Allegato 1
NOTA 90
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| |La prescrizione a carico del SSN e' limitata |
| |alle seguenti condizioni: |
| | . soggetti in terapia cronica con |
|- Metilnaltrexone | oppiacei e diagnosi di costipazione indotta |
|- Naldemedina | da oppiacei secondo i criteri di ROMA-IV |
|- Naloxegol | che rispondano contemporaneamente alle |
| | seguenti caratteristiche: |
| | o terapia cronica e continuativa |
| | con oppiacei |
| | o resistenza al trattamento con almeno due |
| | lassativi di cui uno ad azione osmotica |
| | (la resistenza e' definita come la |
| | mancata risposta dopo 3 giorni) |
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Background
Gli oppiacei, come indicato dalle linee guida Nazionali ed
Internazionali per la terapia del dolore, nonche' dalle linee guida
dell'Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS), rappresentano uno
standard di cura per la gestione del dolore cronico da moderato a
grave in pazienti con e senza diagnosi oncologica (O'Brein 2017). In
Italia il riferimento normativo vigente per l'impiego degli oppiacei
nella terapia del dolore e' rappresentato dalla Legge 15 Marzo 2010
n° 38 concernente "Disposizioni per garantire l'accesso alle cure
palliative a alla terapia del dolore" che tutela il diritto del
cittadino ad accedere alle suddette cure promuovendo l'attivazione e
l'integrazione di due reti della terapia del dolore e delle cure
palliative che garantiscano al paziente risposte assistenziali su
base regionale ed in modo uniforme su tutto il territorio nazionale,
nel rispetto dei principi fondamentali della tutela della dignita' e
dell'autonomia del malato, senza alcuna discriminazione.
Sebbene gli oppiacei rappresentino la terapia piu' efficace per il
trattamento del dolore cronico, l'utilizzo prolungato di tali farmaci
puo' dar luogo a effetti indesiderati anche seri, che ne limitano la
tollerabilita', compromettendo l'aderenza del paziente alla terapia
antalgica. Il piu' comune e persistente effetto collaterale dei
farmaci oppiacei e' rappresentato dalla costipazione indotta da
oppiacei (CIO), dovuta ad una riduzione della motilita' intestinale e
delle attivita' secretorie associate, con conseguente formazione di
feci dure e secche. Il meccanismo fisiopatologico alla base dell'OIC
la differenzia dalla stipsi funzionale, rispetto alla quale i criteri
di Roma IV (definiti attraverso una consensus multi-disciplinare)
hanno garantito la sua caratterizzazione come entita' nosologica
distinta. Secondo i criteri di Roma IV (Mearin, 2016) per OIC si
intende la comparsa o il peggioramento dei sintomi da costipazione,
associati all'inizio o conseguenti alle modifiche della terapia con
oppiacei (incremento del dosaggio o variazioni del regime). In
particolare, la diagnosi di OIC contempla la presenza di sintomi
nuovi o peggioramento della costipazione quando si inizia, si
modifica o aumenta la terapia oppioide che deve includere 2 o piu'
dei seguenti segni:
(1) sforzo durante piu' di un quarto (25%) delle evacuazioni;
(2) feci grumose o dure in piu' di un quarto (25%) delle
defecazioni;
(3) sensazione di evacuazione incompleta in oltre un quarto (25%)
delle defecazioni;
(4) sensazione di ostruzione / blocco anorettale in oltre un quarto
(25%) delle defecazioni; Allegato 1
(5) manovre manuali per facilitare piu' di un quarto (25%) delle
defecazioni; o
(6) meno di 3 movimenti intestinali spontanei a settimana.
A lungo termine la CIO puo' causare dolore addominale, dolore e
bruciore rettale, stitichezza e diarrea alternata, emorroidi,
formazione di fecalomi. La costipazione indotta da oppiacei puo'
essere causa di interruzione del trattamento analgesico con oppiacei,
o della sua riduzione del dosaggio, in particolare si stima che circa
il 30% dei pazienti riduca o interrompa il trattamento con oppiacei
proprio a causa di CIO (Olesen 2011; Andresen 2018). In aggiunta a
cio' la CIO rappresenta un problema invalidante per i pazienti,
essendo associato a stress psicologico, sofferenza fisica e
isolamento sociale (Bell 2009a; Erichsen 2015, Andresen 2018).
Sebbene i dati epidemiologici siano estremamente variabili, si
stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra il 40% ed il
90% dei pazienti in trattamento con oppiodi (Wald 2016), con una
prevalenza oscillante tra il 60% ed il 90% nei soggetti con patologie
neoplastiche e tra il 40% ed il 60% nei soggetti con dolore non
oncologico (Bruner 2015; Tack 2014). I dati di una survey condotta, a
livello internazionale (includendo anche centri clinici italiani), su
pazienti sia con dolore cronico oncologico che non oncologico in
trattamento con oppiacei e lassativi, indicano che una percentuale di
pazienti superiore a 80% continuava a soffrire di costipazione
malgrado il trattamento con lassativi convenzionali (Bell 2009b).
Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento della CIO
sono le seguenti:
- interventi non farmacologici (stili di vita)
- interventi farmacologici di prima linea, tra questi sono
riconosciuti i lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o "di
massa", lassativi lubrificanti, lassativi osmotici, lassativi
stimolanti o di contatto, lassativi emollienti
- interventi farmacologici di seconda linea, per la popolazione che
non risponde ai lassativi convenzionali: terapie target, quali gli
antagonisti periferici del recettore µ ("peripherally acting
mu-opioid receptor antagonists" - PAMORA), e "rescue medication"
(clisteri evacuativi, manovre manuali)
Evidenze disponibili
In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppiacei
con indicazione specifica per la CIO sono il metilnaltrexone, il
naloxegol e la naldemedina tosilato.
Metilnaltrexone bromuro e' un antagonista selettivo degli oppiacei
legantisi al recettore µ-oppioide, con una potenza 8 volte minore per
i recettori degli oppiacei di tipo κ e affinita' molto ridotta per i
recettori degli oppiacei di tipo δ. Essendo un'ammina quaternaria,
l'abilita' di metilnaltrexone di attraversare la barriera
ematoencefalica e' limitata. Cio' consente al metilnaltrexone di
agire come antagonista µ -oppioide a livello periferico in tessuti
quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli effetti
analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. La dose
raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei pazienti adulti con
dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure palliative con
malattia avanzata) e' di 12 mg (0,6 mL di soluzione) per via
sottocutanea, secondo necessita', somministrata ad almeno 4 dosi
settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana). Nei
pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure
palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro e' di 8
mg (0,4 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61
kg) o 12 mg (0,6 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso
tra 62-114 kg).
I trial registrativi che hanno dimostrato l'efficacia e la
sicurezza del metilnaltrexone nel trattamento della costipazione
indotta da oppiacei in pazienti che ricevono cure palliative erano
due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
Gli studi sono stati condotti per un periodo di quattro mesi su un
totale di 287 pazienti (eta' media di 68 anni; 51% donne), con
malattia in fase terminale ed un'aspettativa di vita limitata. Per la
maggior parte di questi pazienti, la diagnosi primaria era una
malattia cancerosa. Prima del trattamento con metilnaltrexone, i
pazienti avevano ricevuto oppiacei per almeno 2 settimane ed un
regime stabile di lassativi per almeno 3 giorni prima dell'ingresso
nello studio. L'eleggibilita' e' stata valutata sulla base di una
costipazione definita sia come un numero di evacuazioni inferiore a
tre nella settimana precedente all'inizio del trattamento con
metilnaltrexone, sia come un'evacuazione clinicamente irrilevante
(come determinato dall'investigatore) nelle 48 ore precedenti al
trattamento. In entrambi gli studi i pazienti trattati con
metilnaltrexone mostravano un tasso significativamente piu' alto di
evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio-cieco rispetto ai
pazienti trattati con placebo. Dall'analisi pooled dei due trial
registrativi, il metilnaltrexone si e' dimostrato in grado di indurre
evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre il
50% dei pazienti trattati rispetto al 14.6% del gruppo placebo
(Nalamachu 2015). Ad oggi, in totale, sono disponibili in letteratura
sette studi randomizzati, in doppio-cieco, controllati vs placebo, in
cui metilnaltrexone e' stato utilizzato in pazienti con malattie
terminali (Yuan 2000; Thomas 2008; Slatkin 2009) e in pazienti con
dolore non oncologico (Michna 2011; Rauck 2012; Anissian 2012; Iyer
2011). Una meta-analisi che ha valutato sei di questi trial clinici
ha dimostrato che metilnaltrexone era associato ad un rischio
relativo di fallimento terapeutico pari a 0.66 (95%CI 0.63-0.73)
rispetto al placebo (Brenner 2014).
Ulteriori studi hanno confermato che il metilnaltrexone per via
sottocutanea induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie
in stadio avanzato e costipazione indotta da oppiacei (Rauck 2013;
Bader 2013). Una meta-analisi in cui sono stati considerati oltre
1860 pazienti trattati con metilnaltrexone ha confermato l'effetto
del farmaco sia su misure di outcome oggettive (quali il tempo alla
defecazione e la loro frequenza) sia su outcome riportati dal
paziente (Siemens 2016).
Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da antagonista
periferico dei recettori µ per gli oppiacei presenti nel tratto
gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti
degli oppiacei senza influire sugli effetti analgesici sul sistema
nervoso centrale mediati dagli oppiacei. Il farmaco e' somministrato
per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg.
L'efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state valutate in due
studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo e in
doppio cieco, condotti in pazienti affetti da CIO e con dolore non
correlato al cancro (Chey 2014; Webster 2013). I due studi di Fase
III analizzati hanno avuto la durata di 12 settimane; sono stati
considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali affetti da dolore non
neoplastico e in trattamento stabile con oppiacei (almeno 30 unita'
di oppiacei equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane
prima del reclutamento e affetti da CIO riferita dagli stessi
soggetti). La CIO e' stata confermata durante un periodo di
pre-trattamento di due settimane ed e' stata definita come <3
evacuazioni spontanee in media alla settimana, con sintomi da
costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi gli
studi avevano la potenza sufficiente ed erano stratificati in modo
che almeno il 50% dei pazienti randomizzati ad ogni braccio di
trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere classificati
come soggetti con risposta inadeguata ai lassativi (per essere
definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti alla prima
visita dello studio, i pazienti dovevano aver riferito sintomi
concomitanti di CIO di entita' almeno moderata durante la terapia con
almeno una classe di lassativi per un minimo di quattro giorni nel
periodo antecedente lo studio). I pazienti trattati con Naloxegol
25mg hanno avuto la prima evacuazione post-dose dopo 7,6 ore dalla
somministrazione rispetto alle 41,4 ore dei pazienti trattati con
placebo (p<0,001). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore
risposta in termini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12
settimane di trattamento, rispetto al placebo. Naloxegol ha
dimostrato di essere maggiormente efficace nel sottogruppo di
pazienti con risposta non adeguata ai lassativi convenzionali: la
percentuale di pazienti responder era significativamente superiore
nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs
30,1%; p<0,001) (Tack 2015; Garnock-Jones 2015).
La naldemedina e' un derivato di naltrexone, a cui e' stata
aggiunta una catena laterale che aumenta il peso molecolare e l'area
di superficie polare, riducendone cosi' la capacita' di attraversare
la barriera ematoencefalica. La dose raccomandata di naldemedina e'
200 microgrammi (una compressa) al giorno da assumersi per via orale,
e non e' richiesto alcun aggiustamento di dose nei pazienti con
compromissione renale.
I principali studi registrativi della naldemedina sono
rappresentati da quattro studi principali randomizzati, in doppio
cieco, controllati vs placebo per valutare efficacia e sicurezza di
naldemedina 0,2 mg/die nel trattamento dell'OIC, di cui tre su
pazienti non oncologici (COMPOSE 1, COMPOSE 2 e COMPOSE 3) ed uno su
pazienti oncologici (COMPOSE 4). Gli studi COMPOSE-1 e -2 sono due
studi identici di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio
cieco, controllati vs placebo a gruppi paralleli che hanno
confrontato l'efficacia e sicurezza di naldemedina con quella del
placebo su un periodo di trattamento di 12 settimane, seguito da un
periodo di osservazione di 4 settimane. In questi due studi i
lassativi erano sospesi all'arruolamento e naldemedina veniva quindi
somministrata come monoterapia (Hale, 2017). In entrambi gli studi e'
stata osservata una percentuale di pazienti rispondenti
significativamente piu' elevata nel braccio naldemedina rispetto al
braccio placebo: 47.6% vs 34.6% (differenza: 13.0%; 95%CI 4.8-21.3)
nel COMPOSE-1 e 52.5% vs 33.6% (differenza: 18.9%; 95%CI 10.8-27.0)
nel COMPOSE-2. Miglioramenti significativi rispetto al baseline si
osservano anche relativamente alla frequenza di SBM e dei sintomi di
stipsi: aumento, maggiore dal basale alle ultime 2 settimane di
trattamento, della frequenza di SBMs, evacuazioni spontanee complete
(CSBMs) ed SBMs senza sforzo, rispetto a placebo. Lo studio COMPOSE-3
e' uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato
vs placebo, a gruppi paralleli che ha esaminato la sicurezza a lungo
termine e la tollerabilita' della somministrazione orale di
naldemedina 0.2 mg una volta al giorno per 52 settimane, in pazienti
con dolore cronico non oncologico, sotto terapia stabile con oppiacei
e che potevano essere sotto trattamento con lassativi ma manifestare
comunque l'OIC (Webster, 2018). Il trattamento a lungo termine con
naldemedina e' risultato associato a miglioramenti significativi e
duraturi dei movimenti intestinali, dei sintomi associati alla
costiapzione e della QoL. L'efficacia e la sicurezza di naldemedina
nel trattamento dell'OIC in pazienti neoplastici con dolore cronico
sono state verificate nell'ambito di uno studio di fase III, della
durata di 2 settimane (COMPOSE-4) e della sua estensione in aperto di
12 settimane (COMPOSE-5) (Katakami, 2017). Anche in questo caso i
pazienti in regime di trattamento stabile con lassativi proseguivano
la loro somministrazione durante il trial e assumevano il farmaco
sperimentale come add-on. La percentuale di pazienti rispondenti
nelle 2 settimane di trattamento (endpoint primario) e' stata
significativamente piu' alta nel braccio naldemedina (71.1% [69
pazienti su 97]; IC 95%, 61.0% - 79.9%) rispetto al braccio placebo
(34.4% [33 pazienti su 96]; IC 95%, 25.0% - 44.8%) con una differenza
del 36.8% (IC 95%, 23.7% - 49.9%; P < 0.0001).
Raccomandazioni delle principali Linee guida
Tutte le linee guida nazionali ed internazionali sottolineano,
anzitutto, l'esigenza di riproporre al paziente indicazioni di
carattere generale, suggerendo modifiche dello stile di vita (laddove
possibile) in grado di ridurre o prevenire la stipsi:incrementare
l'apporto di fibre e liquidi, stimolare la mobilizzazione; favorire
il comfort e la privacy, ad esempio aiu-tando il paziente a recarsi
in bagno per evacuare; trattare le cause di dolore alla defecazione;
agire sui disordini metabolici ed elettrolitici o su trattamenti
farmacologici concomitanti in grado di determinare stipsi.
In assenza di controindicazioni (ad esempio diarrea, occlusione
intestinale), ogni paziente che intraprenda un trattamento con
oppiacei dovrebbe contestualmente avviare una profilassi con
lassativi, da proseguirsi per tutto il periodo di assunzione di
oppiacei, oltre ad essere istruito sulle misure generali di cui
sopra. Su questa indicazione di massima concordano tutte le societa'
scientifiche che si siano confrontate sul tema della stipsi indotta
da oppiodi.
Di fatto tutte le linee-guida internazionali, incluse le linee di
indirizzo di un European expert consensus statement (Farmer, 2019),
le linee-guida ESMO (Larkin, 2018), e una recente expert opinion
redatta da un gruppo multidisciplinare di esperti italiani coinvolti
nella gestione dei pazienti con dolore (Rossi, 2019), concordano
nell'utilizzo dei PAMORA dopo una prima linea di trattamento
rappresentata da 1 o piu' lassativi.
Le linee-guida piu' aggiornate, supportate da una importante
appendice metodologica (Hanson, 2019), sono quelle dell'American
Gastreoenterology Association (AGA. Crockett, 2019) le quali
individuano come terapia di prima linea per il trattamento della OIC
l'utilizzo di lassativi, raccomandando l'utilizzo di una combinazione
di almeno due classi di lassativi prima di ricorrere a una escalating
therapy. Nei soggetti con OIC refrattaria al trattamento viene
raccomandato il ricorso ai PAMORA (Peripherally Acting µ-Opioid
Recepito Antagonists), tra i quali naldemedina e naloxegol hanno un
grado di raccomandazione forte, con un livello delle evidenze
rispettivamente alto e moderato secondo il metodo GRADE.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici, tutti
questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in studi di
confronto vs placebo e non sono disponibili dati di confronti diretti
tra essi. Sono tuttavia disponibili i risultati di confronti
indiretti derivanti da metanalisi (Nee, 2018; Nishie, 2019) e network
metanalysis (Sridharan, 2019; Luthra, 2019), che, nel complesso
confermano la maggiore efficacia di tutti i PAMORA vs placebo, ma i
cui risultati, in termini di individuazione del valore terapeutico
relativo dei singoli farmaci, devono essere considerati con cautela
in considerazione di importanti limitazioni rappresentate soprattutto
da una importante eterogeneita' sia in relazione ai disegni dei
differenti studi sia in relazione alla popolazione studiata e agli
endpoint considerati. Tali limitazioni rendono nel complesso poco
informativi i risultati derivati dalle meta-analisi, lasciando di
fatto alla valutazione dei singoli casi, la scelta del miglior
trattamento in relazione alle caratteristiche dei singoli pazienti.
Particolari avvertenze
In generale, in base ai dati cumulati ricavati dagli studi clinici,
le reazioni avverse da farmaco piu' comunemente riportate in corso di
trattamento con PAMORA sono state: dolori addominali, diarrea,
nausea, e flatulenza. Nella maggior parte dei casi, le reazioni
avverse gastrointestinali sono state classificate di entita' da lieve
a moderata.
Durante l'utilizzo post-marketing di metilnalterxone sono stati
riportati casi rari di perforazione gastrointestinale in pazienti con
una malattia allo stadio avanzato (Mackey 2010) e con condizioni che
possono essere associate con la riduzione localizzata o diffusa
dell'integrita' strutturale nella parete del tratto gastrointestinale
(ad esempio, ulcera peptica, pseudo ostruzione, malattia
diverticolare, tumori infiltranti maligni del tratto
gastrointestinale o metastasi peritoneali). Quando si utilizza
metilnaltrexone bromuro in pazienti con queste condizioni o altre
condizioni che potrebbero comportare l'integrita' alterata della
parete tratto gastrointestinale (ad esempio, il morbo di Crohn) deve
essere preso in considerazione il profilo complessivo
rischio-beneficio. I pazienti devono essere monitorati in caso di
dolore addominale grave, persistente o peggiorato; se si verifica
questo sintomo, metilnaltrexone bromuro deve essere interrotto.
Per quanto riguarda i medicinali naloxegol e naldemedina, al
momento non sono segnalati casi di perforazione intestinale in corso
di trattamento, tuttavia deve essere considerato che i soggetti con
patologie a rischio per perforazione intestinale erano stati esclusi
dalle sperimentazioni cliniche e il farmaco e' esplicitamente
controindicato nei soggetti con accertata o sospetta occlusione
gastrointestinale.
Deve inoltre essere considerato che i trial registrativi di
naloxegol escludevano soggetti con dolore correlato al cancro, per
cui, a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione,
e' raccomandata cautela quando si prescrive naloxegol in questo
setting di pazienti.
Si rappresenta, infine, l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari e' richiesto di segnalare, in conformita' con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalità-di-segnalazione-
delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali.
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