tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalita' di valutazione e di
conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di
carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di
carcinogenesi in piu' fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilita' di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC e'
significativamente aumentata (da 8 a 11 volte piu' frequente nei
soggetti con piu' di 10 lesioni). L'esame istologico di lesioni
clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica puo' evidenziare
un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione
verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione
di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina
da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi
attinica e' considerato importante dalla letteratura dermatologica.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacita' di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
"campo di cancerizzazione" (field cancerization), cioe' di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unita' clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.
I trattamenti disponibili
Diclofenac 3% in ialuronato di sodio
(applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni)
Il diclofenac e' un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi
2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi
cutanei, e' indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica
esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell'acido
arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare.
Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione
completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi,
esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei
trattati per 6 mesi in un'analisi per protocol. I risultati positivi
raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono
riportate differenze nella risposta in relazione all'area trattata.
Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus
terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il
diclofenac/HA e' risultato meno efficace anche se meglio tollerato.
Eventi avversi
La tollerabilita' e' buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilita' ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.
5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA)
(applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche
finche' le lesioni non sono completamente guarite o fino a un
massimo di 12 settimane. Se si verificano effetti indesiderati
gravi, ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3
volte a settimana, finche' gli effetti indesiderati non migliorano.
I dati disponibili indicano la possibilita' di trattare fino a
dieci lesioni contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata
con Actikerall non deve eccedere 25 cm2 )
Il principio attivo fluorouracile e' un citostatico con effetto
antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina
(5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile
previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in
tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando cosi'
l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha
effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi
attinica.
Actikerall e' indicato per il tra^amento topico di cheratosi
a^niche ipercheratosiche leggermente rilevabili al ta^o e/o
moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti
immunocompetenti.
L'intensita' dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen
et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi (macchie
piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente
percepibili al tatto, con cheratosi attinica piu' evidente al tatto
che alla vista) e moderato (papule e placche eritematose da rosa a
rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica
moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con
Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio
capelluto calvo.
In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato,
controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi
paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono
stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente
diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a
trattamento con l'associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane.
L'end-point primario consisteva nella risoluzione a livello
istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento.
Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la
cheratosi attinica non e' piu' stata rilevata nel campione
istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato
con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere
rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero
di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente
risolte) e' risultato essere piu' alto nel gruppo trattato con
5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al
gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica e' stata ulteriormente
supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a
gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione
5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane
(n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico piu' alta
rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo
trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se
necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di follow up, il
tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere piu' basso nel
gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs 67.7%).
Eventi avversi
Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la
cheratosi a^nica si sono manifestate irritazione e inIammazione da
leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi
la frequenza del tra^amento puo' essere rido^a. Poiche' questo
prodotto medicinale ha un forte effe^o ammorbidente sull'epitelio
corneale, e' possibile che si manifestino una decolorazione
biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone
circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in
questo medicinale puo' provocare nei pazienti predisposti leggeri
segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da
contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito,
arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a
quelle in cui il prodo^o e' stato applicato.
Imiquimod 3,75%
(applicazione: giornaliera per 2 settimane, seguite da 2 settimane
di sospensione e poi da altre 2 di trattamento)
L'imiquimod e' un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e
TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui
cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR
porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali
l'interferon y che stimolano l'immunita' innata inducendo una
attivita' antitumorale. La molecola inoltre e' in grado di inibire la
neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479
pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del
cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si e' confrontato con
placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del
trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6%
dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di
lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il
numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata
aumenta in modo rilevante.
Eventi avversi
E' possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensita' e' dipendente dalla reattivita' del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore
entita' rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.
Ingenolo mebutato
(applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo
presenta una diversa concentrazione - viso e cuoio capelluto: 150
mcg/g, tronco ed estremita': 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo
e' sufficiente per una superficie massima di 25 cm2 ; la
somministrazione e' di 3 giorni sul viso e cuoio capelluto e 2
giorni sul tronco e sulle estremita').
L'ingenolo mebutato e' un macrolide diterpene estratto dal lattice
della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione e' basato su una
citotossicita' diretta, seguita da una reazione infiammatoria con
infiltrato di neutrofili che contribuisce all'eliminazione di cellule
neoplastiche residue. L'effetto citotossico e' causato dalla necrosi
delle cellule per una alterazione delle membrana cellulare e allo
swelling mitocondriale.
Nei 4 studi registrativi (pubblicati in un unico articolo) sono
stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al volto o
al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con
ingenolo mebutato rispettivamente alla concentrazione dello 0,015% e
dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento una
risoluzione completa si e' osservata nel 42% delle lesioni del viso e
cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremita' e del
tronco; tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a
distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione
completa a 8 settimane del 61% delle lesioni e a 1 anno, dopo il
ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del
50%.
Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie di
applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale, in
199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non
ipercheratosiche su 2 aree separate (volto/cuoio capelluto e
tronco/estremita') ciascuna con una superficie di 25 cm2. Non sono
emerse differenze statisticamente significative in termini di
tollerabilita' tra trattamento simultaneo e sequenziale:
rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento
di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di
tronco/estremita'. Anche l'efficacia e' risultata pressoche'
sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si e' ottenuta la
guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 e' stata del 52,7%
nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento
sequenziale.
E' stato recentemente pubblicato uno studio di fase IV,
multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli con
controllo attivo, che ha confrontato l'efficacia di ingenolo mebutato
0.015 gel vs diclofenac sodico 3%. Nello studio sono stati arruolati
502 soggetti adulti che presentavano da 4 a 8 lesioni di cheratosi
attinica clinicamente tipiche e visibili in un'area di 25 cm2 su viso
o cuoio capelluto. In questo unico studio di confronto diretto,
ingenolo mebutato ha dimostrato un'efficacia maggiore rispetto a
diclofenac sodico in termini di clearance completa e parziale delle
lesioni e in termini di riduzione del numero di lesioni nella
valutazione a 17 settimane, a fronte pero' di un profillo di
sicurezza che, seppur di difficile interpretazione considerata la
diversa durata dei trattamenti, e' caratterizzato da un maggior
numero di eventi avversi, incluse neoplasie cutanee, nel gruppo
trattato con Ingenolo mebutato.
Eventi avversi
Il piu' comune evento avverso e' la comparsa di un notevole eritema
con desquamazione che puo' evolvere in vescicole, bolle e pustole con
erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono generalmente
senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane senza lasciare
esiti cicatriziali. L'uso clinico ha recentemente portato EMA alla
modifica della scheda tecnica con l'aggiunta di due eventi avversi
classificati come rari e cioe': la comparsa di una alterata
pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che puo' permanere
anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala inoltre il
rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al contatto
accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi.
Raccomandazioni delle principali Linee Guida
Le linee guida dell'International League of Dermatological
Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessita' del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano
in almeno 6 il numero di lesioni per le quali e' fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta e' la crioterapia. Le
Linee guida, incluse le piu' aggiornate linee guida italiane e
inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poiche' tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le
valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate
dalla possibile diversita' dei pazienti esaminati e del grado delle
manifestazioni presenti. La scelta del trattamento dovra' considerare
le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di
reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le
criticita' e i tempi della somministrazione in termini di modalita'
di utilizzo e in rapporto all'obiettivo clinico.
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