Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata Classe C(nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita' nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.
Farmaco di nuova registrazione: ZEPOSIA.
Codice ATC - principio attivo: L04AA ozanimod.
Titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.
Cod. procedura EMEA/H/C/004835/0000.
G.U.U.E. 30 ottobre 2020.
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio'
permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
«Zeposia» e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con
sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia in fase
attiva, come definito da caratteristiche cliniche o di imaging.
Modo di somministrazione.
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un
medico esperto nella gestione della sclerosi multipla (SM).
Uso orale.
Confezioni autorizzate:
EU/1/20/1442/001 - A.I.C.: 048818013 /E - in base 32: 1GKTUX -
0,23 mg + 0,46 mg - capsula rigida - uso orale - blister
(PVC/PCTFE/alluminio) - confezione per l'inizio del trattamento: 7
capsule (4 X 0,23 mg + 3 X 0,46 mg);
EU/1/20/1442/002 - A.I.C.: 048818025 /E - in base 32: 1GKTV9 -
0,92 mg - capsula rigida - uso orale - blister (PVC/PCTFE/alluminio)
- 28 capsule;
EU/1/20/1442/003 - A.I.C.: 048818037 /E - in base 32: 1GKTVP -
0,92 mg - capsula rigida - uso orale - blister (PVC/PCTFE/alluminio)
- 98 capsule.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed
efficace del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attivita' e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio e'
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio.
Prima della commercializzazione di Zeposia® in ogni Stato membro,
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
concordare con l'autorita' nazionale competente il contenuto e il
formato del programma educazionale, inclusi mezzi di comunicazione,
modalita' di distribuzione e qualsiasi altro aspetto pertinente.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che, in ogni Stato membro in cui «Zeposia» e' in
commercio, tutti gli operatori sanitari che intendono prescrivere
«Zeposia» ricevano un pacchetto informativo per gli operatori
sanitari, contenente:
informazioni su dove reperire il riassunto delle
caratteristiche del prodotto (RCP) piu' recente;
lista di controllo per gli operatori sanitari;
guida per il paziente/caregiver;
scheda-promemoria per le pazienti specifica per la gravidanza.
Lista di controllo per gli operatori sanitari.
La lista di controllo per gli operatori sanitari deve contenere i
seguenti messaggi chiave:
aumento graduale della dose all'inizio del trattamento:
iniziare il trattamento con 0,23 mg una volta al giorno nei
giorni 1-4, poi aumentare la dose a 0,46 mg una volta al giorno nei
giorni 5-7. Dopo i 7 giorni di aumento graduale della dose, la dose
di mantenimento e' di 0,92 mg una volta al giorno, a partire dal
giorno 8;
ripresa della terapia dopo l'interruzione del trattamento:
lo stesso regime di aumento graduale della dose descritto
sopra e' raccomandato in caso di interruzione del trattamento per:
1 giorno o piu' durante i primi 14 giorni di trattamento;
piu' di 7 giorni consecutivi tra il giorno 15 e il giorno 28
di trattamento;
piu' di 14 giorni consecutivi dopo il giorno 28 di
trattamento.
Qualora la durata dell'interruzione del trattamento sia inferiore
a quanto sopra riportato, il trattamento deve continuare con la dose
successiva, come previsto.
Requisiti di monitoraggio all'inizio del trattamento:
prima della prima dose:
eseguire un elettrocardiogramma (ECG) basale prima della
prima dose di «Zeposia»;
considerare i risultati dei test della funzionalita' epatica
recenti (eseguiti negli ultimi 6 mesi) per i livelli di transaminasi
e bilirubina;
considerare un esame emocromocitometrico recente (eseguito
negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della precedente terapia
per la SM), compresa la conta linfocitaria;
disporre una valutazione oftalmologica prima di iniziare il
trattamento con «Zeposia» in pazienti con diabete mellito, uveite o
retinopatia;
prima di iniziare il trattamento con «Zeposia», nelle donne in
eta' fertile deve essere confermato l'esito negativo del test di
gravidanza.
Fino a 6 ore dopo la prima dose per i pazienti che richiedono il
monitoraggio della prima dose:
nei pazienti con determinate patologie cardiache preesistenti
(frequenza cardiaca a riposo < 55 bpm, blocco AV di secondo grado
[tipo I di Mobitz] o anamnesi positiva per infarto miocardico o
insufficienza cardiaca);
monitorare per 6 ore dopo la prima dose di «Zeposia» per
rilevare eventuali segni e sintomi di bradicardia sintomatica, con
misurazione del battito e della pressione arteriosa ogni ora;
eseguire un ECG prima e al termine del periodo di monitoraggio
di 6 ore;
un monitoraggio prolungato puo' essere richiesto nelle
situazioni seguenti:
frequenza cardiaca inferiore a 45 bpm;
frequenza cardiaca al valore piu' basso dopo la
somministrazione, il che suggerisce la possibilita' che la riduzione
massima della frequenza cardiaca non si sia ancora verificata;
evidenza di nuova insorgenza di blocco AV di secondo grado o
superiore all'ECG eseguito 6 ore dopo la somministrazione;
intervallo QTc ≥ 500 ms;
Quando si inizia il trattamento con «Zeposia» in pazienti con:
anamnesi positiva per arresto cardiaco, patologia
cerebrovascolare, ipertensione non controllata o apnea del sonno
severa non trattata, anamnesi positiva per sincope o bradicardia
sintomatica ricorrente;
significativo prolungamento dell'intervallo QT preesistente
(QTc maggiore di 500 ms) o altri rischi di prolungamento del QT, e
pazienti trattati con medicinali diversi da beta-bloccanti e
bloccanti dei canali del calcio che possono potenziare la
bradicardia;
terapia in corso con medicinali antiaritmici di classe Ia (ad
esempio, chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio,
amiodarone, sotalolo).
Prima di iniziare il trattamento con «Zeposia» deve essere
consultato un cardiologo, al fine di decidere se sia sicuro iniziare
il trattamento con «Zeposia» e di stabilire la strategia di
monitoraggio piu' adatta.
Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con
«Zeposia» in pazienti che assumono medicinali noti per ridurre la
frequenza cardiaca.
«Zeposia» e' controindicato in pazienti con:
stato di immunodeficienza che predispone a infezioni
opportunistiche sistemiche;
infezioni severe in atto, infezioni croniche in atto, quali
epatite e tubercolosi;
tumori maligni in atto;
compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C);
infarto miocardico (MI), angina instabile, ictus, attacco
ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che ha
richiesto il ricovero ospedaliero o insufficienza cardiaca di classe
III/IV secondo la New York Heart Association (NYHA) negli ultimi 6
mesi;
storia clinica o presenza di blocco AV di secondo grado di tipo
II o blocco AV di terzo grado o sindrome del seno malato, a meno il
paziente non abbia un pacemaker in funzione;
durante la gravidanza e in donne in eta' fertile che non usano
misure contraccettive efficaci;
ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
«Zeposia» riduce la conta linfocitaria nel sangue periferico. La
conta linfocitaria periferica (CBC) deve essere verificata in tutti i
pazienti prima di iniziare il trattamento (nei 6 mesi precedenti o
dopo l'interruzione della terapia precedente) e monitorata
periodicamente nel corso del trattamento con «Zeposia». Il
trattamento deve essere interrotto in caso di conferma di una conta
linfocitaria < 0,2 x 109/L, con possibilita' di considerarne la
ripresa se il livello raggiunge > 0,5 x 109 /L.
«Zeposia» ha un effetto immunosoppressivo che predispone i
pazienti al rischio di infezione, incluse infezioni opportunistiche,
e puo' aumentare il rischio di sviluppare tumori maligni, compresi
quelli cutanei. I pazienti devono essere attentamente monitorati, in
particolare quelli che presentano patologie concomitanti o fattori
noti, ad esempio, una precedente terapia immunosoppressiva. Se si
sospetta questo rischio, si deve considerare l'interruzione del
trattamento su base individuale.
L'inizio del trattamento in pazienti con infezione severa in atto
deve essere rinviato fino alla risoluzione dell'infezione. Deve
essere considerata l'interruzione del trattamento nel corso di
infezioni gravi. Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o
immunosoppressive non a base di corticosteroidi non devono essere
somministrate in concomitanza, a causa del rischio di effetti
additivi sul sistema immunitario.
Si raccomanda vigilanza al fine di rilevare eventuali carcinomi
basocellulari e altre neoplasie cutanee. Avvertire i pazienti di
evitare l'esposizione alla luce solare senza protezione. I pazienti
non devono essere sottoposti a concomitante fototerapia con
radiazioni UVB o fotochemioterapia PUVA.
I pazienti devono essere istruiti di segnalare tempestivamente i
segni e i sintomi di infezioni al medico prescrittore durante il
trattamento con «Zeposia» e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua
interruzione.
Una tempestiva valutazione diagnostica deve essere eseguita nei
pazienti che presentano sintomi di infezione durante il trattamento
con «Zeposia» o nei 3 mesi successivi alla sua interruzione.
I medici prescrittori devono prestare attenzione ai sintomi
clinici, inclusi sintomi neurologici o psichiatrici inattesi, o ai
risultati della RM indicativi di PML. In caso di sospetta PML, si
deve eseguire un esame obiettivo e neurologico completo (inclusa la
possibilita' di eseguire una RM) e il trattamento con «Zeposia» deve
essere interrotto fino a quando non sia esclusa tale eventualita'.
Qualora la PML sia confermata, il trattamento con «Zeposia» deve
essere interrotto.
L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il
trattamento con «Zeposia» e per i 3 mesi successivi alla sua
interruzione. Controllare lo stato degli anticorpi contro il virus
varicella-zoster (VZV) nei pazienti senza storia di varicella
confermata da un operatore sanitario o senza documentazione di un
ciclo completo di vaccinazione contro la varicella. In caso di esito
negativo, si raccomanda di eseguire la vaccinazione contro VZV almeno
1 mese prima di iniziare il trattamento con «Zeposia».
«Zeposia» e' controindicato durante la gravidanza e in donne in
eta' fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Prima di iniziare il trattamento in donne in eta' fertile, deve
essere confermato l'esito negativo del test di gravidanza. Il test
deve essere ripetuto ad opportuni intervalli.
Prima di iniziare il trattamento, le donne in eta' fertile devono
essere informate in merito ai rischi di «Zeposia» per il feto, con
l'ausilio della scheda-promemoria per le pazienti specifica per la
gravidanza.
Le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive
efficaci durante il trattamento con «Zeposia» e per almeno 3 mesi
dopo la sua interruzione.
«Zeposia deve essere interrotto 3 mesi prima di programmare una
gravidanza.
Durante il trattamento le donne non devono iniziare una
gravidanza. Se una donna inizia una gravidanza nel corso del
trattamento, la terapia con «Zeposia» deve essere interrotta.
Deve essere fornita una consulenza medica riguardo al rischio di
effetti dannosi per il feto associato al trattamento con «Zeposia» e
devono essere eseguiti esami ecografici.
E' possibile una ripresa dell'attivita' della malattia quando il
trattamento con «Zeposia» viene interrotto per una gravidanza o
perche' la paziente intende programmare una gravidanza.
La funzionalita' epatica (livelli di transaminasi e bilirubina)
deve essere monitorata ai mesi 1, 3, 6, 9 e 12 durante la terapia con
«Zeposia» e in seguito periodicamente.
La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente
durante il trattamento con «Zeposia».
I pazienti che presentano sintomi visivi di edema maculare devono
essere sottoposti a valutazione e, in caso di conferma, il
trattamento con ozanimod deve essere interrotto. I pazienti con
diabete mellito, uveite o anamnesi positiva per retinopatia devono
sottoporsi a una valutazione oftalmologica prima di iniziare il
trattamento con ozanimod, nonche' a valutazioni di follow-up durante
la terapia.
I medici prescrittori devono fornire ai pazienti/caregiver la
guida per il paziente/caregiver e la scheda-promemoria per le
pazienti specifica per la gravidanza.
Guida per il paziente/caregiver.
La guida per il paziente/caregiver deve contenere i seguenti
messaggi chiave:
cos'e' «Zeposia» e come agisce;
cos'e' la sclerosi multipla;
i pazienti devono leggere attentamente il foglio illustrativo
prima di iniziare il trattamento e devono conservarlo nel caso in cui
abbiano bisogno di consultarlo durante il trattamento;
importanza di segnalare le reazioni avverse;
i pazienti devono disporre di un elettrocardiogramma (ECG)
basale prima di ricevere la prima dose di «Zeposia»;
«Zeposia» non deve essere usato se il paziente ha avuto un
attacco di cuore, angina, ictus o mini-ictus (attacco ischemico
transitorio), o determinati tipi di insufficienza cardiaca grave
negli ultimi 6 mesi, oppure se ha determinati tipi di irregolarita' o
anomalie del battito cardiaco (aritmia); il medico eseguira' un
controllo del cuore prima di iniziare il trattamento. L'uso
concomitante di medicinali che rallentano la frequenza cardiaca
richiede cautela. Pertanto, i pazienti devono comunicare a qualsiasi
medico a cui si rivolgono di essere in trattamento con «Zeposia»;
per i pazienti con determinate cardiopatie, la frequenza
cardiaca deve essere monitorata per 6 ore o piu' dopo la prima dose
di «Zeposia», inclusi i controlli del battito e della pressione
arteriosa ogni ora. In questi pazienti deve essere eseguito anche un
ECG prima e dopo le 6 ore;
i pazienti devono riferire immediatamente i sintomi indicativi
di bassa frequenza cardiaca (come capogiro, vertigini, nausea o
palpitazioni) dopo la prima dose di «Zeposia»;
i pazienti devono informare il medico prescrittore in caso di
interruzione del trattamento, perche' potrebbe essere necessario
ripetere il regime di aumento graduale della dose iniziale a seconda
della durata dell'interruzione e del tempo trascorso dall'inizio del
trattamento con «Zeposia»;
i pazienti devono riferire ai propri medici qualsiasi
sintomo/segno neurologico o psichiatrico inatteso (ad esempio,
insorgenza improvvisa di cefalea severa, confusione, crisi convulsive
o alterazioni della vista) o un peggioramento neurologico accelerato;
si raccomanda di eseguire la vaccinazione contro il virus
varicella-zoster (varicella) 1 mese prima di iniziare il trattamento
con «Zeposia» se il paziente non e' protetto e desidera proteggersi
da tale virus;
segni e sintomi di infezione, che devono essere immediatamente
riferiti al medico prescrittore durante il trattamento con «Zeposia»
e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua interruzione;
eventuali sintomi di compromissione della vista devono essere
immediatamente riferiti al medico prescrittore durante il trattamento
con «Zeposia» e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua
interruzione;
«Zeposia» non deve essere usato durante la gravidanza e in
donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Le donne in eta' fertile devono:
essere informate dei rischi gravi per il feto;
risultare negative al test di gravidanza prima di iniziare il
trattamento con «Zeposia». Il test deve essere ripetuto a opportuni
intervalli;
essere informate della necessita' di usare misure
contraccettive efficaci durante il trattamento con «Zeposia» e per
almeno 3 mesi dopo la sua interruzione;
essere informate della possibile ripresa dell'attivita' della
malattia quando il trattamento con «Zeposia» viene interrotto per una
gravidanza o perche' si intende programmare una gravidanza;
riferire immediatamente al medico prescrittore un'eventuale
gravidanza (intenzionale o non intenzionale) durante il trattamento
con «Zeposia» e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua
interruzione. Deve essere offerta la possibilita' di eseguire esami
ecografici, se necessario;
un test della funzionalita' epatica deve essere eseguito prima
di iniziare il trattamento; il monitoraggio della funzionalita'
epatica deve essere eseguito ai mesi 1, 3, 6, 9 e 12 durante la
terapia con «Zeposia» e in seguito periodicamente;
la pressione sanguigna deve essere monitorata regolarmente
durante il trattamento con «Zeposia»;
«Zeposia» puo' aumentare il rischio di tumore della pelle. I
pazienti devono limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce
UV (ultravioletta) indossando indumenti protettivi e applicando una
regolare protezione solare (con elevato fattore di protezione).
Scheda-promemoria per le pazienti specifica per la gravidanza.
La scheda-promemoria per le pazienti specifica per la gravidanza
(per le donne in eta' fertile) deve contenere i seguenti messaggi
chiave:
«Zeposia» e' controindicato durante la gravidanza e in donne in
eta' fertile che non usano misure contraccettive efficaci;
i medici forniranno consulenza prima di iniziare il
trattamento, e in seguito periodicamente, riguardo al rischio
teratogeno di «Zeposia» e alle azioni richieste per minimizzarlo;
le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive
efficaci durante il trattamento con «Zeposia» e per 3 mesi dopo la
sua interruzione;
deve essere eseguito un test di gravidanza, il cui esito
negativo deve essere verificato dal medico prescrittore prima di
iniziare il trattamento. Il test deve essere ripetuto a opportuni
intervalli;
se una donna inizia una gravidanza nel corso del trattamento,
la terapia con ozanimod deve essere interrotta. Deve essere fornita
una consulenza medica riguardo al rischio di effetti dannosi per il
feto associato al trattamento con «Zeposia» e devono essere eseguiti
esami ecografici;
«Zeposia» deve essere interrotto 3 mesi prima di programmare
una gravidanza;
e' possibile una ripresa dell'attivita' della malattia quando
il trattamento con «Zeposia» viene interrotto per una gravidanza o
perche' si intende programmare una gravidanza.
Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su
prescrizione da parte dei centri specialistici per la sclerosi
multipla individuati dalle regioni (RNRL).