Allegato 1
Informazioni per gli operatori sanitari
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio'
permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.
Questo medicinale non e' stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne e' stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute
del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio
2021, n. 180.
1. Denominazione del medicinale
Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione 500 mg (62,5
mg/mL)
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di sotrovimab in 8 mL (62,5
mg/mL).
Sotrovimab e' un anticorpo monoclonale IgG1 kappa (IgG1k)
completamente umano.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione e' una soluzione
chiara, incolore o di colore da giallo a marrone, da diluire in una
soluzione di cloruro di sodio prima della somministrazione per
infusione endovenosa.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Sotrovimab e' indicato per il trattamento della malattia da
coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e
adolescenti (di eta' pari o superiore a 12 anni che abbiano un peso
corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia
supplementare per COVID-19 e che sono a rischio di progressione a
COVID-19 severa.
Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno
uno dei seguenti criteri:
indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) ≥30, oppure
>95° percentile per eta' e per genere
insufficienza renale cronica, incluse dialisi peritoneale o
emodialisi
diabete mellito non controllato (HbA1c>9,0% 75 mmol/mol) o con
complicanze croniche
immunodeficienza primitiva o secondaria
eta' >65 anni
malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con
concomitante danno d'organo)
broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia
respiratoria cronica (ad es. soggetti affetti da asma, fibrosi
polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti
da SARS-CoV-2)
epatopatia cronica [con seguente box di warning: «gli anticorpi
monoclonali non sono stati studiati in pazienti con compromissione
epatica moderata o severa»]
emoglobinopatie
patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative.
COVID-19 deve essere di recente insorgenza (e comunque da non
oltre dieci giorni) e confermata da positivita' di esame virologico
diretto per SARS-CoV-2. Il trattamento e' possibile oltre i dieci
giorni dall'esordio solo in soggetti con immunodeficienza che
presentino: sierologia per SARS-COV-2 negativa e prolungata
positivita' al tampone molecolare.
Nessun beneficio clinico e' stato osservato con sotrovimab nei
pazienti ospedalizzati per COVID-19. Pertanto, sotrovimab non deve
essere usato in pazienti che:
sono ospedalizzati per COVID-19
ricevono ossigenoterapia per COVID-19
necessitano, a causa di COVID-19, di un aumento del flusso di
ossigenoterapia cronica gia' in atto per comorbilita' preesistente.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico
adeguatamente formato. L'utilizzo di sotrovimab e' limitato alle
strutture sanitarie che consentano una pronta ed appropriata gestione
di eventuali reazioni avverse severe (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Dose raccomandata
La dose raccomandata di sotrovimab negli adulti e negli
adolescenti (di eta' pari o superiore a 12 anni e che abbiano un peso
corporeo di almeno 40 kg) e' una singola infusione endovenosa (ev)
diluita di 500 mg.
Durata del trattamento e monitoraggio
Dose singola
I pazienti devono essere monitorati durante e almeno un'ora dopo
il completamento dell'infusione di sotrovimab.
Popolazioni speciali
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di sotrovimab in bambini e
adolescenti di eta' inferiore a 12 anni o che abbiano un peso
inferiore a 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati
disponibili. Non e' raccomandato un aggiustamento della dose in
pazienti di eta' pari o superiore a 12 anni e che pesano almeno 40
kg.
Uso geriatrico
La farmacocinetica di sotrovimab in pazienti di eta' pari o
superiore a 65 anni non e' stata ancora stabilita. In ogni caso, non
e' considerato necessario un aggiustamento della dose.
Compromissione renale
Sotrovimab non e' stato studiato in pazienti con compromissione
renale. In ogni caso, non e' considerato necessario alcun
aggiustamento della dose.
Compromissione epatica
Non e' noto se sia necessario un aggiustamento della dose in
pazienti con compromissione epatica. Non sono stati condotti studi
specifici.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Sotrovimab deve essere diluito prima della somministrazione.
Sotrovimab deve essere somministrato come singola infusione
endovenosa (ev) nell'arco di 30 minuti. I pazienti devono essere
monitorati durante e almeno un'ora dopo la somministrazione.
Sotrovimab non deve essere somministrato come infusione rapida o
bolo.
Sotrovimab deve essere preparato da un operatore sanitario
qualificato utilizzando tecniche asettiche.
Preparazione per la diluzione
1. Rimuovere un flaconcino di sotrovimab dal frigorifero (2 °C
- 8 °C) e lasciarlo stabilizzare a temperatura ambiente, al riparo
dalla luce, per circa 15 minuti.
2. Ispezionare visivamente il flaconcino per rilevare
l'eventuale presenza di particelle e verificare che non ci siano
danni visibili al flaconcino. Se il flaconcino risulta essere
inutilizzabile, eliminarlo e ripetere l'operazione con un flaconcino
nuovo.
3. Ruotare delicatamente il flaconcino diverse volte prima
dell'uso senza creare bolle d'aria. Non scuotere o agitare
energicamente il flaconcino.
Istruzioni per la diluizione
1. Prelevare 8 mL da una sacca per infusione contenente 50 mL o
100 mL di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9% (9
mg/mL).
2. Prelevare 8 mL dal flaconcino di sotrovimab.
3. Iniettare gli 8 mL di sotrovimab nella sacca per infusione
attraverso il setto.
4. Eliminare ogni residuo inutilizzato nel flaconcino in quanto
il prodotto non contiene conservanti. La confezione e' per un singolo
utilizzo e deve essere usata per un singolo paziente.
5. Prima dell'infusione, agitare delicatamente la sacca per
infusione, avanti e indietro, da 3 a 5 volte. Non capovolgere la
sacca per infusione. Evitare che si formino bolle d'aria.
La soluzione diluita di sotrovimab deve essere somministrata
immediatamente. Se la somministrazione immediata non e' possibile, la
soluzione diluita puo' essere conservata per un massimo di 4 ore a
temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un
massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C).
Istruzioni per la somministrazione
1. Collegare un set per infusione alla sacca per infusione
utilizzando un tubo con foro standard. Per la somministrazione della
soluzione si raccomanda l'utilizzo di un filtro in linea da 0,2
micron.
2. Effettuare la preparazione (priming) del set per infusione
con una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9
mg/mL).
3. Somministrare l'infusione per via endovenosa nell'arco di 30
minuti a temperatura ambiente.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Precedente reazione anafilattica ad un anticorpo monoclonale.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Ipersensibilita'
In uno studio su pazienti ospedalizzati e' stata riportata
anafilassi in seguito all'infusione di sotrovimab. Se si verificano
segni e sintomi di una reazione di ipersensibilita' clinicamente
significativa, interrompere immediatamente la somministrazione e
avviare una terapia appropriata.
Reazioni correlate all'infusione
Con sotrovimab sono state segnalate reazioni correlate
all'infusione nello studio COMET-ICE (vedere paragrafo 5) e nel
programma clinico in corso. Tutte le reazioni correlate all'infusione
dello studio COMET-ICE sono state di intensita' da lieve a moderata.
Se si verifica una reazione correlata all'infusione, considerare di
rallentare o interrompere l'infusione e insieme somministrare
appropriate cure di supporto.
Tracciabilita'
Al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali
biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato
devono essere chiaramente registrati.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Non sono stati condotti studi formali sull'interazione di
sotrovimab con altri medicinali.
Sotrovimab non e' escreto per via renale e non e' metabolizzato
dagli enzimi del citocromo P450 (CYP); percio' sono improbabili
interazioni con medicinali concomitanti che sono escreti per via
renale o che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del
CYP.
La somministrazione concomitante di sotrovimab con vaccini
anti-COVID-19 non e' stata studiata.
4.6 Fertilita', gravidanza e allattamento
Fertilita'
Non sono stati effettuati studi sulla fertilita'.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di sotrovimab in donne in gravidanza
non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi
di tossicita' riproduttiva sugli animali. Tuttavia, in uno studio di
reattivita' crociata utilizzando proteine umane embrio-fetali, non
sono emersi legami di interesse clinico. Poiche' sotrovimab e' un
anticorpo del tipo immunoglobuline G (IgG), e' in grado di
attraversare la barriera placentare, passando dalla madre al feto in
fase di sviluppo. Il beneficio o il rischio potenziali di questo
passaggio sullo sviluppo del feto non sono noti.
Sotrovimab deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio
atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull'escrezione di sotrovimab nel
latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere
escluso. E' noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno.
Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o
astenersi dalla terapia con sotrovimab tenendo in considerazione il
beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della
terapia per la donna.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari
Non ci sono studi per valutare gli effetti sulla capacita' di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Devono essere considerati lo stato clinico del paziente e il
profilo degli effetti indesiderati di sotrovimab quando si valuta la
capacita' del paziente di svolgere compiti che richiedano capacita'
di giudizio, motorie o cognitive.
4.8 Effetti indesiderati
Sono in corso studi clinici per valutare la sicurezza di
sotrovimab. Per le precauzioni d'uso vedere paragrafo 4.4.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di sotrovimab e' stato valutato
nell'analisi ad interim di uno studio controllato, randomizzato verso
placebo su 868 pazienti non ospedalizzati con COVID-19 (COMET-ICE).
Tutti i pazienti hanno ricevuto una infusione endovenosa di 500
mg di sotrovimab o placebo. Gli eventi avversi registrati nel
COMET-ICE sono elencati nella Tabella 1 (≥1% in entrambi i bracci).
Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di uno stravaso
dal sito di infusione; successivamente l'infusione e' stata
completata per entrambi. Tutte le reazioni correlate all'infusione
sono state di intensita' lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Non
sono stati osservati eventi riconducibili ad intensificazione
dell'infezione anticorpo-mediata (ADE). L'unico evento verificatosi
con una frequenza maggiore all'1% nel braccio di trattamento con
sotrovimab e' stata la diarrea (<1% nel gruppo placebo). Tutti gli
altri eventi avversi che hanno avuto una frequenza maggiore o uguale
all'1% sono avvenuti nel braccio placebo.
Tabella 1
Incidenza di eventi avversi come riportati in almeno l'1% dei
pazienti in entrambi i gruppi di trattamento nello studio COMET-ICE.
=====================================================================
| | Sotrovimab 500 | |
| | mg (N=430) | Placebo (N=438) |
+=========================+================+========================+
|Infezione polmonare da | | |
|COVID-19ª | 4 (<1%) | 14 (3%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
|Cefalea | 3 (<1%) | 9 (2%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Infezione polmonare | 0 | 7 (2%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Disidratazione | 0 | 5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Dispnea | 2 (<1%) | 5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Nausea | 4 (<1%) | 5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Diarrea | 6 (1%) | 3 (<1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
ª come da registrazione dello sperimentatore
Nello studio COMET-ICE i ricoveri in ospedale, inclusi quelli
dovuti alla progressione di COVID-19, sono stati inseriti nella
categoria degli eventi avversi severi. Eventi avversi severi sono
stati segnalati su 7 dei 430 pazienti (2%) nel gruppo trattato con
sotrovimab e su 26 dei 438 pazienti (6%) del gruppo trattato con
placebo. Nel gruppo trattato con sotrovimab e' stata osservata
diverticolite in due pazienti, ognuno con una storia pregressa di
diverticolite e obesita'. L'infezione polmonare da COVID-19,
l'infezione polmonare e/o la disidratazione sono state segnalate
in due o piu' soggetti nel gruppo trattato con placebo Nel braccio di
trattamento con sotrovimab sono stati riportati singoli casi di:
cancro del polmone non a piccole cellule, ostruzione dell'intestino
tenue, iperglicemia e diabete mellito. Nel braccio trattato con
placebo sono stati riportati singoli casi di: ipovolemia,
insufficienza respiratoria acuta, dispnea, ipossia, embolia
polmonare, sofferenza respiratoria, pancreatite ostruttiva,
saturazione di ossigeno diminuita e lesione traumatica renale acuta.
L'infezione polmonare da COVID-19 che si e' manifestata nel gruppo
placebo, e' stata considerata dallo sperimentatore come un evento
avverso severo possibilmente correlato al trattamento in studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si
verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in
quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e'
richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione al link:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
includendo il numero di lotto, se disponibile.
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono trattamenti specifici per il sovradosaggio di
sotrovimab. In caso di sovradosaggio, avviare una terapia di supporto
e monitoraggio, se necessario.
5. Proprieta' farmacologiche
Meccanismo d'azione
Sotrovimab e' un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1
che si lega ad un epitoto altamente conservato della proteina spike
(S) nel sito di legame del recettore (RBD) del SARS-CoV-2 con un'alta
affinita' (costante di dissociazione Kd = 0,21 nM), ma non compete
con il sito di legame del recettore umano dell'enzima 2 che converte
l'angiotensina. Il dominio Fc di sotrovimab include le sostituzioni
amminoacidiche M428L ed N434S (modifica LS) che aumenta l'emivita
dell'anticorpo ma non inficia la funzione effettrice della porzione
Fc che e' stata dimostrata in colture cellulari.
Attivita' antivirale
Sotrovimab ha dimostrato attivita' neutralizzante verso il
virus SARS-CoV-2 in vitro (EC50 100,1 ng / mL) e in vivo (≥5 mg / kg
in criceti infettati dal SARS-CoV-2) come anche alta attivita'
neutralizzante verso virus pseudo-tipizzato contenente la proteina
spike del SARS-CoV-2.
Sotrovimab ha dimostrato in vitro attivazione della porzione
FcyR in un test con cellule Jurkat che esprimono FcyRIIa (alleli R131
a bassa affinita' e H131 ad alta affinita'), FcyRIIIa (alleli F158 a
bassa affinita' e V158 ad alta affinita') e FcyRIIb. Sotrovimab ha
inoltre mostrato attivita' ADCC and ADCP su colture cellulari.
Resistenza antivirale
Esiste un potenziale rischio di fallimento terapeutico dovuto
all'emergere di varianti virali resistenti a sotrovimab. Gli
operatori sanitari prescrittori devono prendere in considerazione la
prevalenza delle varianti del SARS-CoV-2 nella loro area, laddove i
dati siano disponibili, quando valutano le opzioni terapeutiche. In
una selezione di colture cellulari di virus resistenti e' emersa una
sostituzione di E340A e ha mostrato una riduzione di attivita' >100
volte in colture con pseudovirus (VLP).
Una valutazione con VLP in colture cellulari ha mostrato che
l'epitopo contenente la sequenza dei polimorfismi P337H/L/R/T e
E340A/K/G conferiva una ridotta suscettibilita' a sotrovimab in base
all'aumento osservato dell'EC50, nei valori mostrati tra parentesi:
E340K (>297 volte), P337R (>276 volte), P337L (180 volte), E340A
(>100 volte), E340G (27 volte), P337H (7,50 volte) e P337T (5,438
volte). La presenza della variante D614G ad alta prevalenza, da sola
o in associazione, non ha alterato la capacita' neutralizzante di
sotrovimab. Le valutazioni in vitro con pseudovirus VLP indicano che
sotrovimab mantiene attivita' contro le seguenti varianti della
proteina spike: variante del Regno Unito (Alpha) (B.1.1.7; variazione
di 2,30 volte del valore EC50 ); variante del Sudafrica (Beta)
(B.1.351; variazione di 0,60 volte del valore EC50 ); variante del
Brasile (Gamma) (P.1; variazione di 0,35 volte del valore EC50 ) e
variante della California (Epsilon) (B.1.427 /B.1.429; variazione di
0,70 volte del valore EC50 ). I dati sulla microneutralizzazione del
virus originale SARS-CoV-2 indicano anche che sotrovimab mantiene
attivita' nei confronti delle seguenti varianti: Regno Unito
(variazione di 3 volte del valore EC50 ), Sudafrica (variazione di
1,2 volte del valore EC50 ) e Brasile (variazione di 1,4 volte del
valore EC50 ).
Nello studio clinico COMET-ICE varianti dell'epitopo emerse dopo
la valutazione al basale sono state rilevate in otto pazienti inclusi
nel braccio di trattamento con sotrovimab. L'impatto clinico di
queste varianti non e' ancora noto. La raccolta e l'analisi dei dati
sono ancora in corso.
Efficacia clinica
Lo studio 214367 (COMET-ICE) era uno studio di Fase II / III
randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha
valutato sotrovimab come trattamento per i pazienti affetti da
COVID-19 non ospedalizzati e ad alto rischio di complicanze mediche
della malattia. I pazienti inclusi avevano un'eta' pari o superiore a
18 anni e presentavano almeno una delle seguenti comorbidita':
diabete, obesita' (BMI> 30), malattia renale cronica, insufficienza
cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva cronica o asma da
moderata a severa, o erano pazienti che avevano un'eta' pari o
superiore a 55 anni. Lo studio ha incluso pazienti con sintomi
insorti da ≤ 5 giorni, che avessero una saturazione dell'ossigeno
misurata a temperatura ambiente ≥94% e infezione da SARS-CoV-2, come
confermato da test di laboratorio locali e / o effettuati in
strutture abilitate ad effettuare i test. I pazienti con COVID-19
severa che richiedevano ossigeno supplementare od ospedalizzazione
sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati trattati con
una singola infusione di 500 mg di sotrovimab (N = 291) o placebo (N
= 292) per oltre un'ora (popolazione Intention to treat (ITT) alla
prima analisi ad interim).
Il 46% dei partecipanti randomizzati era di sesso maschile.
L'eta' mediana della popolazione complessiva randomizzata era di 53
anni (range: 18-96). Il 22% dei partecipanti aveva un'eta' pari o
superiore a 65 anni e l'11% aveva piu' di 70 anni. La maggioranza dei
partecipanti era di razza bianca (87%); il 7% era di razza nera o
afroamericana e il 6% asiatica. L'etnia della maggior parte dei
soggetti era ispanica o latina (63%). Il 58% dei partecipanti ha
ricevuto sotrovimab o placebo entro 3 giorni dall'insorgenza dei
sintomi di COVID-19 e il 42% entro 4-5 giorni. I tre fattori di
rischio o comorbidita' predefiniti piu' comuni sono stati l'obesita'
(63%), i 55 anni o piu' di eta' (47%) e il diabete richiedente un
trattamento farmacologico (23%). Nel complesso, le caratteristiche
demografiche e della malattia al basale erano ben bilanciate tra i
bracci di trattamento.
L'efficacia di sotrovimab e' stata valutata in un'analisi ad
interim dello studio COMET-ICE in corso. L'endpoint primario, la
progressione di COVID-19 al Giorno 29, si e' ridotto dell'85%
rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo corretto) nei
soggetti che hanno ricevuto sotrovimab vs placebo (p = 0,002).
La tabella 2 fornisce i risultati dell'obiettivo primario e degli
endpoint secondari piu' rilevanti dello studio COMET-ICE.
Parte di provvedimento in formato grafico
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
La soluzione di sotrovimab contiene:
L-istidina
L-istidina cloruro monoidrato
saccarosio
polisorbato 80
metionina
6.2 Incompatibilita'
Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato
simultaneamente con altri medicinali nella stessa linea dedicata, ad
eccezione di quelli di quelli menzionati al paragrafo 4.2.
6.3 Periodo di validita'
Flaconcino chiuso: 18 mesi.
Soluzione per infusione dopo diluizione
La soluzione diluita e' destinata ad essere utilizzata
immediatamente.
Se la somministrazione immediata non e' possibile, la soluzione
diluita deve essere conservata fino a un massimo di 4 ore a
temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un
massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C).
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il
medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere
paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Sotrovimab e' una soluzione per infusione concentrata (8 mL di
soluzione) in un flaconcino di vetro Tipo I con tappo in clorobutile,
sigillo in alluminio e cappuccio in plastica rimovibile.
Il flaconcino e' monouso e privo di conservanti.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita' alla normativa
locale vigente.
7. Titolare della autorizzazione alla distribuzione e produttore
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: GlaxoSmithKline
S.p.a. Viale dell'Agricoltura, n. 7 - 37135 Verona (Italia).
Produttori:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.a. - Strada provinciale
Asolana, 90 - 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia
(Produzione, confezionamento primario, etichettatura e
confezionamento secondario, prove di rilascio, rilascio di lotti)
PPD Development, L.P., USA
(Rilascio di prodotto e test di stabilita')